Riscul pacienților cu boli reumatice mediate imun în fața COVID-19 – lecții învățate din pandemie

„Nu poți controla toate evenimentele care ți se întâmplă, dar poți decide să nu fi definit de ele.” – Maya Angelou

Pandemia COVID-19 a schimbat profund sistemele de sănătate publică, aducând noi provocări, inclusiv pentru pacienții cu boli reumatice mediate imun (BRMI) [1,2]. Dacă la început se credea că aceștia nu sunt mai expuși virusului decât restul populației, realitatea a arătat altceva. În decembrie 2020, Organizația Mondială a Sănătății (OMS) i-a inclus oficial în categoria persoanelor cu risc foarte înalt de complicații severe, trăgând un semnal de alarmă puternic [3].

Vulnerabilitate și terapii

Pacienții cu BRMI sunt mai susceptibili în fața infecțiilor – starea de imunosupresie conferită de boală și de tratament le sporește fragilitatea. Spre exemplu, cei cu poliartrită reumatoidă (PR) au risc dublu de spitalizare pentru infecții față de populația generală, chiar și fără tratamente imunosupresoare [4].

Terapiile utilizate pentru controlul acestor patologii, inclusiv corticoterapia și medicamentele modificatoare de boală: DMARD(s) – sintetice convenționale [csDMARD(s)], sintetice țintite [stDMARD(s)] și biologice [bDMARD(s)] – sunt esențiale în managementul BRMI. Nu toate tratamentele influențează în aceiași măsură, însă, riscurile.

Utilizarea corticoterapiei, deși esențială în formele de COVID-19 ce au asociat detresă respiratorie, s-a dovedit a fi dăunătoare pe termen lung. Tratamentul cu Prednison ≥10 mg/zi s-a asociat, conform studiilor din literatura de specialitate, cu formele severe de infecție, spitalizarea prelungită și mortalitatea crescută [5–7].

Rituximab (RTX) a fost identificat constant drept predictor major pentru prognosticul nefavorabil, risc crescut de ventilație mecanică și deces, mai ales dacă infecția apare în primele 6 luni după administrarea perfuziei [8–10]. Totuși, este important de precizat faptul că RTX este utilizat mai frecvent ca tratament de linia a doua la pacienții non-responderi la alte terapii imunosupresoare, cu o durată îndelungată a bolii și probabil comorbidități importante, în situații excepționale putând fi utilizat ca terapie de primă linie. În acest context, este pertinent să subliniem faptul că evoluția mai severă a pacienților tratați cu RTX poate fi atribuită și eventualelor patologii asociate, duratei prelungite a bolii sau/și a naturii refractare a acesteia – care întreține imuno-inflamația.

Posibil prin acțiunea directă asupra uneia dintre moleculele centrale ale furtunii citokinice, bolnavii care se aflau sub tratament cu medicație împotriva factorului de necroză tumorală-α (anti-TNF-α) au avut o evoluție mai favorabilă decât cei care utilizau inhibitori de Janus Kinaze (JAKi), RTX, Azatioprină [11]. Tratamentul cu csDMARDs are rezultate contradictorii asupra prognosticului bolnavilor de COVID-19, aceasta însemnând că efectul lor depinde de contextul biologic, clinic și terapeutic al fiecărui pacient [9,11,12].

În contrast, unele terapii folosite în reumatologie și-au găsit locul și în tratamentul COVID-19 sever: Tocilizumab (anti-IL-6) a redus mortalitatea la pacienții cu inflamație sistemică marcată [13–15], iar Baricitinib (JAKi) a demonstrat beneficii atât antiinflamatorii, cât și antivirale [16–18]. Studiile ce au utilizat Hidroxicloroquina (HCQ) și Anakinra au avut rezultate contradictorii legate de influența asupra prognosticului COVID-19 [16,19–21].

Date epidemiologice actualizate

Ce spun studiile? Răspunsurile sunt nuanțate.

Două meta-analize au arătat că riscul de spitalizare, evoluție severă, inclusiv  admisie în terapie intensivă este similar cu cel din populația generală [12,22]. Cercetări ample, precum analiza a aproape 75 000 de bolnavi cu PR, lupus eritematos sistemic (LES), sclerodermie (SSc), spondilartrită axială și artrită psoriazică, au demonstrat incidențe crescute de spitalizare și, în cazul PR, și de mortalitate [23].

Date din Spania au relevat o frecvență mai mare a COVID-19 la bolnavii cu BRMI, în special la cei aflați sub tratament biologic sau sintetic țintit. O meta-analiză a 44 de studii (peste 181 000 de pacienți) a confirmat o prevalență globală de 1,9%, cu variații regionale. În plus, pacienții cu LES, SSc, vasculite au prezentat mortalitate mai ridicată decât cei cu artrite inflamatorii cronice, chiar și atunci când boala de fond era controlată [24].

Conform datelor din literatură, factorii de risc pentru prognosticul nefavorabil sunt parțial comuni cu cei din populația generală – vârsta înaintată, sexul masculin, fumatul, obezitatea, diabetul, bolile cardiovasculare sau pulmonare, istoricul de neoplazii – dar există și factori specifici pacienților cu BRMI:

• activitate crescută a bolii reumatice;
• asocierea de boală pulmonară interstițială (BIP);
• eroziuni osoase;
• tratamente precum RTX, Sulfasalazină, Metotrexat și Azatioprină în monoterapie sau Prednison ≥10 mg/zi [8,11,12,25].

Lecții pentru viitor

Privind retrospectiv, putem spune că pacienții cu BRMI nu au fost uniform vulnerabili. Cei cu BRMI stabile, fără comorbidități majore și sub anumite terapii (anti-TNF) au avut o evoluție favorabilă a COVID-19. În schimb, cei cu boală activă, tratament cu RTX sau corticoterapie, vârstnici și cu multiple comorbidități, au fost printre cei mai afectați.

Lecția finală? Pandemia ne-a arătat că în reumatologie, la fel ca în alte domenii, personalizarea tratamentului și echilibrul dintre risc și beneficiu fac diferența. Nu există un profil unic de risc, iar deciziile terapeutice trebuie luate împreună cu medicul reumatolog. Având în vedere contextul epidemiologic actual, în care se remarcă o creștere a cazurilor de COVID-19 în populația generală, atenția trebuie îndreptată și către pacienții cu BRMI. Monitorizarea atentă, menținerea bolii de fond și a comorbidităților sub control și adaptarea tratamentului la contextul infecțios sunt cheia pentru evoluția favorabilă a acestor bolnavi.

Bibliografie:

1. Landewé RBM, Kroon FPB, Alunno A, Najm A, Bijlsma JWJ, Burmester GRR, et al. EULAR recommendations for the management and vaccination of people with rheumatic and musculoskeletal diseases in the context of SARS-CoV-2: the November 2021 update. Ann Rheum Dis. 2022 Dec 1;81(12):1628–39.
2. Trandafir A, Onose G, Munteanu C, Băila M, Saglam AO, Mandu M, et al. Particularities regarding Clinical-biological and Evolutive Parameters of Immune-mediated Rheumatic Diseases in Patients with COVID-19-systematic literature review. Balneo and PRM Research Journal. 2023;2023(2):562.
3. People with Certain Medical Conditions and COVID-19 Risk Factors | COVID-19 | CDC [Internet]. [cited 2025 Mar 23]. Available from: https://www.cdc.gov/covid/risk-factors/?CDC_AAref_Val=https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html
4. Bălănescu AR, Bălănescu Ș. M. Imunitatea Înnăscută Și Dobândită – Noțiuni Fundamentale. Autoimunitatea. Mecanisme Imune În Reumatologie. Vol. 1. Bucharest: Editura Medicală; 2019. 5–10 p.
5. El-Saber Batiha G, Al-Gareeb AI, Saad HM, Al-kuraishy HM. COVID-19 and corticosteroids: a narrative review. Inflammopharmacology. 2022 Aug 1;30(4):1189.
6. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, Al-Adely S, Carmona L, Danila MI, et al. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Ann Rheum Dis. 2020 Jul 1;79(7):annrheumdis-2020-217871.
7. Nuño L, Novella Navarro M, Bonilla G, Franco-Gómez K, Aguado P, Peiteado D, et al. Clinical course, severity and mortality in a cohort of patients with COVID-19 with rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2020 Dec 1;79(12):1659–61.
8. Vlădulescu-Trandafir AI, Bojincǎ VC, Munteanu C, Anghelescu A, Popescu CN, Stoica SI, et al. Rheumatoid Arthritis and COVID-19 at the Intersection of Immunology and Infectious Diseases: A Related PRISMA Systematic Literature Review. Int J Mol Sci. 2024;25(20).
9. Zhu Y, Zhong J, Dong L. Epidemiology and Clinical Management of Rheumatic Autoimmune Diseases in the COVID-19 Pandemic: A Review. Front Med (Lausanne). 2021 Aug 19;8:725226.
10. Ekin A, Coskun BN, Dalkilic E, Pehlivan Y. The effects of COVID-19 infection on the mortality of patients receiving rituximab therapy. Ir J Med Sci. 2023 Aug 1;192(4):1959–73.
11. Grainger R, Kim AHJ, Conway R, Yazdany J, Robinson PC. COVID-19 in people with rheumatic diseases: risks, outcomes, treatment considerations. Nat Rev Rheumatol. 2022 Apr 25;18(4):191–204.
12. Wang Q, Liu J, Shao R, Han X, Su C, Lu W. Risk and clinical outcomes of COVID-19 in patients with rheumatic diseases compared with the general population: a systematic review and meta-analysis. Rheumatol Int. 2021 May 1;41(5):851–61.
13. Kudliński B, Zawadzki J, Kulińska W, Kania J, Murkos M, Stolińska M, et al. Tocilizumab in COVID-19: A Double-Edged Sword? Biomedicines 2024, Vol 12, Page 2924. 2024 Dec 23;12(12):2924.
14. Almskog LM, Sjöström A, Sundén-Cullberg J, Taxiarchis A, Ågren A, Freyland S, et al. Tocilizumab reduces hypercoagulation in COVID-19 – Perspectives from the coagulation and immunomodulation Covid assessment (Coag-ImmCovA) clinical trial. Thromb Res. 2024 Nov 1;243.
15. Jafari Abarghan Y, Heiat M, Jahangiri A, Hossein Peypar M, Abdorrashidi M, Tohidinia A, et al. Investigating the impact of Tocilizumab, Sarilumab, and Anakinra on clinical outcomes in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. IJC Heart & Vasculature. 2024 Oct 1;54:101483.
16. Li G, Hilgenfeld R, Whitley R, De Clercq E. Therapeutic strategies for COVID-19: progress and lessons learned. Nature Reviews Drug Discovery 2023 22:6. 2023 Apr 19;22(6):449–75.
17. Song W, Sun S, Feng Y, Liu L, Gao T, Xian S, et al. Efficacy and safety of baricitinib in patients with severe COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Medicine (United States). 2023 Dec 1;102(48):E36313.
18. Levy G, Guglielmelli P, Langmuir P, Constantinescu SN. JAK inhibitors and COVID-19. J Immunother Cancer. 2022 Apr;10(4):e002838.
19. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. RETRACTED: Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Jul 1;56(1):105949.
20. García-Lledó A, Gómez-Pavón J, González del Castillo J, Hernández-Sampelayo T, Martín-Delgado MC, Martín Sánchez FJ, et al. Pharmacological treatment of COVID-19: an opinion paper. Revista Española de Quimioterapia. 2022 Mar 14;35(2):115–30.
21. Dahms K, Mikolajewska A, Ansems K, Metzendorf MI, Benstoem C, Stegemann M. Anakinra for the treatment of COVID-19 patients: a systematic review and meta-analysis. Eur J Med Res. 2023 Dec 1;28(1):1–12.
22. Conway R, Grimshaw AA, Konig MF, Putman M, Duarte-García A, Tseng LY, et al. SARS–CoV-2 Infection and COVID-19 Outcomes in Rheumatic Diseases: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Arthritis and Rheumatology. 2022 May 1;74(5):766–75.
23. Bournia VK, Fragoulis GE, Mitrou P, Mathioudakis K, Tsolakidis A, Konstantonis G, et al. Different COVID-19 outcomes among systemic rheumatic diseases: a nation-wide cohort study. Rheumatology. 2023 Mar 1;62(3):1047–56.
24. Pablos JL, Abasolo L, Alvaro-Gracia JM, Blanco FJ, Blanco R, Castrejón I, et al. Prevalence of hospital PCR-confirmed COVID-19 cases in patients with chronic inflammatory and autoimmune rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2020 Sep 1;79(9):1170–3.
25. Machado PM, Schäfer M, Mahil SK, Liew J, Gossec L, Dand N, et al. Characteristics associated with poor COVID-19 outcomes in people with psoriasis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: data from the COVID-19 PsoProtect and Global Rheumatology Alliance physician-reported registries. Ann Rheum Dis. 2023 May 1;82(5):698–709.