Sindroame genetice cu risc tumoral crescut – elemente esențiale și context european (ERN GENTURIS)

Sindroamele genetice cu risc tumoral crescut (sindroame de predispoziție la cancer) sunt condiții ereditare cauzate de mutații germinale patogene, de obicei în gene supresoare tumorale, gene de reparare a ADN-ului sau oncogene. Persoanele purtătoare au o probabilitate mult mai mare decât populația generală de a dezvolta unul sau mai multe tipuri de cancer, adesea la vârste tinere și cu localizări multiple.

Pentru a fi mai ușor de înțeles, este important să definim aceste variante genice implicate în determinarea acestor sindroame:
• Variantă genică patogenă germinală = modificare a ADN-ului prezentă încă de la concepție, în celulele reproducătoare (ovul sau spermatozoid). Ea se regăsește în toate celulele individului și se transmite urmașilor.
• Variantă genică patogenă = Modificarea genei are efect dăunător, perturbând funcția normală a genei și crescând riscul de boală (în acest caz, cancer).
• Gene supresoare tumorale = Gene care acționează ca „frâne” pentru proliferarea celulară. Ele controlează creșterea și diviziunea celulelor sau repară ADN-ul. Exemple: TP53, RB1, APC.
Dacă o genă supresoare tumorală este inactivată printr-o mutație, celulele pot prolifera necontrolat → cancer.
• Gene de reparare a ADN-ului = Gene implicate în corectarea erorilor apărute spontan sau după expunere la factori nocivi (radiații, chimicale). Exemple: BRCA1, BRCA2, gene MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2).
Când aceste gene nu funcționează, ADN-ul acumulează modificări suplimentare, ducând la instabilitate genomică și apoi la dezvoltare tumorală (cancer).
• Oncogene = Gene normale (proto-oncogene) care codifică proteine ce stimulează creșterea și diviziunea celulară. Când aceste gene devin activate anormal printr-o mutație (mutație activatoare), se transformă în oncogene → stimulează excesiv proliferarea. Exemple: RET (în MEN2), MET (în carcinom renal papilar ereditar).

Criterii generale de suspiciune
• Istoric familial cu mai multe cazuri de cancer, în generații succesive.
• Debut precoce al cancerului (<50 ani, uneori chiar în copilărie).
• Tumori multiple la aceeași persoană.
• Tipuri rare de cancer (ex. sarcoame, adrenocortical, meduloblastom).
• Prezența de tumori bilaterale (ex. sân bilateral, retinoblastom bilateral).
• Asocieri tipice (cancer + malformații congenitale, dismorfisme).

Principalele exemple de sindroame genetice cu risc crescut de malignizare
A. Sindroame asociate cu cancer de sân și ovar
• Sindromul HBOC (Hereditary Breast and Ovarian Cancer) – mutații în BRCA1, BRCA2.
• PALB2, CHEK2, ATM – gene cu penetranță intermediară.
• Caracteristici: cancer de sân la vârstă tânără, cancer mamar bilateral, cancer ovarian epitelial, cancer pancreatic, cancer de prostată agresiv.
B. Sindroame cu tumori digestive
o Sindrom Lynch (HNPCC) – mutații în gene MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM) – crește riscul de cancer colorectal, endometrial, gastric, ovarian, tract urinar.
o Polipoza adenomatoasă familială (FAP) – mutații APC – mii de polipi colonici, risc aproape 100% de cancer colorectal fără colectomie profilactică.
o MUTYH-associated polyposis (MAP) – mutații bialelice MUTYH.
o Sindrom Peutz-Jeghers (STK11) – polipoză hamartomatoasă, pigmentații muco-cutanate, risc pentru GI, sân, pancreas.
o Sindromul de polipoză juvenilă (SMAD4, BMPR1A).

C. Sindroame cu tumori endocrine și neuroendocrine
o MEN1 (Multiple Endocrine Neoplasia type 1) – mutații MEN1 – tumori paratiroide, pancreas endocrin, hipofiză.
o MEN2 (RET mutații) – tumori tiroidiene (carcinom medular), feocromocitom, hiperparatiroidism.
o Von Hippel–Lindau (VHL) – hemangioblastoame, carcinom renal, feocromocitom.

D. Sindroame cu tumori sarcomatoase / mixte
o Li-Fraumeni (TP53) – Genă implicată: variante germinale patogene în TP53 (genă supresoare tumorală). Tipuri de tumori caracteristice (tumor spectrum „clasic”): Sarcoame (osoase și de țesuturi moi), Cancer de sân precoce (în special <30 ani), Tumori cerebrale (glioame, meduloblastoame), Carcinom adrenocortical (frecvent la copii), Leucemii acute (mai rar, dar parte din spectru).
o Neurofibromatoza tip 1 (NF1) – neurofibroame plexiforme, MPNST, feocromocitom, gliom optic.
o Neurofibromatoza tip 2 (NF2) – schwannoame vestibulare bilaterale, meningiom.
o Scleroză tuberoasă complexă (TSC1, TSC2) – astrocitoame, angiomiolipoame renale.

E. Sindroame cu tumori renale
• Von Hippel-Lindau: Genă implicată: VHL (supresor tumoral). Tipuri de tumori renale: carcinom renal cu celule clare (unilateral sau bilateral, multiplu). Alte manifestări: hemangioblastoame (retină, SNC), feocromocitoame, chisturi renale/pancreatice. Screening: RMN/eco renal de la 15 ani.
• Leiomiomatoza ereditară și cancerul renal (HLRCC): Genă implicată: FH (fumarat-hidratază), tipuri de tumori renale: carcinom renal papilar tip 2, agresiv, debut tânăr; alte manifestări: leiomioame cutanate, uterine (fibroame multiple și precoce); Screening: RMN renal anual de la 8–10 ani.
• Hereditary Papillary Renal Carcinoma (MET mutații): Genă implicată: MET (proto-oncogenă); Tipuri de tumori renale: carcinom papilar renal tip 1, adesea multiplu și bilateral; Alte manifestări: absența altor tumori extracorporale; Screening: RMN/CT renal la 30–35 ani.

F. Alte sindroame relevante
• Retinoblastom ereditar (RB1 mutații).
• Ataxia-telangiectazia (ATM mutații bialelice) – risc crescut de leucemii/limfoame.
• Bloom, Fanconi Anemia, Nijmegen Breakage Syndrome – instabilitate cromozomială, risc de leucemie/limfom, tumori solide.

Management clinic
• Screening intensificat (colonoscopie de la 20–25 ani în Lynch, RMN sân anual în BRCA).
• Chirurgie profilactică (mastectomie, colectomie, salpingo-ooforectomie).
• Tratament personalizat – ex: inhibitori PARP în BRCA, imunoterapie MSI-high în Lynch.
• Consiliere genetică pentru pacient și familie.
Aceste sindroame sunt în continuă extindere – pe măsură ce descoperim noi gene implicate, se definesc noi entități clinice.

Schema de management al sindroamelor genetice cu risc tumoral crescut
a. Identificare și suspiciune clinică
Este foarte important ca suspiciunea să pornească chiar de la medicul de familie, care va trimite către specialist oncolog, pediatru, gastroenterolog, ginecolog, endocrinolog, genetician (oncogenetician). El va avea ca indicatori:
• Istoric familial multiplu de cancer
• Cancer precoce (<50 ani)
• Tumori multiple / bilaterale
• Asocieri tipice cu malformații sau dismorfisme

b. Trimitere și consiliere genetică
• Evaluare pedigree pe 3 generații
• Discuție privind riscuri, opțiuni de testare, impact psihologic
• Informații despre drepturile pacientului și confidențialitate

c. Testare genetică
• Paneluri de gene (ex. BRCA, MMR, APC, TP53, RET etc.)
• Testare țintită la rude de gradul I dacă se confirmă o mutație patogenă
• Interpretare conform ghidurilor ACMG/ClinGen

d. Management medical
personalizat
• Screening intensiv (colonoscopie precoce, RMN sân, ecografii renale, etc.)
• Chirurgie profilactică (mastectomie, colectomie, salpingo-ooforectomie)
• Tratament țintit (ex. PARP-inhibitori în BRCA, imunoterapie MSI-high în Lynch)
• Suport psihologic

e. Management familial
• Testare predictivă la rude sănătoase
• Consiliere reproductivă (inclusiv diagnostic genetic preimplantațional – PGD)
• Educație familială privind semnele de alarmă

f. Integrare în rețele și registre
• În România → integrarea cazurilor în registre naționale de cancer ereditar și centre de expertiză
• La nivel european → colaborare prin ERN GENTURIS:
o Acces la tumor boards transnaționale (reuniuni virtuale unde experți din mai multe țări discută cazuri complexe)
o Ghiduri europene armonizate pentru managementul sindroamelor (disponibile pe site-ul ERN GENTURIS)
o Platforme educaționale pentru medici și pacienți
o Sprijin pentru cazurile rare unde experiența locală este limitată

g. Monitorizare și actualizare
• Reevaluare periodică a riscului (noi date genetice, noi ghiduri)
• Screening adaptat pe parcursul vieții
• Actualizarea familiei privind noutăți terapeutice și de prevenție

Legătura cu ERN GENTURIS
ERN GENTURIS este rețeaua europeană de referință dedicată sindroamelor genetice cu predispoziție la cancer, care:
• Elaborează ghiduri clinice (ex. pentru Li-Fraumeni, Lynch, Von Hippel-Lindau).
• Oferă platforme de discuții de caz („Clinical Patient Management System” – CPMS).
• Susține crearea de registre internaționale pentru boli rare oncogenetice.
• Permite schimb de bune practici și formare continuă pentru medici.
În final, o schemă a unui „drum” al pacientului, pe care ni-l dorim cât mai funcțional și rapid:

Suspiciune → Consiliere → Testare → Management personalizat → Familial → Integrare în Centrele de expertiză în sindroame genetice cu risc crescut de malignizare (Spitalul de Urgență pentru Copii Louis Țurcanu și Spitalul Clinic Gomoiu București) și rețeaua europeană de referință (ERN GENTURIS) → Monitorizare continuă.

Pentru mai multe detalii: ERN GENTURIS