Rolul diabetului zaharat în boala aterosclerotică

Diabetes mellitus (DM) is a chronic metabolic disorder characterized by persistent hyperglycemia and disturbances in lipid and glucose metabolism. Atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) is the leading cause of morbidity and mortality in individuals with diabetes, developing earlier and progressing more rapidly than in non-diabetic populations. The pathophysiological link between diabetes and atherosclerosis involves interconnected mechanisms including insulin resistance, diabetic dyslipidemia, oxidative stress, endothelial dysfunction, and chronic low-grade inflammation. Advanced glycation end products, inflammation activation, and modified lipoproteins promote endothelial activation, foam-cell formation, plaque progression, and instability, creating a prothrombotic vascular environment. Epidemiological evidence shows a higher prevalence of coronary, cerebrovascular, and peripheral atherosclerotic disease in patients with diabetes, who also have worse outcomes after cardiovascular events. Prevention and treatment strategies focus on global cardiovascular risk reduction through lifestyle modification, intensive lipid-lowering therapy, antiplatelet agents in secondary prevention, and glucose-lowering drugs with proven cardiovascular benefit such as SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists.

Cuvinte cheie: diabet zaharat; boala aterosclerotică, factori de risc cardiovasculari, comorbiditati

Diabetul zaharat (DZ) reprezintă o afectare metabolică cu etiologie diversă, care se caracterizează prin hiperglicemie cronică,  la care se asociază tulburări ale metabolismelor glucidic, lipidic și proteic (1).

Ca și  etiologie, DZ se clasifică în patru categorii principale: DZ tip 1, DZ tip 2, diabetul gestațional și alte tipuri specifice de diabet (1).  DZ de tip 2 reprezintă aproximativ 90-95% din totalul cazurilor de DZ, iar numărul pacienților cu DZ tip 1 reprezintă mai puțin de 5% din numărul total de pacienți (2). De asemenea s-a constatat o creștere semnificativă a prevalenței DZ tip 2 în rândul adulților tineri, cu vârsta mai mică de 40 de ani, iar din cauza prezenței  ridicate a obezității încă din  copilărie și adolescență, DZ tip 2 a devenit un motiv de îngrijorare în rândul copiilor și adolescenților. (1)

Boala aterosclerotică este determinată de acumularea de lipide, elemente fibroase și calcificări la nivelul arterelor mari și medii. Procesul aterosclerotic este inițiat de activarea endoteliului, urmat de o cascadă de evenimente, care implică îngustarea vaselor și activarea căilor inflamatorii, proces care se continuă cu formarea plăcii de aterom. Toate aceste mecanisme determină evenimente cardiovasculare și cerebrovasculare  precum infarctul miocardic (IM), accidentul vascular cerebral (AVC) și boala arterială periferică (BAP). (3,4)

Cea mai importantă complicație a DZ o reprezintă ateroscleroza, iar DZ reprezintă cel mai important factor de risc în patologiile cardiovasculare. La pacienții cu DZ, ateroscleroza se dezvoltă mai repede și de la o vârstă  mult mai tânără comparativ cu persoanele care nu sunt diagnosticate cu DZ (5).

Ateroscleroza este reprezentată de inflamația cronică, difuză, arterială și afectează cu precădere arterele mari și medii (6). Procesul inflamator are rol atât în formarea plăcii de aterom dar contribuie și la destabilizarea acestor plăci. Mecanismele fiziopatologice ale aterosclerozei  sunt complexe. Unul dintre mediatorii implicați este Interferonul Gamma (IFN-y) care are rol în inhibarea formării colagenului la nivelul celulelor musculare netede vasculare (CMLV), iar citokinele factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa), Interleukina 1beta (1β IL) și ligandul CD40 determină creșterea expresiei metaloproteinazelor matricale (MMP) – urilor în celulele musculare netede vasculare. În momentul în care predomină inflamația, placa aterosclerotică devine vulnerabilă, instabilă și este predispusă la ruptură (6).

La pacienții care asociază DZ și boală aterosclerotică s-a observat faptul că cele mai importante substanțe ce contribuie la producerea inflamației cronice sunt produșii finali de glicare avansată (AGE-urile), colesterolul și acidul uric, alături de activarea excesivă a factorului inflamator, ceea ce conduce la activarea citokinelor IL-1beta, IL-18, citokine cu rol cheie în declanșarea procesului inflamator. Pe de altă parte factorul inflamator NLRP3 produce creșterea nivelelor de molecule de adeziune ICAM-1 (molecula de adeziune intercelulară), VCAM-1 (moleculă de adeziune a celulelor vasculare), E-selectină la nivelul intimei arterelor, ceea ce determină activarea celulelor inflamatorii. Pacienții cu DZ tip 2 prezintă în monocite niveluri crescute de NLRP3, activitatea ridicată a factorului inflamator și valori crescute ale interleukinelor IL-1beta și IL-18 în sângele periferic (6). De asemenea, un rol important în dezvoltarea procesului inflamator îl are și prostaglandina E2 (PGE2).

Datorită complexității acestor mecanisme, tratamentul inflamației cronice la pacienții cu diabet și îndeosebi la pacienții cu tipul 2 de DZ reprezintă o provocare. Cea mai frecventă întrebare este cât de agresivă ar trebui să fie terapia pentru această categorie de pacienti? Chiar dacă mai multe studii au documentat faptul că terapiile care scad inflamația pot conduce la îmbunătățirea controlului glicemic la acești pacienți și pot duce la scăderea riscului de evenimente cardiovasculare, încă există întrebări în ceea ce privește terapiile medicamentoase cele mai eficiente și efectele lor pe termen lung. Un rol esențial în reducerea inflamației îl au schimbările în ceea ce privește dieta, dar și activitatea fizică. (6)

Utilizarea medicamentelor de tipul antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), a inhibitorilor co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (iSGLT2), a agoniștilor receptorilor peptidici de tip 1 de tip glucagon (GLP-1), a corticosteroizilor, a inhibitorilor TNF-a și a statinelor sunt în continuă evaluare. Atât agoniștii GLP-1 cât și inhibitorii de SGLT2 au proprietăți antiinflamatorii dar și antioxidante, determinând inhibarea căilor inflamatorii, reducerea stresului oxidativ și reducerea nivelului citokinelor. (6)

Efectul prelungit al hiperglicemiei are drept consecință pe termen lung un control glicemic scăzut la pacienții cu DZ tip 1, iar acest efect se menține chiar dacă pe termen lung la acești pacienți se obține reglarea mai eficientă a glicemiei. Un posibil mecanism al acestui efect constă în formarea produșilor finali de glicare avansată (AGE-urilor) care se acumulează la pacienții cu DZ de lungă durată. Acești produși determină activarea celulelor endoteliale și produc expunerea moleculelor de adeziune la suprafață, rezultând astfel o aderență și o pătrundere mai facilă a monocitelor și macrofagelor la nivel subendotelial, toate aceste mecanisme determinând inițierea plăcii aterosclerotice. S-a demonstrat de asemenea, că AGE-urile au ca și efect important oxidarea particulelor LDL, rezultând  modificarea aterogenă a LDL colesterolului. Au fost mai multe studii care au arătat importanța acestor produși în  producerea neovascularizației la nivelul plăcilor de aterom, contribuind astfel la creșterea riscului de sângerare, dar și la instabilitatea plăcii de aterom. Un alt rol important este acela că acești compuși facilitează formarea trombilor prin stimularea sintezei de inhibitor al activatorului plasminogenului (PAI-1). (6)

O altă caracteristică întâlnită frecvent la pacienții cu DZ, îndeosebi la pacienții cu DZ tip2, este rezistența la insulină. Rezistența la insulină se asociază cu tulburări metabolice și cardiovasculare precum hiperinsulinemia, hipertensiunea arterială, dislipidemia și/sau obezitatea, toate acestea reprezentând factori de risc independenți pentru bolile cardiovasculare (BCV). S-a observat că rezistența la insulină este asociată cu reducerea sintezei sau eliberării de oxid nitric (NO), dar și cu eliberarea excesivă de acizi grași liberi din țesutul adipos. Hiperinsulinemia determină creșterea sintezei lipoproteinelor hepatice cu densitate foarte mică, stimulează transportul și formarea colesterolului la nivelul celulelor stem mezenchimale (SMC) arteriale, de asemenea  amplifică proliferarea acestor celule arteriale, stimulează sinteza colagenului și activează genele implicate în procesul inflamator. (7)

Un alt factor de risc cu rol esențial în producerea aterosclerozei îl reprezintă dislipidemia. Au fost numeroase studii care au demonstrat faptul că pacienții cu DZ tip 1 și DZ tip 2, au un risc crescut de a dezvolta tulburări ale metabolismului lipidic. Acești pacienți prezintă frecvent niveluri ridicate ale trigliceridelor, ale colesterolului total, dar și ale lipoproteinelor cu densitate mică (LDL-C), iar nivelul HDL-C sunt reduse. Când există riscul crescut de hiperglicemie se produce glicozilarea crescută a moleculelor LDL și a receptorilor lor, ducând la creșterea acumulării de colesterol de tip LDL. La pacienții cu DZ s-a observat accelerarea procesului de oxidare a LDL prin deficit de antioxidanți protectori. În final, se formează celule spumoase, în citoplasma cărora se acumulează picăturile lipidice. Particulele de LDL datorită proprietăților lor influențează procesul de ateroscleroză. (6)

DZ reprezintă un factor de risc important în declanșarea unui prim eveniment cardiovascular, care are rol și în prognosticul ulterior după un eveniment cardiovascular. Plăcile aterosclerotice la pacienții cu DZ sunt mai vulnerabile în comparație cu cele de la pacienții fără diabet, acestea având un risc mai crescut de a dezvolta tromboză suprapusă datorită inflamației, mediului protrombotic și a cantităților mari de lipide extracelulare moi. Aceste caracteristici fac ca pacienții cu DZ  să fie mai predispuși la evenimente cardiovasculare acute. (8)

Într-un studiu care a evaluat pacienți cu DZ versus fără DZ, s-a demonstrat faptul că pacienții cu DZ sau cu prediabet, au o încărcătură aterosclerotică mai mare la nivelul arterelor coronare și carotide în comparație  cu persoanele fără DZ, astfel încât 35,3% dintre bărbații cu diabet din acest studiu aveau un scor de calciu coronarian (CACS) ≥ 100, față de 16,1% la cei fără diabet. Rezultatele au arătat de asemenea că la femeile cu DZ reprezentând un procent de 8,9%, față de  6,1% femei fără diabet, cele care aveau DZ aveau CACS ≥ 100. De asemenea, prevalența aterosclerozei la nivelul arterelor coronare a fost mai mare la pacienții cu DZ nediagnosticat anterior, față de prezența aterosclerozei la pacienții cu prediabet, dar a fost mai mică decât la pacienții cu DZ cunoscut. În ceea ce privește prevalența plăcilor la nivelul arterelor carotide, aceasta a fost mai mare la participanții cu prediabet sau cu DZ,  față de prezența plăcilor de aterom la pacienții fără DZ. Tot în rezultatele acestui studiu, s-a observat creșterea încărcăturii aterosclerotice din arterele coronare și carotide odată cu creșterea valorilor glicemice. (9)

Analiza transversală din Registrul Elen de Hipercolesterolemie Familială (HELLAS-FH), care a inclus pacienți adulți cu hipercolesterolemie familială (HF) într-un număr de 1719,  persoane cu vârsta medie 51,3+/-14,6 ani, din care 7,2% au avut diagnostic de DZ tip 2, s-a constatat o prevalență mai mare a bolii cardiovasculare aterosclerotice, a bolii coronariene și a accidentului vascular la pacienții cu DZ tip 2 comparativ cu pacienții fără DZ.  De asemenea, s-a efectuat o analiză de regresie logistică relevantă în care s-au evaluat factorii principali de risc ai BCV. Astfel au fost analizați, vârsta, sexul, tensiunea arterială sistolică (TAS), indicele de masă corporală (IMC), circumferința taliei, valoarea trigliceridelor, valorile HDL-colesterolului și respectiv fumatul. Rezultatele obținute au arătat că probabilitatea pacienților cu DZ tip 2 de a dezvolta BCV a fost de două ori mai mare, comparativ cu cea a pacienților non-diabetici.(10)

DZ reprezintă un factor de risc important în producerea AVC-ului. Rolul DZ este unul esențial la care se adaugă și alți factori de risc cardiometabolici. Astfel, pacienții cu DZ prezintă un risc de AVC mai mare de aproximativ două ori comparativ cu pacienții fără DZ. De asemenea, persoanele care au DZ au un prognostic mai scăzut după un AVC și un risc mai crescut de recurență a AVC-ului comparativ cu pacienții fără DZ. (11)

S-a mai putut remarca faptul că prevalența DZ-ului la persoanele cu toate tipurile de AVC este de 28%, iar în ceea ce privește AVC-ul ischemic, acesta are o rată mai mare de  (33%) față de cel hemoragic (26%). De asemenea, s-a demonstrat faptul că pacienții cu DZ pot prezenta AVC ischemic la o vârstă mai tânără și pot să prezinte mult mai devreme, mai multe comorbidități comparativ cu pacienții fără DZ. (11)

Conform ghidului ADA (Standards of Care in Diabetes – 2026), persoanelor cu diabet ar trebui să li se recomande scăderea în greutate acolo unde exista exces ponderal, fie prin aplicarea unui model alimentar mediteraneean sau DASH, prin reducerea grăsimilor saturate, alături de creșterea aportului de fibre solubile, produse vegetale și acizi grași omega 3, dar și optimizarea prin controlul profilului glicemic. Programul nutrițional trebuie personalizat fiecărui pacient în parte, în funcție de vârstă, afecțiunile medicale, nivelul lipidelor și tratamentul medicamentos pe care acesta îl are. (12)

Este recomandat ca atât pacienților cu DZ, cât și celor cu prediabet care nu se află în tratament cu statine sau cu alte medicamente hipolipemiante, să li se efectueze un profil lipidic atât la momentul diagnosticului, apoi evaluarea să se efectueze anual sau mai des în funcție de valorile inițiale. La pacienții cu DZ și vârsta sub 40 de ani, ar trebui să se efectueze la momentul diagnosticării și ulterior la cel puțin 5 ani un profil lipidic. La pacienții diagnosticați în copilărie sau adolescență cu DZ, efectuarea profilului lipidic trebuie să fie efectuată cât mai frecvent. (12)^. Tratamentul medicamentos cu statine de intensitate mare realizează o scădere de aproximativ ≥50% a LDL-colesterolului, iar terapiile cu statine de intensitate medie duc la reduceri de 30-49% ale LDL-colesterolului. În schimb, terapia cu statine de intensitate mică nu este recomandată pacienților cu DZ, dar uneori este singura doză tolerată de pacienți. (12)

Importanța tratamentului cu statine la pacienții cu DZ și-a demonstrat eficiența atât în prevenția primară, cât și în cea secundară. La pacienții cu vârsta  ≥40 de ani ar fi  recomandată terapia cu statine de intensitate moderată, dar alegerea tratamentului hipolipemiant optim trebuie să conțină și terapia de intensitate mare în situația în care sunt prezenți și alți factori suplimentari de risc pentru BCV precum dislipidemia, HTA, vârsta, fumatul, obezitatea sau boala cronică de rinichi. Ținta terapeutică pentru acești pacienți cu risc cardiovascular înalt este ca valoarea LDL colesterolului să fie <70 mg/dl, iar pentru a atinge această țintă poate fi nevoie de adăugarea ezetimibului sau a unui anticorp monoclonal care să inhibe proprotein convertaza subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9). La pacienții cu vârsta peste 75 de ani este recomandată terapia de intensitate medie, cu evaluarea constantă a profilului risc-beneficiu și cu o reducere treptată a dozei de statină, în funcție de cât este nevoie. (12)

În ceea ce privește prevenția secundară pentru pacienții cu DZ și BCV, este recomandată utilizarea statinelor de intensitate mare pentru a scădea valoarea LDL-colesterolului cu ≥50% față de valoarea inițială și pentru a ajunge la ținta terapeutică a LDL-colesterolului <55 mg/dl, aceste valori ale LDL-colesterolului scăzând riscul unui eveniment cardiovascular recurent.(12)

De asemenea, prevenția secundară a BCV la pacienții cu DZ constă și în utilizarea agenților antiplachetari, precum aspirina și/sau clopidogrelul. Pentru pacienții cu DZ care au suferit un sindrom coronarian acut (SCA), AVC sau atac ischemic tranzitor (AIT), este nevoie de colaborarea între medicul cardiolog și medicul neurolog, în vederea alegerii terapiei antiagregante optim. Terapia antiagregantă se asociază terapiei anticoagulante cu rivaroxaban 2,5 mg de două ori pe zi, la pacienții cu boală arterială periferică  (BAP), pentru prevenirea evenimentelor majore cardiovasculare. (12)

Aspirina poate face parte din tratamentul care se folosește în prevenția primară la pacienții cu DZ care au un risc cardiovascular înalt și au risc redus de sângerare. (12)

Un alt tratament recomandat pacienților cu DZ tip 2 care au BCV sau boală cronică renală (BCR) îl reprezintă inhibitorii cotransportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) sau agoniștii receptorului peptidic 1 asemănător glucagonului (GLP-1 RA) care s-a demonstrat că au beneficii la acești pacienți atât în reducerea riscului cardiovascular cât și în reducerea glicemiei. (12)

Toate aceste mecanisme complexe ne arată faptul că DZ reprezintă un factor de risc major în boala aterosclerotică iar pacienții cu diabet au predispoziție mai mare în formarea plăcilor de aterom,  precum și un risc crescut de evenimente cardiovasculare majore precum IM, AVC, dar și BAP, comparativ cu pacienții fără DZ, de aceea este necesar un screening riguros al complicațiilor cronice ale DZ pentru ca pacienții cu această boală să primească un tratament eficient, cu scopul de a obține o prevenție cât mai bună a BCV.

Bibliografie:

1. Elian V., Radulian G., Vișinescu A.M., Stegaru D., Secțiunea 9. Prezentare Generală a Diabetului. In Bala C, Guja C., Mihai B.M., Moța M., Pangea Stoian A., Popoviciu M.S., Reurean Pintilei D., Roman G., Sima A., Tilincă M.C., Timar R., Vlad A., Vladu M., editori. “Tratatul de Diabet, Nutriție și Boli Metabolice”, Timișoara: Editura “Victor Babeș”, 2026
2. Timar B., Sima A., Braha A., Gaiță L., Diabetul zaharat. In Diaconu C.C., editor. “Tratat de Medicină Internă”, București: Editura ALL, 2024
3. Jebari-Benslaiman, Shifa et al. “Pathophysiology of Atherosclerosis.” International journal of molecular sciences vol. 23,6 3346. 20 Mar. 2022, doi:10.3390/ijms23063346
4. Khan, AW, Jandeleit-Dahm, KAM Ateroscleroza în diabetul zaharat: mecanisme noi și abordări terapeutice bazate pe mecanisme. Nat Rev Cardiol 22 , 482–496 (2025). https://doi.org/10.1038/s41569-024-01115-w
5. Stout RW. Diabetes and atherosclerosis. Biomed Pharmacother. 1993;47(1):1-2. doi: 10.1016/0753-3322(93)90029-k. PMID: 8329659.
6. Juricic, Stefan et al. “Molecular and Pathophysiological Mechanisms Leading to Ischemic Heart Disease in Patients with Diabetes Mellitus.” International journal of molecular sciences vol. 26,9 3924. 22 Apr. 2025, doi:10.3390/ijms26093924
7. Kozakova M, Palombo C. Diabetes Mellitus, Arterial Wall, and Cardiovascular Risk Assessment. Int J Environ Res Public Health. 2016;13(2):201. Published 2016 Feb 6. doi:10.3390/ijerph13020201
8. Patti G, Cavallari I, Andreotti F, et al. Prevention of atherothrombotic events in patients with diabetes mellitus: from antithrombotic therapies to new-generation glucose-lowering drugs. Nat Rev Cardiol. 2019;16(2):113-130. doi:10.1038/s41569-018-0080-2
9. Östgren CJ, Otten J, Festin K, et al. Prevalence of atherosclerosis in individuals with prediabetes and diabetes compared to normoglycaemic individuals-a Swedish population-based study. Cardiovasc Diabetol. 2023;22(1):261. Published 2023 Sep 27. doi:10.1186/s12933-023-01982-6
10. Boutari C, Rizos CV, Doumas M, et al. Prevalence of Diabetes and Its Association with Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk in Patients with Familial Hypercholesterolemia: An Analysis from the Hellenic Familial Hypercholesterolemia Registry (HELLAS-FH). Pharmaceuticals (Basel). 2022;16(1):44. Published 2022 Dec 28. doi:10.3390/ph16010044
11. Mosenzon O, Cheng AY, Rabinstein AA, Sacco S. Diabetes and Stroke: What Are the Connections?. J Stroke. 2023;25(1):26-38. doi:10.5853/jos.2022.02306
12. Comitetul de practică profesională pentru diabet al Asociației Americane de Diabet*; 10. Boli cardiovasculare și managementul riscului: Standarde de îngrijire în diabet – 2026. Diabetes Care 1 ianuarie 2026; 49 (Supliment_1): S216–S245. https://doi.org/10.2337/dc26-S010