Rolul microbiomului intestinal în păstrarea sănătății și apariția bolilor

Studiile effectuate, începând cu 2008, asupra microbiotei intestinale au aratat că bacteriile din noi și de pe noi sunt determinante în asigurarea sănătații, prin contribuția lor la realizarea homeostaziei corpului.

Localizarea principală este în tubul digestiv, mai ales în intestinul gros, de unde diseminează în tot corpul,  însămănțând toate organele, chiar din perioada fetală.

Astăzi se consideră că microbiota este un organ distinct, cu activitate metabolică și endocrină complexă, interconectat bidirecțional cu toate organele noastre. Fig.1.(3)

Fig.1.(3) Conexiunile dintre microbiotă și organele corpului.

Microbiomul intestinal, prin divesitatea lui, influențează pozitiv sau negativ orice organ din noi dar și organele noastre pot influența microbiota. Astfel pragul nostru de percepție a stresului este sintetizat de către bacteriile neuroactive, dar și stresul venit pe neașteptate influențează negativ microbiota intestinală.

Hipocrate spunea că bolile provin din intestine, cu toate că bacteriile încă nu se cunoșteau, el murind acum mai bine de 2600 de ani.

Odată cu identificarea bacteriilor prin microscopie, interesul oamenilor de știintă a crescut, dar nu au putut identifica decât puține bacterii, chiar dacă pe lângă mediile de cul-tură obișnuite au folosit și medii îmbunătățite, îmbogățite și în flux continuu (prin prea plin) pentru a fi mereu proaspete (culturomică).

Până în 2008, cercetările asupra microbiotei umane aproape abandonate, au fost reluate folosind inteligența artificială în citirea genelor bacteriene (nonculturomica). Această metodă a fost validată în urma studiului genomului uman desfășurat între 1990-2000 cu finanțare integrală din partea S.U.A. (peste 2,5 miliarde de dolari). (https://www.genome.gov/human-genome-project)(6).

Prelucarea datelor s-a făcut în curs de 3 ani, iar în 14 aprilie 2003 s-a anunțat terminarea secvențierii genomului uman, chiar de către președintele Statelor Unite, Bill Clinton, care a mulțumit poporului american pentru înțelegerea avută, spunându-le că a meritat și că prin acest proiect ,,am început chiar să descifrăm limbajul prin care Dumnezeu a făcut lumea’’ . În 2004 s-a publicat Atlasul Genomului Uman precizându-se că omul are 23 de mii de gene codate dar care nu reprezintă decât 1,5% din totalul genelor, restul de 98,5% fiind necodate, reprezentate de diferite forme de acizi ribonucleici (A.R.N. scurte, foarte scurte sau lungi) cu rol în menținerea funcției genelor de pe cromozomi și în etapa post translațională de sinteză a proteinelor. În paralel, studiul genelor s-a făcut și pe șobolani (Rathus norvegicus), albine (Apis mellifera) și Neanderthal. În 2008 Institutul Național al Sănătății din SUA a decis realizarea Proiectului Microbiomului Uman (H.M.P.) în scopul ,,caracterizării microbiomului uman și analizării rolului său în sănătatea umană și boli’’. (https://www.hmpdacc.org/hmp/overview/)(5)  (Turrbauch et all 2007; Human Microbiom Consortium 2012). În aceeași perioadă a fost lansat proiectul ’’Metagenomica tractului intestinal uman’’ (Meta H.I.T.) finanțat de Comisia Europeană (programul 7FP) care a implicat 16 state.

Ținta a fost ,,stabilirea asocierii dintre microbiota intestinală umană și starea nostră de sănătate și boală’’ (https://arquivo.pt/wayback/20141123081042/http://www.metahit.eu/)(4) (Quin at al 2010).

Datorită acestor două proiecte astăzi știm că suntem colonizați de miliarde de micro-organisme, care încep în intestine, unde realizează un organ distinct de 1,2 Kg (Forsythe și Kunze 2013) aproximativ egal cu cel al creierului de 1,5 Kg (Parent și Carpenter 1966).

Microbiota umană este formată din cel puțin 40 de mii de tulpini situate în 1800 de genuri (Lutkey 1972; Frank și Pace 2008; Forsythe și Kunze 2013), conținând de 500 de ori mai multe gene decât cele umane (Liatall 2014).

Principalele încrengături (fiile) de bacterii sunt: Bacteroides, Actinobacteria, Firmicute și Proteobacteria. În numar mai mic s-au identificat Verucomicrobia și Fusobacteria.

Denumirile de microbiotă și microbiom, deși par a fi asemănătoare, au o semnificație diferită din punct de vedere știintific. Microbiota (termen introdus de Alexander Goetz 1945) înseamnă totalul de microorganisme într-o regiune geografică și într-o perioadă de timp, iar microbiom înseamnă colecția de gene microbiene într-un ecosistem particular. Acest termen a fost introdus de laureatul Premiului Nobel Joshua Lederberk (1925-2008) (Hooper and Gordon). Astăzi, când identificăm microorganismele prin 16SrRNA, folosim termenul de microbiotă, iar când determinăm genele lor prin studiul întregului genom, cea de microbiom. Niciuna dintre tehnicile de studiu nu permite diferențierea dintr-un microorganism viu sau mort. Fig.2.(1) Această diferențiere se poate face numai prin studiul metatranscriptomic al metabolomului, proteina finală de sinteză, cu acțiune enzimatică pe substrat sau ca substanță cu acțiune epigenetică pentru stimularea sau inhibarea promotorului genelor, sau metilarea ori demetilarea lor. Fig.3.(1)

Fig.2.(1) Tranziția de la microbiotă la metabolom       Fig.3.(1) Efectele epigenetice si metabolice a microbiotei

De asemenea, pot inhiba enzima dihidroxiacetilazei (DHA) a histonelor,  permițând copierea datelor genetice de către A.R.N. mesager.

În primii 5 ani, cele două proiecte s-au axat pe recensământul microorganismelor, iar din 2012 s-a trecut la studiul funcționalității lor (cum comunică între ele și cu gazda).

Cum se formează Microbiota? Toate microorganismele se iau de la mamă în aproximativ 1000 de zile în 3 perioade distincte: perioada fetală, nașterea și alaptarea ( minim 6 luni, ideal 2 ani). Mama ne dă ceea ce are, cu cea mai mare probabilitate imperfecțiunea (disbioza) cu care ne naștem noi. După naștere, microbiota noastră este influențată favorabil (timpul perioadei de alaptare, diversificarea alimentară cu alimente organice, bio) sau nefavorabil (antibiotice și alte substanțe toxice: insecticide, fungicide, plasticide, metale grele, raze ionizate=γ și X și neionizate, electromagnetice). De asemenea, de mare importanță este și calitatea apei (care trebuie să fie fără noxe) și a somnului, care trebuie zilnic să fie de 6-8 ore în aceeași perioadă de timp. Exercițiile fizice în aer liber la lumina albă (si nu albastră) și meditația contribuie la realizarea unei microbiote diversificate (sănătoase). Microbiota mai cuprinde în afară de bacterii și viruși (virom), candida (micobiom) , drojdie (ciupercă) și anumite nematode (viermi cilindrici de mici dimensiuni)

Bacteriile comunică între ele în microbiotă prin contacte pozitive, negative sau neutre. Munca lor între ele și cu gazda nu este singulară (individuală) ci în grup (cvorum). Așa se explică efectul nefavorabil al disbiozei, la care bacteriile participă în număr nonoptim (prea multe, prea puține, sau deloc). Fig.4.(2) Aceste microorganisme produc substanțe bioactive prin sinteză sau acțiune metabolică cu rol determinant în homeostazia fiziologiei și pentru metabolismul corpului. Cele mai importante dintre acestea sunt: acizi grași cu lanț scurt sau ramificat, aminoacizi, vitamine, adrenalină, noradrenalină, acetilcolină, histamină, G.A.B.A., melatonină, serotonină și acizi biliari secundari. 

Din 12 martie 2021 determinăm microbiota prin laboratorul ,,Bioclinica’’ din Arad, în Germania, la laboratorul Ganz Immunn din orașul Mainz. Analizele fac parte de atunci obligatoriu din algoritmul de diagnostic și tratament al pacienților care se adresează SC,,Centru Medical Privat’’ SRL ARAD. Până în present, s-a determinat microbiota după varianta standard în valoare de 150 de euro la 430 de bolnavi. Aceasta este singura investigație de valoare și predictivă, restul fiind doar constatatoare de boală (Ex. Diabet = glicemie mare sau hemoglobină glicată peste valori normale).

Folosirea microbiotei în algoritmul de diagnostic permite practicarea medicinei după regula celor 4 P: predicție, prevenție, personalizată și cu participarea bolnavului. Procedând astfel, bolnavul devine al doilea medic, alături de noi, pentru propriul tratament. El va pune în aplicare cele stabilite împreună legat de dietă și tratamentul medicamentos și va prezenta la urmatoarea întâlnire modificarea simptomelor bolii. Astfel vom învăța amândoi în folosul viitorilor bolnavi.

Determinarea microbiotei este deosebit de importantă în diagnosticul și tratarea bolilor, deoarece noi suntem umani numai 10% (3,7 x10¹⁴ celule somatice cu 23 de mii de gene codate) și 90% bacterii, localizate în noi și pe noi, conținând peste 4,4 milioane de gene.

Corpul uman este format din cvadrilioane de celule (10% umane și 90% bacterii) care dacă sunt în număr optim și diversificate, omul este sănătos.

Celulele somatice și cele bacteriene formează o rețea multicelulară ecologică, care la funcționalitate optimă oferă sănătate omului. Dacă numărul de bacterii nu este optim (număr prea mare, prea mic sau nul) rețeaua va funcționa dar imperfect, ceea ce conduce către o stare de boală. Fig.5.(2)

Fig.4.(2) Tipurile de contacte între bacterii sunt de cinci tipuri: comensuale, mutuale, amensale, parazitism (pradă/prădător) și neutre.

Fig.5.(2) Conexiunea ecologică sub formă de plasă intre celulele umane și bacteriene

Bacteriile intestinale sunt separate de sângele nostru prin peretele intestinal, care trebuie să aibă o permeabilitate optimă, permițând să treacă în circulația sanguină numai molecule mici, reprezentate de nutrienți proveniți din digestia alimentară.

Permeabilitatea intestinală optimă este data de următoarele elemente :

 – mucusul, mai fluid spre mijloc (în care plutesc bacteriile) și mai dens către intestin, (de pereții căruia se lovesc bacteriile);

  – celulele intestinale (enterocite și colonocite) distanțate optim, prin proteine de adeziune sintetizate de bacterii (Zonulin, Ocludin, Claudin și α-Actin);

 – membrana bazală și

 – țesutul conjunctiv adiacent, care conține 80% dintre limfocitele T și B, indiferent de locul lor de formare (măduvă osoasă, ganglioni, timus etc.)

În caz de disbioză permeabilitatea intestinală crește (,,Leaky Gut’’ și S.I.B.O.), fie din cauza mucusului insuficent, fie a distanțării celulelor intestinale între ele, prin creșterea cantitativă a proteinelor de adeziune.

Pentru a fi eficent, mucusul trebuie să fie proaspăt tot timpul, sintetizat zilnic (Akkermanzia muciniphila, Faecalobacterium prausnitzii) și consumat zilnic de bacterii (Akkermanzia municiphila, Prevotella spp. și Prevotella copri)

Akkermanzia municiphila  este o bacterie extrem de importantă și în prevenirea obezității, a diabetului zaharat tip II și în consolidarea imunitații. Când această bacterie este în număr redus, poate fi ajutată să se dividă mai rapid, prescriind bolnavului prebioticul preferat: Galacto-Oligozaharid (G.O.S.) + fructul-Oligozaharid (F.O.S.) (Omni Logic Plus). Dacă această bacterie lipsește complet, se prescrie un simbiotic care conține fie singular bacteria, fie asociată cu alte bacterii, pentru a crește eficența (Probiotic G.L.P.-1).

,,Leaky Gut’’-ul va permite intrarea în sânge a bacteriilor (vii sau moarte), care se vor fixa de receptorii tuturor celulelor umane (proteici, tirozin-chinazici sau canale ionice) alterând funcția lor și prin aceasta, homeostazia corpului. Apare drept rezultat sindromul inflamator cronic latent, care prin realizarea modificărilor genetice și epigenetice vor permite apariția bolilor cronice degenerative, simultan sau succesiv. Microbiomul intestinal reprezintă cel mai mare rezervor de substanțe cu acțiune epigenetică. Disbioza bacteriană contribuie astfel la apariția tuturor bolilor cronice degenerative din organismul nostru: metabolice, cardiovasculare, neurologice și boli canceroase. Mai mult, gradul de disbioză dictează și gradul de malignitate al celulelor canceroase.

Convertirea disbiozei în eubioză prin tratament adecvat este esențială, atât pentru tratamentul preventiv cât și curativ al bolilor cronice. Corectarea disbiozei poate realiza vindecarea simultană a tuturor afecțiunilor avute de un bolnav, boli tratate până atunci la diferite specialități medicale, datorită diseminării microbiotei disbiotice în întregul organism.

Astfel văzute lucrurile, medicina viitorului (medicina 3.0) ar trebui să fie integrativă, cu accent pe prevenție și mai puțin pe tratarea unei boli instalate.  Medicina de astăzi (2.0) înlătură boala, dar corpul rămâne în aceași stare morbidă care a permis apariția bolii. Așa se explică rezultatele clinice, adesea imperfect, obținute astăzi. Evoluția nefavorabilă a cancerului tratat și a apariției metastazelor la distanță pot ține de această condiție. Corectarea disbiozei reprezintă un element principal al medicinei integrative ideale.

Până acum am folosit corectarea disbiozei bacteriene în următoarele boli urologice:

1. Sindromul dureros pelvin (nerezolvat de medicina 2.0) este o boală generată de sindromul inflamator cronic, care afectează întreg corpul, inclusiv sistemul nervos central și periferic.
2. Vezica urinară hiperactivă indusă de acetilcolină în exces, sintetizată de bacteriile în exces din disbioză. Tratarea disbiozei aduce la normal nivelul de acetilcolină, înlăturând astfel cauza de îmbolnavire, nefiind necesar tratamentul cu antimuscarinice sau cu stimulatoare a receptorilor B3 din detrusor (Betmiga). Vezica urinară hiperactivă, de regulă, se asociază cu colon iritabil sau/și suferință gastro-esofagiană din aceleași motive.
3. Bolile inflamatorii ale prostatei. Corectând inflamația, realizând eubioza prin tratarea disbiozei, prostata inflamată se va vindeca. Aceasta este doar unul dintre organele inflamate situate într-un organism inflamat.
4. Infecțiile urinare cronice recidivante se pot vindeca și fără antibioterapie reducând numarul de germeni aerobi cauzatori, identificabili prin culturi (E.Colli, Piocianic, Klebsiela, Enterobacter etc.) și refăcând la optim bariera intestinală (înlăturarea ,,Leaky Gut’’-ului) prin tratament adecvat (L-Glutamină, Butirat de Sodiu, Omega 3, aminoacizi esențiali din medicamente sau alimente: ouă, colostrum și vitamine)
5. Tumorile urologice (prostata, vezica urinară și rinichii) pot beneficia de corectarea disbiozei ca tratament adjuvant, în sprijinul medicinei alopate. Publicații tot mai numeroase dovedesc beneficiul evident adus de tratamentele adjuvante actuale la nivel immunologic, deasemenea de tratamentele cu anticorpi monoclonali. Bolnavii tratați de disbioză pot deveni responderi din nonresponderi la aceste doua forme de tratament. Diversitatea lor microbiană este mult mai redusă decât la cei sănătoși. De asemenea, există o diferență între microbiota din tumoră față de cea din țesutul sănătos netumoral
6. Litiaza renală oxalo-calcică, poate avea drept cauză lipsa bacteriei Oxalobacter formigen, care folosește ca sursă de energie acidul oxalic alimentar prezent în concentrații variabile în toate alimentele. În absența acestei bacterii, acidul oxalic ajunge în sânge și de acolo în urină (nefiind substrat energetic) unde se unește cu calciul ionic formând oxalatul de calciu. Defectul se corectează prescriind bolnavului simbioticul care conține această bacterie.
7. Litiaza urică, de asemenea, poate beneficia de corectarea disbiozei cu ajutorul unor simbiotice și bacterii care, prin enzimele sintetizate (uricază, allantoinază si allantoicază), transformă acidul uric, considerat până nu de mult produsul final al metabolizării purinelor, în substanțe neprecipitabile: 5-HO-urat, allantoină și allantoat. Aceste enzime sunt sintetizate de Lactobacillus și Pseudomonas spp, bacterii larg raspândite în ecologia microbiotei intestinale. (Hsich et al 2014)(7)
8. 8. Tulburările de spermatogeneză, exceptând azoospermia obstructivă, pot fi rezultatul inflamației cronice latente, care influențează negativ atât axul hipotalamo-hipofizaro-testicular cât și sinteza testosteronului.
9. Insuficența androgenică, asociată de regulă cu disfuncția erectilă și alte boli metabolice (diabet, obezitate și boli cardiovasculare), poate beneficia de corectarea disbiozei intestinale.
10. Cuplurile fără copii pot beneficia de cunoașterea microbiomului propriu. Orice disbioză trebuie corectată la ambii parteneri, pentru ca nou-născutul să aibă riscuri minime să se nască bolnav (inclusiv autism).

Corectarea microbiotei reprezintă un element central în prevenirea bolilor. Tratamentul nostru este format din următoarele elemente:

1. Dieta (nu regim alimentar) recomandată de noi este inspirată din cea paleolitică, pe care am modernizat-o (ea poate fi denumită și neo-paleolitică sau flexitarian, fiind foarte flexibilă). Aceasta asigură hrana potrivită atât pentru gazdă cât și pentru bacterii, fiind un excelent modulator al microbiotei intestinale. Trebuie să mâncăm doar de două ori pe zi în 8 ore, fără să consumăm nimic între mese, asigurând astfel două posturi intermitente pe zi, una de 8 ore și una de 16 ore (fasting intermitent). Respectarea postului religios este benefică.
2. Simbiotice conținând un numar căt mai mare de tulpini. Astăzi cele mai multe simbiotice au peste 10 tulpini, dar au apărut și cu 115 tulpini și chiar cu bacterii sporulate. Cantitatea administrată și timpul de tratament se stabilesc împreună cu bolnavul și este personalizat în funcție de gradul de disbioză. Microbii care nu există se prescriu sub formă de simbiotic singular, sau în asociere cu alți microbi pentru creșterea eficenței (Ex. Oxalobacterum formigenz sau Akkermanzia municiphila.WB-STR001, cherry inulin 211 mg singular sau combinat cu Bifidobacterium infantis și Clostridium butiricum.WB-STR006 în preparatul Probiotic G.L.P.-1). Probioticul G.L.P.-1 are indicație electivă în diabetul zaharat tip II și în obezitate asociată cu prediabet.
3. Prebiotice: inulina (cicoare), galacto oligozaharid (G.O.S.), fructul oligozaharid (F.O.S.), xilo oligozaharid (X.O.S.). Multe prebiotice sunt furnizate de alimente : semințe de in, ciuperici , zarzavaturi și fructe (bananele să fie verzi)
4. Vitamine, mai ales din grupul B, necesare metabolismului bacterian.
5. Somn continuu de 6 -8 ore în aceași perioadă a zilei.
6. Mișcare multă și exerciții de relaxare (expir prelungit etc.)
7. Evitarea stresului
8. Petrecerea timpului activ în lumina naturală (albă), cu evitarea luminii artificiale (albastră).
9. Transplantul de fecale, mai ales sub formă de bacterii prelevate din fecalele unui donator sănătos, este mult dezvoltat astăzi în SUA, unde deja există și bancă de fecale. Preparatul Rebiota este aprobat de F.D.A. sub formă de clismă, pentru tratamentul colitelor recidivante cu clostridii.

În concluzie, despre rolul microbiotei în asigurarea sănătății și apariția bolilor putem afirma urmatoarele :

-este o investigație indispensbilă în practica medicală de azi, care marchează începutul medicinei 3.0;

-este o importanta investigație predictivă, fiind determinantă atât în prevenirea cât și în tratarea bolilor;

-este ușor realizabilă, cu costuri minime. Cei 150 de Euro cheltuiți, nu reprezintă o cheltuială, ci o investiție in propria sănătate;

-tratamentul corector al disbiozei nu are efecte secundare și

-reprezintă un element important, nou în medicina integrativă, care poate îmbunătăți considerabil starea de sănătate a populației si crește speranța de viață. În medicina de astăzi, din păcate, se tratează efectul și nu cauza bolii, se urmarește practic prelungirea vieții sub semnul unei stări de boală permanentă.

Adăugat la tratamentul procesului de imbătrânire, se realizează un început promițător al medicinei regenerative. Această medicină luptă împotriva reducerii sau pierderii comunicării dintre gene și celule și totodată caută să păstreze cât mai lung timp asigurarea energiei prin ATP sintetizat în mitocondrii. Numai medicina integrativă poate asigura aceast lucru prin autofagie, mitofagie si lipofagie, trepied important în procesul de obtinere a unei sperante de viata normală din punct de vedere biologic, apreciata de geneticieni la 120 de ani.

Fig.6.Aprecierea riscului de boală după rezultatele microbiotei.

Bibliografie

1. Andreas Schwiertz and Volker Rusch-A Short Definition of Terms-Microbiota of the Human Body,(editor Andreas Schwiertz) Editura Springer 2016, pp 1-5
2. Arjun OK and Tulika Prakash-Microbial Networking to Divulge Targets for Microbiome Therapeutics-Comprehensive Gut Microbiota V3 (Editor-in-Chife Maria Glibetic) pp. 294-300 Editura Elsevier 2022
3. Sofia D. Forssten and Arthur C. Ouwehand-Contribution of the Microbiota to Healthy Aging-Comprehensive Gut Microbiota V2 (Editor-in-Chife Maria Glibetic) pp. 69-84 Editura Elsevier 2022
4. https://arquivo.pt/wayback/20141123081042/http://www.metahit.eu/
5. https://www.hmpdacc.org/hmp/overview/)
6. https://www.genome.gov/human-genome-project
7. J. Garcia, R. Garcia-Villalba, D.A. Moreno and F.A. Tomas-Barberan-Gut Microbiota Interactions With Dietary Terpenoids and Nitrogen-Containing Phytochemicals-Comprehensive Gut Microbiota V3 (Editor-in-Chife Maria Glibetic) pp. 124-148 Editura Elsevier 2022