Prof. Univ. Dr. Cătălina PoianăAuthors
Sindromul Cushing (SCP) paraneoplazic este o entitate rară, dar cu implicații clinice majore, fiind cauzată de secreția ectopică de ACTH de către tumori maligne / agresive, cel mai frecvent de tip neuroendocrin. Diagnosticul este adesea întârziat din cauza caracterului său insidios și a suprapunerii simptomatologiei cu cea a bolii oncologice primare. În absența tratamentului, hipercortizolismul sever asociat poate conduce la complicații metabolice, cardiovasculare și infecțioase grave, afectând negativ prognosticul oncologic. Scopul acestui articol este de a evidenția elementele-cheie pentru recunoașterea sindromului Cushing paraneoplazic, algoritmul de diagnostic diferențial și particularitățile managementului oncologic în acest context.
1. Introducere
Sindromul Cushing endogen este determinat de o producție excesivă de cortizol de către glandele suprarenale, în lipsa administrării exogene de glucocorticoizi. SCP constituie o subcategorie în care secreția de ACTH nu provine din glanda hipofiză, ci dintr-o sursă ectopică, de obicei tumorală. În context oncologic, SCP poate precede sau complica cursul bolii neoplazice și impune o vigilență diagnostică sporită. Spre deosebire de boala Cushing, SCP are o evoluție mai rapidă, simptomatologie severă și o rată crescută de complicații. Identificarea precoce și inițierea tratamentului specific sunt esențiale pentru reducerea morbidității și mortalității.
2. Epidemiologie și Etiologie
SCP reprezintă aproximativ 10-15% din cazurile de sindrom Cushing dependent de ACTH și apare cel mai frecvent la pacienții cu neoplasme neuroendocrine. Tumorile implicate includ:
• Carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) – principala cauză de SCP, responsabilă pentru circa 50% din cazuri.
• Tumorile carcinoide bronhopulmonare – evoluează lent, dar pot avea o secreție crescută de ACTH.
• Tumorile neuroendocrine gastrointestinale și pancreatice – rare, dar cu potențial secretor ridicat.
• Paragangliomul adrenal și extraadrenal – poate secreta ACTH sau CRH (hormonul de eliberare al ACTH).
Mai rar, s-au descris cazuri de SCP asociat cu carcinom medular tiroidian, tumori timice și chiar tumori din sfera hematologică. Din cauza rarității și variabilității manifestărilor, SCP este adesea subdiagnosticat.
3. Tablou clinic particular
Tabloul clinic al SCP este diferit de cel al sindromului Cushing clasic, cu debut adesea brusc și manifestări severe. Simptomele sunt dominate de complicații metabolice și sistemice:
• Hipokaliemia severă, refractară la suplimentare orală, este frecventă și explicabilă prin efectele mineralocorticoide ale cortizolului în exces.
• Hipertensiunea arterială, adesea dificil de controlat cu tratamentul convențional.
• Diabetul zaharat secundar apărut brusc, cu hiperglicemie severă și rezistență la insulinoterapie.
• Slăbiciunea musculară proximală, uneori invalidantă, ca urmare a catabolismului proteic crescut.
• Tulburările psihice și cognitive, inclusiv depresie, anxietate, delir sau chiar psihoză.
• Imunosupresia profundă, favorizând infecții recurente sau severe (inclusiv pneumonie, infecții fungice sau sepsis).
Spre deosebire de boala Cushing, modificările de habitus (facies tipic cushingoid, redistribuția țesutului adipos la nivel central, vergeturi violacee) sunt, de multe ori, absente sau puțin evidente, ceea ce întârzie suspiciunea clinică.
4. Diagnostic pozitiv
Diagnosticul sindromului Cushing paraneoplazic (SCP) implică o combinație de criterii clinice, biochimice și imagistice, cu scopul de a distinge secreția ectopică de ACTH de alte forme de hipercortizolism endogen. Criteriile esențiale includ prezența unui sindrom Cushing cu niveluri crescute de cortizol și ACTH, lipsa supresiei cortizolului la testul de supresie cu dexametazonă în doză mare și absența unei leziuni pituitare evidente pe RMN. De asemenea, testele de stimulare cu CRH și cateterismul sinusului pietros inferior (BIPSS) pot ajuta la diferențierea dintre secreția ectopică și cea hipofizară, în special în cazurile echivoce. Diagnosticul este consolidat prin identificarea unei tumori neuroendocrine (de exemplu, carcinom pulmonar cu celule mici, carcinoid bronhopulmonar) cu expresie ectopică de ACTH. Ghidurile Endocrine Society (Nieman LK et al., J Clin Endocrinol Metab, 2008) și European Society of Endocrinology (Fleseriu M et al., Eur J Endocrinol, 2021) oferă algoritmi detaliați de diagnostic diferențial și recomandări privind evaluarea și managementul SCP.
5. Diagnostic diferențial și explorări paraclinice
Diagnosticul SCP presupune o abordare complexă în mai mulți pași:
A. Confirmarea hipercortizolismului:
• Cortizol liber urinar (CLU) pe 24h – minim 2 dozări.
• Test de supresie cu dexametazona în doză mică – lipsa supresiei cortizolului (<1.8 µg/dL) sugerează sindrom Cushing.
• Cortizol salivar / seric la miezul nopții – sensibil în formele cu ritm circadian abolit.
B. Determinarea dependenței de ACTH:
• ACTH ≤10 pg/ml → ACTH-independent (boală adrenală primară: leziune unilaterală → adenom sau carcinom / leziuni bilaterale → PBMAH, iMAD sau PPNAD).
• ACTH între 10–20 pg/ml → Necesită investigații suplimentare.
• ACTH ≥20 pg/ml → ACTH-dependent (RMN hipofizar: fără leziuni sau leziuni <8 mm → BIPSS ± Test de supresie cu dexametazonă 8 mg ± test cu desmopresină → Diagnosticul diferențial între Boala Cushing și secreție ectopică de ACTH / Leziune ≥8 mm → Test de supresie cu dexametazonă 8 mg ± test la desmopresină).
C. Localizarea sursei de ACTH:
• RMN hipofizar – pentru excluderea adenomului hipofizar.
• CT toracic și abdominal – pentru depistarea tumorilor pulmonare sau mediastinale.
• PET-CT cu 68Ga-DOTATATE – util în detectarea tumorilor neuroendocrine.
• Cateterismul sinusului pietros inferior – indicat când diagnosticul diferențial între origine hipofizară și ectopică nu este clar; un gradient ACTH central/periferic <2 susține secreția ectopică.
• Biopsie cu imunohistochimie – expresie pozitivă de ACTH.
6. Implicații oncologice și terapeutice
Prezența SCP la un pacient oncologic modifică profund planul terapeutic. Hipercortizolismul sever poate influența negativ:
• Toleranța la chimioterapie, prin creșterea riscului de infecții și decompensări metabolice.
• Eficiența imunoterapiei, prin imunomodularea indusă de cortizol.
• Calitatea vieții, afectată de complicațiile fizice și psihice ale SCP.
Strategiile de tratament includ:
A. Controlul cortizolului:
• Ketoconazol, metyrapon, osilodrostat – inhibă sinteza de cortizol la nivel adrenal.
• Etomidat intravenos – util în urgențe sau la pacienți instabili hemodinamic.
• Pasireotid sau cabergolină – cu eficiență variabilă în tumori neuroendocrine.
B. Tratamentul etiologic:
• Chirurgia tumorii primare – dacă este posibilă, reprezintă soluția curativă.
• Radioterapia și chimioterapia, în funcție de histologia și stadiul tumorii.
• Adrenalectomia bilaterală, ca soluție de ultim resort în cazuri refractare.
7. Prognostic
SCP este considerat un marker de prognostic negativ în bolile oncologice. Studiile arată că pacienții cu tumori neuroendocrine care dezvoltă SCP au o supraviețuire globală mai scurtă, din cauza complicațiilor sistemice, a reducerii toleranței la tratamentele oncologice și a progresiei rapide a bolii. Prognosticul este totuși variabil, în funcție de:
• Capacitatea de a controla hipercortizolismul
• Localizarea și stadiul tumorii
• Răspunsul la tratamentul specific
Abordarea interdisciplinară este esențială, incluzând oncolog, endocrinolog, medic de terapie intensivă și chirurg.
Pacienții cu sindrom Cushing prezintă un risc de mortalitate de 2,1 până la 17,9 ori mai mare comparativ cu populația generală, cu o mortalitate în general mai ridicată în formele severe ale bolii, în special atunci când aceasta rămâne netratată. Este de remarcat că, în cadrul Registrului European al pacienților cu sindrom Cushing (ERCUSYN), pacienții au fost urmăriți pe o durată mediană de 3 ani, iar aproape jumătate dintre decese au survenit înainte sau în primele 90 de zile de la inițierea tratamentului, în principal din cauza progresiei tumorii cu secreție ectopică, infecțiilor sau evenimentelor cardiovasculare. La pacienții cu boala Cushing (BC), riscul excesiv de deces a fost cel mai mare în primul an după remisia bolii prin intervenție chirurgicală, fiind legat de un risc crescut de tromboembolism venos și infecții.
8. Concluzii
Sindromul Cushing paraneoplazic reprezintă o urgență endocrinologică cu implicații oncologice directe. Diagnosticarea sa necesită o înaltă suspiciune clinică, în special în fața unor semne biologice sau clinice inexplicabile la pacienți oncologici. Intervenția terapeutică precoce, atât asupra cortizolului cât și asupra tumorii primare, poate îmbunătăți semnificativ prognosticul și calitatea vieții. Este esențială includerea SCP în diagnosticul diferențial al hipercortizolismului, mai ales în context neoplazic.
Bibliografie:
• Nieman LK, Castinetti F, Newell-Price J, Valassi E, Drouin J, Takahashi Y, Lacroix A. Cushing syndrome. In: Grossman AB, editor. Nat Rev Dis Primers. 2025; 11 (1): 4. doi: 10.1038/ s41572-024-00588-w.
• Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J, Biermasz NR, et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. In: Grossman AB, editor. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9 (12): 847–875. doi: 10.1016/ S2213-8587 (21) 00235-7.
• Li Y, Li C, Qi X, Yu L, Lin L. Management of small cell lung cancer complicated with paraneoplastic Cushing’s syndrome: a systematic literature review. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1177125. doi: 10.3389/ fendo. 2023. 1177125.
• Gamrat-Żmuda A, Minasyan M, Wysocki PJ, Zajdel D. Ectopic Cushing’s Syndrome in Advanced Small Cell Lung Cancer: Clinical Challenges and Therapeutic Insights. Cancers (Basel). 2025; 17 (10): 1611. doi: 10.3390/ cancers 17101611.
• Terzolo M, Berruti A, Loli P, Boscaro M, Sperone P, Cappia S, et al. Management of endocrine syndromes associated with neuroendocrine tumors. J Clin Oncol. 2018; 36(2): 113–122. doi: 10.1200/JCO. 2017.75.5885.
• Fleseriu M, Petersenn S, Santoni A, Fudala M, Brue T. Hormonal management of Cushing’s syndrome in cancer patients. Endocr Pract. 2016; 22(7): 880–889. doi: 10.4158/ EP15989.RA.
• Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Murad MH, Newell-Price J, Savage MO, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(5): 1526–1540. doi: 10.1210/jc .2008-0125.
• Isidori AM, Kaltsas GA, Grossman AB. Ectopic ACTH syndrome. In: Grossman AB, editor. Front Horm Res. 2006; 35: 143–156. doi: 10.1159/ 000093508.
