Rolul Imagisticii Medicale și al Whole-Body IRM în managementul mielomului multiplu

The role of imaging and Whole-Body MRI in the management of multiple myeloma

Abstract: Magnetic resonance imaging (MRI) is currently recommended by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines as well as the International Myeloma Working Group (IMWG) guidelines as the first imaging modality to be used in patients with suspected multiple myeloma (MM), also in patients who have already been diagnosed. Over the past decade, whole-body magnetic resonance imaging (WB-MRI) has demonstrated extremely high sensitivity in evaluating and detecting bone marrow infiltration, which is typical of multiple myeloma, infiltrative changes that occur before bone is destroyed. CT and radiographic examinations, on the other hand, cannot detect marrow infiltration. The two techniques are useful only later in the natural course of the disease, when lytic bone lesions occur. Although MRI examination is sensitive to describe the types of marrow infiltration and extraosseous lesions, currently serologic criteria are used for staging multiple myeloma, which may lead to false positive or false negative results in some cases.

Definiție și istoric
Mielomul multiplu (MM) este o boală malignă care este inclusă într-un spectru larg de boli hematologice care includ gamapatia monoclonală cu semnificație necunoscută (MGUS), mielomul multiplu asimptomatic și leucemia cu celule plasmatice. Una dintre specificațiile MM este aceea că clonele de celule formatoare de anticorpi (celule plasmatice) devin maligne și astfel pot provoca manifestări clinice neobișnuite cu repercusiuni severe. MM a fost descris pentru prima dată de Solly în 1844 și este caracterizat printr-o proliferare anormală a unei clone plasmatice care conduce la o abundență ulterioară de paraproteine monoclonale (proteine M) [1].

Diagnosticul de Mielom Multiplu:
Cele mai multe dintre semnele și simptomele comune care sunt evidente în MM pot fi explicate prin abrevierea „CRAB”. Acronimul CRAB reprezintă hipercalcemie, insuficiență renală, anemie și leziuni osoase litice care pot fi evidențiate prin metode imagistice precum radiografia, tomografia computerizată sau IRM[2].În trecut, un diagnostic de MM necesita prezența leziunilor de organ, așa cum este definit de criteriile CRAB [3]. În 2015, IMWG a redefinit criteriile pentru diagnostic de MM prin adăugarea „evenimentelor definitorii de mielom”[3]. Ținând cont de acest lucru, criteriile CRAB sunt acum considerate mai mult sau mai puțin învechite, de aceea tratamentul trebuie inițiat înainte de apariția semnelor și simptomelor incluse în criteriile CRAB. „Evenimentele definitorii pentru mielom”, au fost asociate cu o progresie aproape inevitabilă spre afectare de organ și, astfel, definesc biomarkeri pentru MM. Luând în considerare acest lucru, pacienții cu risc ridicat pot fi diagnosticați într-un stadiu incipient dacă este prezent doar unul dintre „evenimentele definitorii de mielom” [3].Criteriile IMWG revizuite pentru MM activ vor crește prevalența cunoscută a MM activ și vor schimba rezultatele terapeutice. Workupul diagnostic recomandat la pacienții cu o anumită formă de evidență a unei proteine monoclonale in ser ar trebui să includă hemoleucograma, biochimie care să includă nivelurile plasmatice ale calciului, creatininei și albuminei. Beta 2 microglobulina trebuie, de asemenea, dozată, deoarece acesta este un factor de prognostic foarte important înainte de inițierea tratamentului. Pacientul trebuie apoi să fie supus celor trei sau patru tehnici diferite de măsurare a proteinei monoclonale. Toți pacienții trebuie să fie supuși unei biopsii de măduvă osoasă, iar biopsia trebuie să includă citogenetică, evaluare „FISH” și imunohistochimie[4, 5].

Rolul Imagisticii în managementul Mielomului Multiplu:
Deoarece boala osoasă este o complicație majoră a MM, imagistica scheletului este extrem de importantă. Cele mai recente recomandări imagistice elaborate de IMWG[6] ce datează din 2019 stabilesc prioritatea în utilizare a diferitelor metode de imagistică.
În prezent, IMWG recomandă utilizarea metodelor imagistice moderne precum PET-CT, Low-dose CT si WB-IRM în funcție de indicația clinică și de resursele fiecărui spital[6]. După cum se menționează în criteriile revizuite[6], pentru diagnosticul de MM o singură leziune litică > 5 mm detectată la CT sau PET-CT este considerată suficientă pentru a îndeplini criteriile CRAB, indiferent dacă această leziune este vizibilă radiologic (o metodă cu sensibilitate mult mai scăzută comparativ cu metodele de imagistică secțională). Dacă captarea anormală a trasorului FDG în schelet este vizualizată PET-CT, leziunile litice subiacente trebuie să fie prezente pentru ca modificările să fie clasificate ca leziuni în contextul mielomului multiplu. Cu toate acestea, osteodensitometria (DEXA) nu este adecvată pentru diagnosticul MM, deoarece modificările osteoporotice prezente sunt cel mai adesea asociate cu îmbătrânirea. De asemenea, prezența tasărilor vertebrale fără evidențierea de leziuni osteolitice asociate este insuficientă pentru diagnosticul de MM.
În cazul MGUS suspectat cu risc ridicat, IMWG recomandă Wbole-Body CT pentru a exclude mielomul multiplu, chiar dacă WB-IRM este o metodă mai sensibilă, dar mai puțin disponibilă în multe spitale. WB-IRM este recomandat la pacienții cu plasmocitom osos solitar în timp ce PET-CT este recomandată în cazuri de plasmocitom cu localizare extramedulară; Se recomandă totodată urmărirea anuală completă cu metoda imagistică inițială. În cazul MM suspectat, metoda imagistică de elecție pentru diagnostic este fie Whole-Body CT, fie PET-CT; dacă în urma examinării Whole-Body-CT nu sunt evidențiate leziuni sugestive pentru mielom multiplu și nu sunt prezente alte evenimente definitorii de mielom, se recomandă utilizarea WB-IRM [6].

Examinarea WB-IRM:
WB-IRM este posibil din punct de vedere tehnic de ani de zile și îsi găsește din ce în ce mai multe domenii de aplicare în medicină. În ultimele două decenii au existat multiple îmbunătățiri atât în tehnica de scanare, precum și în partea de hardware a sistemelor IRM, acestea ducând la creșterea omogenității câmpului magnetic și evoluție a sistemelor de gradient care au facilitat implicit introducerea de noi secvențe precum DWI(Diffusion weighted imaging) [8].
O multitudine de lucrări publicate care evidențiază contribuția DWI în detectarea, caracterizarea și monitorizarea răspunsului la tratament în toate tipurile de neoplazii au făcut din această secvență pilonul examinării WB-IRM [9]. Odată cu îmbunătățirea tehnicii, timpii de examinare au scăzut sub 40 de minute ceea ce a făcut ca metoda să fie comună în multe laboratoare de imagistică, devenind totodată una apreciată pentru evaluarea multor patologii oncologice [10, 11], inclusiv MM.
Examenul WB-IRM poate fi personalizat în funcție de patologia neoplazică. Astfel în cazul pacienților diagnosticați cu MM protocolul de scanare va evalua întregul schelet de la vertex până la nivelul genunchilor; în funcție de tipul de instalație IRM, imaginile putând fi achiziționate în mai multe calupuri, în general 5 (craniu, regiune cervicala, torace, abdomen, respectiv pelvis și 1/3 proximală coapse); pacientul va fi mutat cu ajutorul mesei de examinare conform stației de scanare aflată în izocentrul câmpului magnetic. Imaginile sunt în general achiziționate în plan axial și, în general, este de dorit ca diferitele secvențe să aibă același număr de slice-uri pentru o comparație mai ușoară; imaginile obținute în plan axial (de exemplu DWI) vor fi reconstruite pentru a fi examinate ca un întreg; reconstrucțiile volumetrice pot fi făcute și pentru a ajuta la o analiză mai ușoară a volumului tumoral total [12].

Whole-Body IRM – Protocol de examinare în Mielomul Multiplu
a.Secvențe IRM convenționale (morfologice)
Cele mai frecvent utilizate secvențe pentru evaluarea infiltrării medulare osoase sunt ponderațiile T1 și T2; în funcție de analiza acestora se poate evalua cantitatea de maduvă roșie și galbenă, împreuna cu eventuala infiltrare medulară tumorală; în plus, există și secvențe de tip ‘chemical shift’ a căror valoare este de a diferenția intre osul cu măduvă hematogenă de osul infiltrat tumoral. Cu toate acestea, secvența T1 este cea mai utilă în evaluarea măduvei osoase(datorită conținutului crescut de grăsime din măduva hematogenă semnalul acesteia va fi crescut față de mușchi în ponderația T1); în cazul în care măduva osoasă prezintă infiltrare tumorală, semnalul T1 va fi mai scăzut comparativ cu musculatura[13].Mai mult, dacă se dorește un contrast mai crescut între diferite regiuni ale măduvei osoase se pot efectua secvențe cu supresie de grăsime precum FATSAT sau STIR, cea din urmă ponderație determinând o saturație mai omogenă, fiind o secvență mai puțin „pretențioasă” [14].
Aceste secvențe morfologice sunt de asemenea extrem de utile fiind complementare DWI în aprecierea răspunsului la tratament, prin normalizarea intensității semnalului atunci când infiltratul plasmatic este înlocuit cu măduvă osoasă hematogenă[15].

b. Ponderația DWI (Diffusion Weighted Imaging)

DWI este o secvență funcțională extrem de bună în analiza măduvei osoase datorită sensibilității sale în evaluarea densității celulare, precum și a conținutului relativ de apă și grăsime [16]. Secvența DWI este achiziționată în plan axial folosind diferite valori b (0, 50, 200, 600, 800 s/mm2). Semnalul obținut va fi direct proporțional cu numărul de celule prezente pe mm2 precum și cu puterea gradientului de difuzie utilizat [17].
Evaluarea inițială a măduvei osoase se va face prin examinarea semnalului corpilor vertebrali pe imagini cu valori b ridicate (în general b=800); astfel, în cazul evidenței leziunilor în hipersemnal pe ponderația DWI, acestea vor fi încadrate ca zone de infiltrare tumorală dacă valorile ADC sunt invers proporționale; această metodă de evaluare inițială este extrem de utilă în practică întrucât leziunile patologice sunt extrem de evidente atât pentru radiolog cât și pentru clinician[18].

Patternuri de infiltrare a măduvei osoase în MM decelate prin IRM (figura )
Leziunile infiltrative și nodulare întâlnite în MM prezintă hiposemnal T1 datorită absenței grăsimii și cantității crescute de plasmocite din interior; ele prezintă în general un semnal T1 scăzut în comparație cu discurile intervertebrale și musculatura. Pe de altă parte, leziunile prezintă aspect hiperintens pe secvențele T2 FAT SATURATION sau STIR datorită conținutului ridicat de apă și celule, aspect similar altor leziuni osoase maligne[19]. Leziunile MM sunt prezente predominant în scheletul axial și anume vertebre (66%), pelvisul osos (30%) și într-o măsură mai mică la nivelul scheletului extra-axial (coaste, schelet apendicular) [20].

În literatură sunt descrise cinci tipuri de infiltrare a măduvei osoase în mielomul multiplu: măduvă cu aspect normal, infiltrare focală a măduvei osoase, infiltrare difuză, infiltrare de tip “sare și piper” și infiltrare combinată focală și difuză [21, 22]; Există o multitudine de studii apărute în literatură care corelează aceste tipuri de infiltrare medulară cu modificările vizualizate la examenele morfo-patologice [23, 24]. În majoritatea cazurilor de MM (28%) se observă un aspect normal al măduvei osoase, cu hipersemnal T1 omogen al acesteia; în cazul infiltrarii, focale se observă diverse leziuni focale T1 hipointense, care pot apărea oriunde la nivelul scheletului; în cazul infiltrării difuze, se observă hiposemnal T1 difuz la nivelul intregii măduve osoase, uneori în caz de infiltrare severă, semnalul fiind chiar mai redus decât cel al discului intervertebral. În doar 3% din cazuri se observă un model de tip „sare și piper” și în 11% din cazuri se poate observa un model mixt de infiltrare nodulară și difuză [22, 25].

Concluzie
Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) și, în special, imagistica întregului corp (Whole-Body IRM) au devenit instrumente esențiale în managementul mielomului multiplu (MM). Aceste tehnici oferă o sensibilitate ridicată în detectarea infiltrării măduvei osoase, care este caracteristică MM-ului, și permit evaluarea leziunilor extraosoase înainte de apariția distrucției osoase. În plus, prin utilizarea secvențelor funcționale, cum ar fi ponderația DWI (Diffusion Weighted Imaging), WB-IRM poate oferi informații suplimentare despre densitatea celulară și răspunsul la tratament.Prin implementarea protocolului de examinare în MM, care include atât secvențe morfologice convenționale, cât și secvențe funcționale, IRM-ul oferă o perspectivă detaliată asupra infiltrării măduvei osoase și a leziunilor extraosoase în MM. Acest lucru ajută la diagnosticarea timpurie și precisă a bolii, la evaluarea extensiei sale și la monitorizarea răspunsului la tratament.

Bibliografie:

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111(6):2962-72.
2. Fonseca R, Jain T. Bone Disease in Myeloma: The Claws of CRAB. Clin Cancer Res. 2016;22(6):1301-3.
3. Dimopoulos MA, Hillengass J, Usmani S, Zamagni E, Lentzsch S, Davies FE, et al. Role of magnetic resonance imaging in the management of patients with multiple myeloma: a consensus statement. J Clin Oncol. 2015;33(6):657-64.
4. Schjesvold F. Evolution of diagnostic workup and treatment for multiple myeloma 2013-2019. Eur J Haematol. 2020;105(4):434-48.
5. Juneja R, Pati H, Gupta G, Mahapatra M, Tyagi S, Saxena R. Diagnostic workup of multiple myeloma in resource-constrained setting: is addition of costly test to baseline profile necessary? The Egyptian Journal of Haematology. 2021;46(3):181-4.
6. Hillengass J, Usmani S, Rajkumar SV, Durie BGM, Mateos MV, Lonial S, et al. International myeloma working group consensus recommendations on imaging in monoclonal plasma cell disorders. Lancet Oncol. 2019;20(6):e302-e12.
7. Summers P, Saia G, Colombo A, Pricolo P, Zugni F, Alessi S, et al. Whole-body magnetic resonance imaging: technique, guidelines and key applications. Ecancermedicalscience. 2021;15:1164.
8. Le Bihan D, Breton E, Lallemand D, Grenier P, Cabanis E, Laval-Jeantet M. MR imaging of intravoxel incoherent motions: application to diffusion and perfusion in neurologic disorders. Radiology. 1986;161(2):401-7.
9. Padhani AR, Liu G, Koh DM, Chenevert TL, Thoeny HC, Takahara T, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging as a cancer biomarker: consensus and recommendations. Neoplasia. 2009;11(2):102-25.
10. Katscher U, Börnert P, Leussler C, van den Brink JS. Transmit SENSE. Magn Reson Med. 2003;49(1):144-50.
11. Padhani AR, Lecouvet FE, Tunariu N, Koh DM, De Keyzer F, Collins DJ, et al. METastasis Reporting and Data System for Prostate Cancer: Practical Guidelines for Acquisition, Interpretation, and Reporting of Whole-body Magnetic Resonance Imaging-based Evaluations of Multiorgan Involvement in Advanced Prostate Cancer. Eur Urol. 2017;71(1):81-92.
12. Winfield JM, Blackledge MD, Tunariu N, Koh DM, Messiou C. Whole-body MRI: a practical guide for imaging patients with malignant bone disease. Clin Radiol. 2021;76(10):715-27.
13. Silva JR, Jr., Hayashi D, Yonenaga T, Fukuda K, Genant HK, Lin C, et al. MRI of bone marrow abnormalities in hematological malignancies. Diagn Interv Radiol. 2013;19(5):393-9.
14. Shah LM, Hanrahan CJ. MRI of spinal bone marrow: part I, techniques and normal age-related appearances. AJR Am J Roentgenol. 2011;197(6):1298-308.
15. Sun M, Cheng J, Ren C, Zhang Y, Li Y, Wang L, et al. Evaluation of Diffuse Bone Marrow Infiltration Pattern in Monoclonal Plasma Cell Diseases by Quantitative Whole-body Magnetic Resonance Imaging. Acad Radiol. 2022;29(4):490-500.
16. Padhani AR, van Ree K, Collins DJ, D’Sa S, Makris A. Assessing the relation between bone marrow signal intensity and apparent diffusion coefficient in diffusion-weighted MRI. AJR Am J Roentgenol. 2013;200(1):163-70.
17. Khoo MM, Tyler PA, Saifuddin A, Padhani AR. Diffusion-weighted imaging (DWI) in musculoskeletal MRI: a critical review. Skeletal Radiol. 2011;40(6):665-81.
18. Padhani AR, Koh DM, Collins DJ. Whole-body diffusion-weighted MR imaging in cancer: current status and research directions. Radiology. 2011;261(3):700-18.
19. Dutoit JC, Vanderkerken MA, Anthonissen J, Dochy F, Verstraete KL. The diagnostic value of SE MRI and DWI of the spine in patients with monoclonal gammopathy of undetermined significance, smouldering myeloma and multiple myeloma. Eur Radiol. 2014;24(11):2754-65.
20. Collins CD. Multiple myeloma. Cancer Imaging. 2004;4 Spec No A(Spec No A):S47-53.
21. Baur-Melnyk A, Buhmann S, Dürr HR, Reiser M. Role of MRI for the diagnosis and prognosis of multiple myeloma. Eur J Radiol. 2005;55(1):56-63.
22. Costachescu D, Ionita H. The importance of bone marrow infiltration patterns in multiple myeloma seen on magnetic resonance imaging—Case report and imaging perspective. Clinical Case Reports. 2022;10(10):e6452.
23. Stäbler A, Baur A, Bartl R, Munker R, Lamerz R, Reiser MF. Contrast enhancement and quantitative signal analysis in MR imaging of multiple myeloma: assessment of focal and diffuse growth patterns in marrow correlated with biopsies and survival rates. AJR Am J Roentgenol. 1996;167(4):1029-36.
24. Ji X, Huang W, Dong H, Shen Z, Zheng M, Zou D, et al. Evaluation of bone marrow infiltration in multiple myeloma using whole-body diffusion-weighted imaging and T1-weighted water-fat separation Dixon. Quant Imaging Med Surg. 2021;11(2):641-51.
25. Dutoit JC, Verstraete KL. MRI in multiple myeloma: a pictorial review of diagnostic and post-treatment findings. Insights Imaging. 2016;7(4):553-69.