Sindromul pre-eclampsia like – complicaţie rară a hipotiroidiei. Realități și controverse actuale

Pre-eclampsia-like syndrome – a rare complication of hypothyroidism. Current realities and controversies

Abstract

Pre-eclampsia like syndrome (PLS) or “atypical”/”uncommon” pre-eclampsia (PE) or “very early” PE or PE “imitator” is a rare, severe pregnancy complication, with onset from 14 to 20 weeks, or after 48 hours postpartum, different to “conventional”/”canonical” PE with onset after 20 weeks or in the first 48 hours postpartum. PLS was first described in multipara, elder women, suffering from hypothyroidism, and later in association to chronic hypertension, kidney and autoimmune diseases- inclusive Hashimoto’s thyroiditis, anti-phospholipid syndrome, triploidy, trophoblastic disease, multicystic placenta, primipaternity, COVID-19. or no previous/associated pregnancy disorder. PLS in known/unknown hypothyroidism is characterized by persistent hypertension, under hypotensive drugs, proteinuria aggravated from day–to–day. progressive systemic and cavities edema. The patho-mechanisms, less analyzed in comparison to other PE types, are different from those of “conventional” PE. Overt/subclinical hypothyroidism, isolated hypothyroxinemia induce a very early endothelial inflammatory dysfunction with vasoconstriction/high arterial stiffness in systemic and kidneys’ circulation, and a diastolic disorder, with changes in plasma volume; high TSH are correlated to endothelin high levels. Plasma volume changes are initiating volume-dependent mechanism of reduced plasma renine activity, and increasing proteinuria as nephrotic syndrome, with increased excretion of thyroxine and thyroid-binding globulins, difficult to be compensated, and hypothyroidism aggravation. One may record association of hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets (HELLP syndrome). The diagnosis is a challenge to distinguish hypothyroidism driven to PLS from other “atypical” PE types, to primary glomerulopathies, according to interplay between hypothyroidism and PE: uterine arteries/both ophthalmic arteries Doppler studies at 11-14 weeks gestation, soluble fms-like tyrosine kinase–to– placental like growth factor serum ratio, and mainly TSH assessment with correct longitudinal interpretation, placenta microscopy, and sometimes kidney’s biopsy may help the differences. High doses levothyroxine are mandatory, sometimes liothyronine may save maternal life, not fetuses, mothers having high risks for future cardiovascular, metabolic events, cancers associated to cardiometabolic phenotypes.

1. Sindromul pre-eclampsia like – complicaţie rară în sarcina precoce, semnal pe termen lung de patologii de-a lungul vieţii femeilor

Sindromul pre-eclampsia like (SPL) este o complicaţie rară şi severă, numai a speciei umane, descrisă în ultimii 30 ani de Patel S, et al, 1991 [1], raportată prima dată în UK la femei cu hipotiroidie. SPL se caracterizează prin HTA-diastolică, anasarcă, proteinurie progresivă datorată unui sindrom nefrotic sever cu caracteristici fiziopatologice specifice, diferite de PE-E convenţională [2], hipoalbuminemie şi hiperlipidemie, uneori şi semne nedorite ale sindromului HELLP [3], agravând evoluţia şi prognosticul sarcinii [4]. PE  se defineşte curent ca hipertensiunea “de novo”, cu debut la femei normotensive anterior sarcinii [5], valorile TA  sistolicǎ ≥ 140 mmHg, şi diastolicǎ ≥ 90 mmHg, mǎsurate de 2 ori la interval de minim 4 ore,  sunt considerate pentru HTA stadiul 2 de Ghidul American College of Cardiology and American Heart Association, 2017 [6] (Tabel 1), aparẩnd la 4.6% dintre sarcini, cu frecvenţǎ de 1,5-2 ori mai mare la prima sarcinǎ, comparativ cu urmǎtoarele [4], cu proteinurie semnificativǎ (≥ 300mg/24h), disfuncţii organice materne (ficat, rinichi), şi/sau insuficienţǎ placentarǎ care generează restricţie de creştere fetalǎ intrauterinǎ, oligohidramnios, la (sau dupǎ) 20 de sǎptǎmẩni gestaţionale, ori în primele 48 ore, aceste date fiind caracteristicile PE-E “convenţionale”.

Vârsta gestaţională de 20 săptămâni este pragul folosit în definirea PE-E “convenţionale”/”canonice”, multifactoriale, cu multe mecanisme fiziopatologice, centrate pe disfuncţia placentarǎ, cu debut de regulǎ dupǎ 20 sǎptǎmâni, prin placentaţie deficitarǎ datoratǎ lipsei remodelǎrii arterelor spiralate, urmatǎ de inflamaţia celulelor endoteliale materne, cu efecte sistemice. Când efectele clinice sunt manifestǎri ale primului stadiu, cum reiese din ipoteza celor 2 stadii a lui Redman CWG (1992) [7] şi  a lui Staff C (2019) [9], modelul de 2 stadii  ale PE reprezentând ipoteza actualizatǎ a PE, susţinutǎ de  Pragmatic guide  of  FIGO din 2019 privind screening-ul şi prevenţia de prim trimestru a PE [10]. (Tabel 2).  Disfuncţia/inflamaţia endotelialǎ face legǎtura între placentaţia deficitarǎ (stadiul 1) şi boala maternǎ sistemicǎ (stadiul 2), iar vârsta gestaţionalǎ (VG) face clasificarea actualǎ de PE precoce/prematurǎ < 34 sǎptǎmẩni,  şi tardivǎ/la termen ≥ 34 sǎptǎmẩni şi/sau în primele 48 h postpartum (cum apare din 2021 în clasificarea International Society for Study of Hypertension in Pregnancy  [11]. Dupǎ Roberts JM, et al, 2021 [12]). Trebuie recunoscute în practica clinicǎ mai multe subtipuri de PE, cu frecvenţǎ diferitǎ, fapt deosebit de important pentru cei cu resurse reduse, și este de evitat introducerea forțată a tuturor cazurilor într-o singurǎ cale fiziopatologicǎ, dată fiind interferarea patologiilor pre-existente (cunoscute sau necunoscute) cu hemodinamica sarcinii centratǎ pe invazia trofoblastului extravilos, cu remodelarea arterelor spiralate, mecanism fiziopatologic general acceptat în PE precoce.[13]. Ipoteza modelului în 2 stadii [7; 14 ] a sugerat cǎ o placentaţie deficitarǎ în sarcina precoce şi imposibilitatea placentei (în sarcina tardivǎ) de a menţine propria oxigenare la un nivel adecvat prin creşterea trofoblasticǎ, conduce la o afecțiune comunǎ şi anume stresul trofoblastic, punct de convergenţǎ a celor două afecțiuni separate [9]. De la descrierea lui Patel et al, 1991 [1] a primului caz de SPL asociat hipotiroidiei au existat numeroase alte denumiri ale acestui sindrom: Stella CL, Sibai BM (2006) [15 ] au numit-o ”atipicǎ” sau “ “neobişnuitǎ”, iar Thomas W,  et al (2012) [16] ca “foarte devreme” cu debutul TA sub 20 sǎptǎmâni (14 sǎptǎmẩni, fiind cea mai micǎ VG)  sau  la peste 48h postpartum, caracterizatǎ prin  resistenţǎ la  sulfat de magneziu. Acest status  s-a asociat cu boala trofoblasticǎ  (sarcina molarǎ parţialǎ), placenta multichisticǎ şi hiper-reactio luteinalis  [17], triploidie, sindrom anti-fosfolipidic, primipaternitate. Hazra S, et al (2003) [18 ] au fost primii care au descris PE ”purǎ”, sau o entitate “unicǎ” fǎrǎ condiţii patologice premergǎtoare. PE ce apare mai devreme de 20 sǎptǎmân,i sau la peste 48 ore postpartum, este numitǎ “foarte devreme”, “atipicǎ”, “neobişnuitǎ” sau “purǎ” şi pre-eclampsia like syndrome [1]. PE-E “atipicǎ” s-a raportat în diferite zone ale lumii, cu diferite rate ale dezordinilor hipertensive; femeile de rasa neagrǎ, din Asia de Sud şi Est, şi cele de rase mixte au cele mai proaste rezultate serologice ale markerilor predictivi angiogenici/antiangiogenici pentru PE [19], femeile afro-americane având un risc de mortalitate de 3 ori mai mare decât caucazienele [20]. Prima revizie sistematicǎ  din 2023 [21] asupra PE “atipice”  cuprinde 4 baze de date (PubMed, Embase, Scopus, şi Web of Science) cu foarte puţine limitǎri, incluzând numai cazuri clinice (nefiind cercetate riscurile bias).  Aceasta analizeazǎ 30 de articole publicate, cu 37 de cazuri de PE “atipice” pe plan mondial (3 din Polonia în sarcini normale şi molare), soldate  cu naşteri de feţi vii (5 cazuri, 10,52%), feţi morţi intrauterin (9 cazuri, 24,32%) şi 23 (62,16%) de întreruperi terapeutice ale sarcinii. Autorii au analizat PE cu debut anterior sǎptǎmânii a 20-a, asociate cu comorbiditǎţi pregestaţionale: hipertensiune, deficienţa proteinei S, terapia infertilitǎții (în special donare ovocitarǎ), sindrom anti-fosfolipidic (dar fǎrǎ SPL asociat hipotiroidiei) cu debut anterior de 20 sǎptǎmẩni.

COVID-19 a indus forme „atipice” de preeclampsie (PE) sau sindrom preeclampsie-like (SPL) în mai multe regiuni ale lumii. În Canada a fost raportat un caz în 2022 [22], iar în Spania au fost descrise cazuri de SPL asociate formelor severe de COVID-19, discutate în 2020 și 2023. Un studiu prospectiv observațional realizat la Barcelona în 2020 [23] a evaluat gravide cu COVID-19 prin metode clinice, ultrasonografice (indicele de pulsatilitate al arterei uterine) și serologice, utilizând raportul dintre factorii angiogenici – soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1) și placental growth factor (PlGF). Dintre 42 de sarcini consecutive cu făt unic diagnosticate cu COVID-19, 5 cazuri au dezvoltat preeclampsie convențională, iar un caz a prezentat SPL, dintre cele 8 cazuri cu formă severă de COVID-19. În 2023 [24], SPL a fost raportat cu o prevalență de 8 cazuri (7,5%) dintre 68 de gravide infectate cu COVID-19 și diagnosticate cu PE. Markerii serologici contribuie la diagnosticul diferențial între PE convențională și SPL. În preeclampsia convențională se observă un raport anormal (>38) între sFlt-1 și PlGF, asociat de obicei cu nașterea în timpul pneumoniei severe. În schimb, în SPL raportul sFlt-1/PlGF rămâne normal (≤38)  la gravide care nu au nǎscut în timpul pneumoniei.

 “Imitatorii” PE sunt uneori semnal de alarmǎ pentru boli autoimune necunoscute (LES, boli reumatice sistemice autoimune, sindrom antifosfolipidic, bolile Cushing şi Crohn, tiroidita Or/Hashimoto)  [25], denumite şi “impostorii” PE de cǎtre Godlin RC [26] sau “imitatorii” PE de Sibai BM [27], Morton A [4] şi pot anunţa hipotiroidie nediagnosticatǎ.

Revederea condiţiilor patologice ce pot induce PE sau “imitatori” accentueazǎ rolul critic al diagnosticului corect cu privire la managementul pe timpul sarcinii şi al riscului de recurenţǎ la viitoarele sarcini (cu riscuri materne pe termen lung). Nediagnosticarea hipotiroidiei este frecventǎ în USA (cum raporteazǎ National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) în perioada 1988-1994  [28]) şi în unele state europene în care analizele pentru funcţia tiroidei la oameni aparent sǎnǎtoşi a demonstrat hipotiroidie: Spania [29], Croaţia [30], şi România [31]. În ţara noastră, hipotiroidia înregistreazǎ un trend crescǎtor: de la  117 cazuri (1981-1990) la 862 cazuri (2017- 2021), cu mai multe cazuri între 35-44 ani şi cu ratǎ mai mare la femei (90%) vs. bǎrbaţi (10%) în perioada 2017- 2021.

O mențiune specială trebuie făcută pentru sarcinile obținute prin tehnologiile actuale de fertilizare in vitro și transfer embrionar, la femei cu multiple cauze ale infertilității. Cauzele non-genitale sunt frecvente și sunt adesea asociate cu hipertensiune arterială preconcepțională (cel mai frecvent stadiul 1), disfuncții endocrine, dintre care hipotiroidia prezintă o prevalență ridicată [32].

 Acest articol va prezenta şi analiza datele noi despre hipotiroidia gestaţionalǎ, cu controversele asociate şi subtipurile de PE, bazat pe noile criterii de clasificare a HTA  din Ghidul  American College of Cardiology şi American Heart Association din 2017  [6]. Sunt discutate, de asemenea, formele de PE „atipice” și „SPL”, asocierea lor rară și posibilele interferențe, cu impact asupra sănătății materne și fetale, precum și consecințele cardiovasculare, metabolice și oncologice materne pe termen lung [35–36]. În 2017, American College of Cardiology and American Heart Association a stabilit noi praguri ale valorilor normale şi anormale ale TA, publicate în ghiduri în 2018, acceptate şi utilizate şi în prezent, fiind considerate mai adecvate riscurilor cardiovasculare (Tabel  2) care tradițional se consideră la valori >140/90 mmHg și care în aceste ghiduri este HTA stadiul 2. Este de remarcat faptul că analiza experților din American College of Cardiology și American Heart Association [8], referitoare la complicațiile hipertensiunii arteriale diagnosticate conform noilor praguri în afara sarcinii, nu menționează sindromul SPL ca o complicație rară a hipertensiunii arteriale înregistrate în prima jumătate a sarcinii. Această observație sugerează că apariția SPL ar putea fi determinată de alte condiții patologice.

2. Actualizarea explorării tiroidiei în primul trimestru de sarcinǎ. Acurateţea testării în managementul propriu-zis al pre-eclampsiei

La începutul secolului XXI au existat controverse privind necesitatea screeningului statusului tiroidian preconcepțional pentru depistarea hipotiroidiei asimptomatice în primul trimestru de sarcină [37], precum și asupra oportunității efectuării acestui screening în țările cu deficit ușor de iod [38]. În acest context, a fost subliniată importanța realizării unor studii ample privind modificările gestaționale ale funcției tiroidei, în special în primul trimestru de sarcină, când hormonul gonadotrop corionic uman (HCG) stimulează secreția hormonilor tiroidieni, determinând scăderea concentrației materne de tirotropină (TSH) [39]. Uneori poate apărea o hipertiroidie maternă tranzitorie, non-autoimună, care se remite spontan în jurul a 16–18 săptămâni de gestație, fără consecințe clinice [40], așa cum este ilustrat în Figura 1. Disfuncțiile tiroidiene au fost și continuă să fie factori importanți în apariția patologiei materne și fetale în timpul sarcinii, precum și în perioada postpartum și postnatală [41]. Se știe că tiroida fetală este inactivă înainte de 18–20 de săptămâni de gestație [42], iar dezvoltarea creierului fetal depinde de aportul matern de tiroxină în prima jumătate a sarcinii, perioadă critică pentru dezvoltarea neurologică [43,44]. În acest context, aportul adecvat de iod în timpul sarcinii reprezintă o problemă importantă de sănătate publică. Deficiența endemică de iod este asociată la nivel global cu apariția hipotiroidismului primar gestațional [45]. Există două motive principale care justifică suplimentarea cu iod în timpul sarcinii: creșterea necesarului matern și fetal pentru sinteza hormonilor tiroidieni și creșterea eliminării urinare a iodului, determinată de intensificarea filtrării glomerulare. Femeile cu un aport adecvat de iod înainte și în timpul sarcinii se pot adapta mai ușor la necesarul crescut de iod necesar sintezei hormonilor tiroidieni în perioada gestațională. Atunci când există deficit și nu este asigurat necesarul optim de iod, poate apărea deficiența maternă de iod încă de la începutul sarcinii, cu consecințe asupra dezvoltării neurologice fetale. Aceasta se poate asocia ulterior cu valori ale coeficientului de inteligență (IQ) sub media populațională în viața adultă [46].

Din 2011, când în SUA s-a publicat  primul ghid de boli ale tiroidei în sarcinǎ [47], s-au înregistrat progrese semnificative clinic şi ştiinţific, cu numeroase date despre anomaliile tiroidine, care au fost analizate de Alexander KE, et al [48] în Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum Thyroid, publicat în 2017. Ghidul a lărgit recomandările de screening a disfuncţiilor tiroidiene elaborate de  Preventive Services Task Force în SUA, din 2015 [49].  Publicaţii recente ale unor societǎţi ştiinţifice (European Thyroid Association (ETA), American Association of Clinical Endocrinologists (AACE),  American College of Obstetricians and Gynecologists,  Society for Maternal Fetal Medicine, and Iodine Global Network) au propus evaluarea funcţiei tiroidei din primul trimestru de sarcinǎ, ideal anterior săptămânii a 10-a, boala tiroidianǎ fiind o condiţie prevalentǎ, uşor diagnosticabilǎ, cu tratament disponibil, eficient, sigur [50-51]  şi rentabil[52].

Referitor la întrebarea 111 din ultimul Ghid al ATA (Guidelines of the American Thyroid Association) [48], “trebuie testatǎ universal funcţia tiroidei la femei preconcepţional sau în timpul sarcinii?”, recomandarea 93 aratǎ cǎ evidenţele sunt insuficiente pentru a recomanda sau nu screening universal al TSH-ului în sarcina precoce, iar recomandarea 96 aratǎ cǎ screening-ul universal de detectare a concentraţiilor reduse de T4 liber (fT4) nu trebuie fǎcut. În prezent, se recomandă ca evaluarea funcției tiroidiene să înceapă între 4 și 7 săptămâni de gestație, prin măsurarea TSH; dacă valorile sunt anormale, se recomandă determinarea tiroxinei libere sau totale (T4 liber/total) [51,53]. Testarea exclusivă a femeilor cu risc crescut de boală tiroidiană poate conduce la omisiunea a 30–80% dintre cazurile de patologie tiroidiană [54], fapt demonstrat în primul, al doilea [55] și al treilea trimestru de sarcină [56]. O altă recomandare vizează evaluarea anticorpilor antitiroidieni: anticorpii anti-peroxidază tiroidiană (AbTPO) și anticorpii anti-tiroglobulină (TgAb). Aceștia pot fi pozitivi în până la 20% dintre sarcini, sugerând un posibil efect advers asupra statusului tiroidian matern, în special prin apariția hipotiroidiei, precum și asupra fătului. În aceste situații, nou-născutul poate prezenta anumite riscuri după naștere și în perioada postpartum [48,57].

Figura 1.  Nivelele  de TSH şi hCG seric,  ca  funcţie a sarcinii. Hipertiroidia tranzitorie din primele 16 sǎptǎmâni fǎrǎ consecinţe. Adaptare dupǎ Goldman AM, Mestman JH (2011) [40]. Open access article distributed under the Creative Commons Attribution License.

S-a demonstrat [58] cǎ în primul trimestru 15% dintre femeile sǎnǎtoase au TSH sub limita inferioarǎ de 0,4mU/L a negravidelor, aşa încît a evalua T4 total sau indexul fT4 este mai sigur [59], deoarece nivelele fT4 nu sunt relevante în sarcinǎ, datoritǎ Proteine Binding Globulins (PBGs) crescute. Cînd se analizeazǎ limitele de referinţǎ ale nivelelor serice de TSH şi fT4, apar diferenţe privind provenienţa cazurilor: zona/regiunea, rasa (neagrǎ, caucazianǎ/albǎ şi hispanicǎ- diferite prin geneticǎ), etnicitatea, vârsta (riscuri mai mari pentru sarcinǎ prin hipotiroidia nediagnosticatǎ la femei > 30 ani). Bazele de date naţionale trebuie considerate. Studiul Nord American (2009) Boucai L. , Surks MI [ 60] asupra acestui fapt aratǎ cǎ TSH a înregistrat valori mai mari la femei albe vs. negre (valoare medianǎ 1,54mIU/l vs 1,18mIU/l, P < 0,001) şi la vârstnice (>80 ani) vs. tinere (20-29 ani) (mediana 1,61 mIU/l vs 1,13 mIU/l, P < 0,001). Utilizarea limitelor TSH din bazele de date naţionale a arǎtat o eroare de clasificare semnificativǎ a pacientelor cu valori ale TSH crescute sau scǎzute,  1.61 mIU/l vs 1.13 mIU/l, P < 0.001). Valoarea  medie a fT4 a fost semnificativ mai redusă la negrese decât la albe (17,5 ± 4,38pmol/l vs 18,3 ± 3,99pmol/l, P < 0,001), fǎrǎ diferenţe legate de vârstă, dar cu scǎdere progresivǎ (medie 7%), pe cînd TSH creşte la  4,5mIU/l. Când nu sunt disponibile date populaţionale sau valori normale specific trimestriale, Ghidul ATA a recomandat reducerea limitelor inferioarǎ a TSH cu 0,4mU/L, şi superioarǎ a TSH cu 0,5mIU/l [48]. La punctul cut-off de 2,5mIU/l (conf. Societatății Spaniole de Obstetricǎ-Ginecologie) se depisteazǎ o prevalenţǎ de 37% a hipotiroidiei subclinice în populaţia Gibraltarului, care a scǎzut la 9,6%, cu un punct, cut-off de 4mIU/l (ATA, 2017) [48], şi la cut-off de 4,7mIU/l (97,5%) prevalenţa a fost 4% [61].

3. Precondiţii tiroidiene şi vasculare în sindromul pre-eclampsia like.  Realități şi controverse actuale  în diferite condiţii gestaţionale

Sarcina este un provocator al tiroidei prin influenţele profunde asupra dimensiunilor şi funcţiilor [62 ]; glanda tiroidă creşte dimensional cu 10% în ţările cu aport suficient de iod şi cu 20-40% în zonele deficitare în iod, cum sunt unele ţǎri europene: România, Spania, Elveţia și Croaţia, ţara în care guşa tiroidianǎ a fost endemicǎ pînǎ în anul 2000 [63]. Producția tiroxinei (T4) și a triiodotironinei (T3) crește cu aproximativ 50%, concomitent cu creșterea cu 50% a necesarului zilnic de iod. Aceste modificări fiziologice au loc fără repercusiuni la gravidele sănătoase. Totuși, disfuncția tiroidiană apare frecvent, reprezentând a doua formă de disfuncție endocrină în sarcină, după diabetul zaharat. Acesta poate fi preexistent — cel mai frecvent de tip 2 — sau poate apărea ca diabet gestațional. De asemenea, în contextul unor tulburări imune, hiperglicemia asociată rezistenței la insulină poate induce autoimunitatea tiroidiană, iar istoricul de diabet gestațional s-a dovedit a crește riscul de autoimunitate tiroidiană [64]. În ultimii 15–20 de ani s-a observat o creștere a ratei acestor două endocrinopatii, în special în anumite populații [65–66]. Această tendință ar putea fi explicată prin perturbări genetice asociate unor anomalii care afectează metabolismul glucozei, determinând consecințe materne și fetale mai frecvente comparativ cu femeile sănătoase, non-diabetice [67].

Spectrul hipotiroidiei (hpT) include mai multe forme: manifestă (TSH > 4,0mIU/L, fT4 scăzut), subclinică (TSH > 4,0mIU/L, fT4 normal), pozitivitate izolată a anticorpilor tiroid peroxidazǎ  şi hipotiroxinemia izolatǎ (fT4< 0,86ng/dL). 

Există numeroase discuții privind hipotiroidia gestațională în raport cu datele disponibile. Pentru stabilirea unui diagnostic cât mai precis trebuie luate în considerare mai multe elemente, precum vârsta gestațională, existența unor praguri specifice ale TSH, T4 și T3 în funcție de aceasta, precum și bazele de date de referință utilizate pentru populațiile analizate. Aceste aspecte sunt relevante și pentru elaborarea recomandărilor privind terapia și monitorizarea disfuncțiilor tiroidiene [68]. În Statele Unite, controversele privind hipotiroidia subclinică în sarcină sunt în prezent reconsiderate, fapt reflectat de înlocuirea Practice Bulletin nr. 37 (2002) cu Practice Bulletin nr. 148 (2015), în lumina noilor cunoștințe și a argumentelor acumulate pe parcursul a 12 ani. Astfel, recomandările U.S. Preventive Services Task Force (2015) [49] susțin adoptarea unor precauții în interpretarea valorilor serice ale fT4, în raport cu limitele de referință ale T4 total stabilite pentru femeile non-gravide (5–12 μg/dl sau 50–150 nmol/L). În trimestrul al doilea de sarcină, aceste valori pot fi ajustate prin multiplicare cu un factor de 1,5 (nivel de evidență B). Alternativ, indexul fT4  (“T4 ajustat”) este o evaluare valabilǎ în timpul sarcinii [69]. Magnitudinea creşterii TSH şi mǎsurarea fT4 se folosesc pentru distincţia dintre hipotiroidia manifestǎ şi subclinicǎ [70],  iar datele de la negravide nu sunt aceleaşi cu cele de-a lungul fiecărui trimestru de sarcinǎ.  O limită de referinţă mai redusă a TSH pentru eutiroidie la gravidă determină să fie diagnosticat cazul ca hipertiroidie la o negravidă [47]. Se sfătuieşte repetarea testării la interval de o săptămână, când existǎ izolat fie creşterea TSH sau scǎderea fT4 (mai ales la valorile borderline) pentru confirmarea diagnosticului [71]. Se estimează că aproximativ 2,5% dintre femei prezintă o ușoară creștere a TSH peste 6 mIU/L, iar aproximativ 0,4% au valori ale TSH >10 mIU/L în timpul sarcinii. Gravidele cu TSH peste 10 mIU/L sunt diagnosticate cu hipotiroidie manifestă, indiferent de valoarea fT4 [70]. Hipotiroidia subclinică este definită prin valori ale TSH >2,5 mIU/L în primul trimestru și >3,0 mIU/L în trimestrul al doilea, dar <10 mIU/L, în condițiile unui fT4 seric normal [70; 72].

Analiza stării de sănătate a populației din SUA, publicată în British Medical Journal în 2017 [72], a evaluat tratamentul hipotiroidiei subclinice gestaționale considerând pragurile TSH de peste 2,5 mIU/L în primul trimestru și sub 3,0 mIU/L în al doilea și al treilea trimestru. Noul cut-off point de 4,0 mIU/L recomandat de ATA (2017) [48] reprezintă pragul pentru inițierea tratamentului cu levotiroxină. Aplicarea valorilor mai mici a condus la o prevalență a hipotiroidiei subclinice de aproximativ 15% dintre sarcini în SUA [73] și 14% în Europa [74]. Pragurile utilizate anterior valorii de 4,0 mIU/L au determinat o prevalență de cinci ori mai mare a hipotiroidiei subclinice, crescând riscul supradiagnosticului hipotiroidiei manifeste, conform discuțiilor Endocrine Society din 2016. În sarcinile multiple, valorile crescute ale hCG determină scăderea valorii de referință a TSH comparativ cu sarcinile unice [75]. Tiroidita autoimună (boala Hashimoto/Or) și hipotiroidia subclinică rămân subiecte controversate în sarcină, iar deficiența de iod este recunoscută la nivel mondial drept o cauză majoră a hipotiroidiei [76]. În ultimele două decenii, s-a înregistrat o creștere a incidenței nodulilor și cancerului tiroidian [77], reprezentând o provocare suplimentară în evaluarea sarcinii. Hipotiroidia se asociază mai frecvent cu sarcina decât hipertiroidia (1–2% vs. 0,8%) [78]. O revizuire și meta-analiză realizată de autori nord-americani, Dong AC și Stagnaro-Green A (2019) [79], raportează hipotiroidia postpartum tranzitorie (hpT) la 4% dintre sarcini (0,5% manifestă și 3,5% subclinică), date concordante cu creșterea cut-off points ale TSH, comparativ cu datele din 2012 care indicau hpT în până la 15% dintre sarcini [73]. Stagnaro-Green A (2012) [80] a raportat hpT tranzitorie postpartum în primele 12 luni la 5% dintre cazuri. Hipotiroxinemia izolată a fost raportată cu o incidență de 1,3% dintre sarcini în Texas (SUA, 2007) [81], iar mai recent, pentru perioada 2014–2015, prevalența a fost de 4,18% în primul trimestru de sarcină între gravidele din Shanghai (China) [82], fiind corelată cu deficiența de iod din anumite regiuni. Hipotiroxinemia izolată se caracterizează prin valori serice ale TSH în limite normale și fT4 seric mai scăzut decât normal sau sub percentila 10 (în unele studii), afectând până la 10% dintre femeile aflate la vârsta reproductivă [83]. Aceasta este asociată cu o dietă deficitară în iod [84], deficit considerat încă prevalent în rândul femeilor din regiunea Shanghai, deși din 1995 se aplică o politică națională de utilizare universală a sării iodate [85]. Alți factori de risc pentru hipotiroxinemia izolată includ expunerea la perturbatori endocrini, obezitatea și dezechilibrul dintre factorii proși anti-angiogenetici [86–87].

Un studiu de cohortă (2020) realizat la Universitatea din Pittsburgh, Pennsylvania (SUA) [88], pe 18.162 de gravide cu sarcini unice care au născut între 2015 și 2018, a urmărit tensiunea arterială (TA) în primele 20 de săptămâni de sarcină. Rezultatele au arătat că 75,2% dintre gravide aveau TA normală, iar 13,9% prezentau TA crescută (5,4% stadiul 1 și 5,5% stadiul 2), în concordanță cu ghidurile actuale. Studiul a evaluat riscurile obstetricale asociate, cu predominanță preeclampsiei (PE), precum și evenimentele cardiovasculare ulterioare, rezultate confirmate anterior într-o cohortă cu risc redus în China (Wu DD et al., 2019) [89]. Aceste date sunt coerente cu creșterea în populația nord-americană a numărului de femei cu vârsta între 20 și 44 de ani care prezintă hipertensiune arterială preconcepțională stadiul 1 (TA sistolică 130–139 mmHg sau TA diastolică 80–89 mmHg), de la 10% la 19% [6]. Studiul a evidențiat riscuri crescute de PE la gravidele cu HTA stadiul 1 și 2 (considerată cronică/preexistentă conform ghidurilor actuale [90]) anterior săptămânii 20 de sarcină, comparativ cu grupul cu TA normală, în special în rândul femeilor obeze și cu diabet zaharat.

Studiul de cohortă pe gravide cu sarcină unică, cu risc redus din China, 2020 [89] a urmărit identificarea riscurilor induse de hipertensiunea gestaţională.  Se înregistrează cazurile care au dezvoltat de novo HTA stadiul 1 sub 20 săptămâni şi riscurile adverse gestaţionale stratificat pe indexul de masă corporală (IMC) pregestaţional. Din totalul de 47.874 femei cu sarcini unice şi TA <140/90 mm Hg (120/80mmHg, valori apreciate pentru TA normală, după ACC/AHA,  2017 [6]) s-au înrolat 5781 cu HTA stadiul 1a (TA sistolică= 130-134 mm Hg, TA diastolica=80-84mmHg, sau ambele) şi 3267 cu HTA stadiul 1b (TA sistolică= 135-139 mmHg, TA diastolică= 85-90mmHg, sau ambele). S-au înregistrat rate crescute de complicații comparativ cu gravidele normotensive în primele 20 de săptămâni de sarcină, incluzând diabet zaharat, naștere prematură și feți cu greutate mică la naștere. Aceste riscuri au fost prezente în ambele categorii de hipertensiune arterială (HTA), cu odds ratio ajustată de 2,34 (95% IC: 2,16–2,53) pentru stadiul 1a și 3,05 (2,78–3,34) pentru stadiul 1b. Prin statificarea riscului în funcție de indicele de masă corporală (IMC), HTA stadiile 1a și 1b s-au asociat cu risc crescut atât la gravidele cu IMC normal (18,5–24,9; odds ratio ajustată: 2,44 [2,23–2,67] și 3,26 [2,93–3,63]), cât și la cele supraponderale/obeze (IMC ≥25; odds ratio ajustată: 1,90 [1,56–2,31] și 2,36 [1,92–2,90]). Autorii concluzionează că HTA stadiul 1, definit conform ghidului ACC/AHA revizuit în 2017 (Whelton PK et al. [6]), care a redus pragurile pentru hipertensiunea la adulți, se asociază cu un risc crescut de prognostic advers, în special la gravidele cu greutate normală pre-sarcină.

 În prezența unei hipotiroidii subclinice nediagnosticate și netratate, modificările tiroidiene induse gestațional pot perturba un echilibru vascular deja extrem de fragil. Cunoștințele privind preeclampsia (PE) precoce și tardivă, de la ipoteza celor două stadii — placentație deficitară și inflamație vasculară sistemică [7] — până la modelul placentar actualizat al celor două stadii [9], susțin că atât PE cu debut precoce, cât și PE tardive rezultă din stresul sincitio-trofoblastului placentar. Acesta reprezintă un endpoint comun al mai multor procese din stadiul 1. În PE precoce, remodelarea deficitară a arterelor spiralate conduce la malperfuzie placentară și hipoxie, promovând stadiul 2, caracterizat prin hipertensiune de novo, proteinurie și semne de disfuncție finală de organ. Aceste procese implică malperfuzie intraplacentară, hipoxie și dezechilibrul între factorii angiogenici și antiangiogenici, cauzatoare de inflamație mediată de granulocite, celule Treg și celule natural killer — producători de factori angiogenici precum VEGF (isoforma C) și PlGF, care își schimbă efectul proangiogenic sub influența mediatorilor inflamatori. Toate aceste elemente sunt interconectate cu celulele endometriale stromale decidualizate și cu celulele trofoblastice de la momentul implantării. Aceste perturbări determină o disfuncție endotelială maternă extinsă, contribuind la inhibiția VEGF și PlGF-1 prin moleculele solubile VEGF receptor 1 [soluble fms-like tyrosine kinase-1 (sFlt-1)], precum și la stimularea endoglinei solubile (factor antiangiogenic). Acești markeri biochimici, împreună cu placental protein 13 (PP13), o disintegrină și metaloprotează 12 (ADAM12) și pappalysin (PAPP-A), au fost propuși ca markeri de predicție ai PE [91]. Intre aceşti factori cel mai discutat este  raportul sFlt-1/PlGF [92] , ce apare cu valori alterate la 6-8 sǎptǎmẩni anterior de diagnosticul clinic al PE precoce, cînd existǎ malperfuzie placentarǎ [13; 93-94].

În articolul privind tipurile de preeclampsie (PE) din 2021 al lui Roberts JM et al. [12], se consideră că acești factori moleculari serologici au o capacitate predictivă mai târziu decât primul trimestru, în raport cu evaluarea longitudinală a PlGF. Aceasta se datorează unui decalaj între modificările serologice și apariția semnelor clinice, precum și diferențelor în factorii de risc matern pentru PE (obezitate, diabet zaharat, hipotiroidism, antecedente de PE, hipertensiune arterială cronică). Aceste date pot explica controversele privind valoarea predictivă a raportului sFlt-1/PlGF pentru PE „atipică”. Unele studii au raportat valori anormale ale acestui raport (de exemplu, în forma rară de PE „pură”, asociată cu sindrom nefrotic și debut de novo [95]), în timp ce altele au observat valori normale în cazul PE asociată cu hipotiroidism, permițând diferențierea de PE precoce [33] (Figura 2).  

4. Interrelaţiile hipotiroidiei cu pre-eclampsia

Sarcina reprezintǎ un test de stres sau de provocare a funcţiei tiroidiene, iar cînd rezerva tiroidianǎ este limitatǎ se dezvoltǎ hipotiroidia. [47]. Studiile arată că femeile cu istoric de PE au risc de 1,7 ori mai mare de a dezvolta hipotiroidie în viitorii 20 ani şi de 6 ori mai mare dupǎ 2 sarcini cu PE, în comparaţie cu cazurile de sarcini normale, fǎrǎ PE [96]. În ceea ce privește apariția hipotiroidiei gestaționale, literatura descrie atât realități clinice, cât și ipoteze sau mecanisme speculative. Aceasta poate apărea în contextul unei tiroidite autoimune preexistente (boala Hashimoto), mai rar după intervenții chirurgicale tiroidiene, precum și prin inadecvarea tratamentului unei hipotiroidii deja diagnosticate, de diverse etiologii. De asemenea, hipotiroidia gestațională poate surveni ca urmare a tratamentului excesiv al hipertiroidiei cu medicamente antitiroidiene [72].

Figura 2.  PlGF mǎsurat longitudinal de-a lungul sarcinii. PlGF a fost evaluat la 50 femei care au dezvoltat PE şi 300 fǎrǎ PE. A: media şi eroarea standard a mediei (PE:pǎtrate şi linie întreruptǎ; control: cerc şi linie continuǎ, îngroşatǎ). B: aceleaşi date sunt aranjate într-o diagramă de împrǎştiere (PE: triunghi negru; control: cerc gri) indicând clar heterogenitatea datelor,  ne-evidenţiatǎ în A. Adaptare dupǎ Roberts JM,  et al,  2021 [12].

În populația generală, hipotiroidia reprezintă o cauză bine cunoscută de hipertensiune arterială secundară, potențial reversibilă. Hipotiroidia manifestă afectează semnificativ sistemul cardiovascular, prin alterarea funcției endoteliale, afectarea funcției ventriculare stângi cu scăderea debitului cardiac și creșterea rezistenței vasculare sistemice.

   Implicarea hipotiroidiei subclinice în  dezordinile hipertensive gestaţionale este controversată, fiind identificați numeroşi factori de risc pentru PE severǎ, alte evenimente cardiovasculare nedorite cînd se comparǎ cu femeile eutiroidiene [97], cu considerarea fǎrǎ echivoc a rolului hipotiroidiei subclinice în dezvoltarea complicaţiilor materne şi fetale [98]. Se consideră, în unele cazuri, lipsa controlului terapeutic sau hipotiroidia nediagnosticatǎ, ce induc douǎ complicaţii redutabile: sindromul pre-eclampsia like şi exacerbarea proteinuriei la valori impresionante, într-un cerc vicios [1; 99].

PE poate induce hipotiroidie prin nivelul foarte crescut al TSH, comparativ cu cazurile cu TA normalǎ, cum a demostrat un studiu al specialiștilor irakieni [100]; gradul hipotiroidiei se coreleazǎ cu severitatea PE [101]. Un studiu din India [102] a evaluat hormonii tiroidieni în PE comparativ cu gravidele normotensive, folosind t-test (P< 0,05 statistic semnificativ), cu rezultatele înregistrate în Tabelul 4. Nu au existat deosebiri semnificative între nivelele T4 şi T3 în cele 2 grupe, dar a existat o creştere semnificativǎ a TSH la gravidele cu PE (7,22 ± 1,3) comparativ cu sarcinile normale (2,48 ± 1,05) (P= 0,0001).

Meta-analiza autorilor iranieni, Hajifoghaha M, et al, 2022 [103], pe 886 de studii publicate  în limba englezǎ (63 observaţionale pe 21.528 sarcini) a arǎtat valori statistic semnificative mai mari ale TSH (SMD)= 1.70, IC 95%:1,39-2,02, p<0,001,  T4 total (SMD)= – 0,82, IC 95%:  -01,16, la -0,49; p< 0,001; T3 total (SMD)= – 0,88; IC 95%: -1.36 la -0,41, iar fT3 (SMD)= -0,59, IC 95%: -0,91 la 0,27, p <0,001) au fost mai mici în cazurile cu PE, fǎrǎ nici o diferenţǎ a fT4 între cele douǎ grupuri (SMD =0,002, IC 95%: -0,27 la 0,7,  p= 0,990. Aceste date sunt în contradicţie cu cele din Ghidul ATA (2017) [48], în care nu existǎ asociere între modificǎrile testelor funcţiei tiroidiene şi PE, fapt ce se poate explica prin diferenţele populaţionale şi vârsta gestaţionalǎ/trimestru ale cazurilor evaluate. Aceastǎ asociere se apreciazǎ prin creşterea secreţiei placentare a placental thyrotropic like peptide şi a creşterii prenatal a nivelului soluble fms (like tyrosine-kinase -1 (sFlt-1)), ce acţioneazǎ prin blocarea proteinei proangiogenice vascular endothelial growth factor (VEGF) [[104].

Hormonii tiroidieni sunt implicaţi de la începutul sarcinii în proliferarea, diferenţierea  trofoblastului şi  angiogenezǎ, în invazia decidualǎ [105], care reprezintǎ mecanismul fiziopatologic al dezordinilor hipertensive gestaţionale de la începutul sarcinii [106-107]. 

Se dezbat influenţele hipotiroxinemiei asupra evoluţiei sarcinii, mai ales timing-ul efectelor ei asupra TA. Se raporteazǎ cǎ existǎ o relaţie dozǎ-rǎspuns între nivelul T4 liber şi riscul hipertensiunii [108, Zhou J  et al, citati de Su X, et al 82]; adenozina şi analogii ei sau kinazele asociate ar putea fi legǎturile între hipotiroxinemie şi dezordinile hipertensive [109]. Acţiunea hipotiroxinemiei izolate (fT4 sub 0,86 ng/dL) asupra riscului PE-E în primul şi al doilea trimestru nu este acceptatǎ de toate studiile [81;  110.]. Un studiul din 2019 [82], realizat de medici chinezi pe populaţia din Shanghai, aratǎ cǎ asocierea hipotiroxinemiei cu dezordinile hipertensive este statistic semnificativǎ în al doilea trimestru, dupǎ  20 sǎptǎmẩni  (RO: 2,66, IC 95%:1,38-5,10) şi nu în primul trimestru (RO:1,47; IC 95%: 0,51- 4,19).  În studiu nici unei femei nu i s-a prescris levotiroxinǎ, aşa încît se pot exclude bias-urile  privind tratamentul pentru hipotiroxinemie. Diferite de acest studiu sunt concluziile unei lucrări publicate în 2021 [111], care analizează un mare numǎr de cazuri din Shanghai (China), ce relevǎ cǎ hipotiroxinemia este mai dăunătoare evoluţiei sarcinii în prima jumǎtate, fiind asociatǎ unui risc crescut al hipertensiunii (RR:1,16;  IC 95%: 1,02- 1,31) versus cazurile cu eutiroidie şi cǎ riscul este mai crescut în hipotiroidismul sever (RR:1,70; IC 95%:1,12-2,58).

Studiul PROSPERO, publicat în The Lancet [112], de revedere sistematicǎ şi meta-analizǎ individualǎ a participantelor cu asociere între tulburǎrile tiroidiene materne heterogene şi riscurile de  hipertensiune şi PE, a cuprins 39.826 sarcini. Studiul  a folosit modelele de regresie logistică a analizelor probelor sanguine, ajustate cu vârsta maternǎ, IMC, fumat, paritate, etnie şi VG, care au fost comparate cu cazurile cu eutiroidie. S-au înregistrat 1275 cazuri (3,2%) cu hipotiroidie subclinicǎ, 933 (2,3%) cu hipotiroxinemie. Hipotiroidia subclinicǎ s-a asociat cu un risc mai mare de PE (2,1% vs 3,6%; RO 1,53 [IC95%:1,09–2,15]), hipotiroxinemia izolatǎ, iar pozitivitatea anticorpilor TPO  nu s-a asociat cu hipertensiunea gestaţionalǎ sau PE; valorile TSH crescute cît şi reduse s-au asociat cu risc crescut de PE (p=0,0001).      

4.1.  Fiziopatologia sindromului pre-eclampsia like în hipotiroidie. Ipoteze despre disfuncţia tiroidianǎ din sarcina precoce

Datele prezentate anterior privind conexiunile dintre funcția tiroidiană și tulburările vasculare susțin opinia lui Roberts JM et al. (2021) [12], conform căreia sarcina reprezintă un factor de stres pentru tiroidă. Deși acest aspect nu este explicit formulat în lucrarea citată, se poate presupune că sarcina poate induce disfuncții tiroidiene sau le poate exacerba pe cele preexistente. În acest context, în prezența unei placentații aparent normale — caracterizată prin remodelare adecvată a arterelor spiralate — se poate dezvolta o condiție vasculară maternă suboptimă, capabilă să genereze un subtip distinct de preeclampsie (PE), posibil chiar anterior săptămânii 20 de sarcină [94; 113]. Totodată, hormonii tiroidieni exercită influențe semnificative asupra proliferării și diferențierii trofoblastului, asupra invaziei deciduale și asupra proceselor de angiogeneză, mecanisme esențiale în dezvoltarea placentară [105]. Figura 3.

Figura 3.  Mecanisme fiziopatologice multiple versus Mecanismul clasic al PE. Adaptare dupǎ Roberts JM, et al, 2021 [12]. Open access under the term of Creative Commons Attribution Non- Commercial License.

Mecanismele fiziopatologice în SPL sunt diferite de cele implicate în PE precoce “convenţionalǎ”. Populaţia diagnosticatǎ sau nu cu hipotiroidie se caracterizeazǎ prin aspecte foarte importante în dezvoltarea SPL, cum sunt modificǎrile  vasculare semnificative de volum plasmatic, de rezistenţă vasculară, de rigiditaţe arterială [114],  şi proteinuria [115]. HTA din hipotiroidie este diastolicǎ şi are mecanism diferit de  HTA gestaţionalǎ; disfuncţia vascularǎ este o disfuncţie endotelialǎ precoce, un proces inflamator cu debut  în sǎptǎmẩnile 16-17 de sarcinǎ, cu vasoconstricţie sistemicǎ şi în circulaţia renalǎ, inductoare a rezistenţei vasculare periferice şi proteinuriei severe [33;  116]. 

Implicarea hipotiroidiei în generarea SPL este diferitǎ de “vechiul” concept  al lui Ness RB, Roberts JM, 1996 [117] cu privire la cele 2 tipuri de PE: tip “placentar” generat de o “problemǎ a circulaţiei placentare” (debut precoce, restricţie de creştere fetalǎ) şi tip matern (debut tardiv) cu placentaţie şi circulaţie normale, dar cu condiţii inflamatorii predispozante care generează în vasele materne reacţii anormale la ”stresul gestaţional”, acestea fiind asociate fiziopatologic cu diabetul zaharat, obezitatea, bolile autoimune, hipertensiunea cronicǎ. Cazurile cu SPL şi hipotiroidie înregistrate în Pub Med Recorded Cases (Tabel 3) provin din ţări dezvoltate (America de Nord, Europa), fiind vorba despre femei  peste 35 ani, pentru care ateroscleroza şi impactul metabolic ( hiperlipidemia si uneori insulin-rezistenţa), caracteristice hipotiroidiei manifeste şi subclinice, sunt considerate responsabile de dezordinile  diastolice; disponibilitatea redusǎ de oxid nitric şi hiperlipidemia sunt favorizante SPL, iar levotiroxina (LT4) s-a dovedit cǎ le face reversibile. Schimbările de volum plasmatic iniţiazǎ un mecanism volum-dependent de HTA prin reducerea  activităţii reninei plasmatice 118] pe de o parte, şi pe de altǎ parte prin creşterea proteinuriei la valori înalte (similare celor din sindromul nefrotic), în paralel cu creşterea excreţiei de T4 şi thyroid-binding globuline, uneori imposibil de compensat şi care agravează hipotiroidia subclinicǎ [119] (interconexiunea hipotiroidie – boală renalǎ se agraveazǎ reciproc [120]). Anticorpii anti-tiroidieni contribuie la aceastǎ situaţie, ca în al treilea caz  din Tabelul 3. În concordanţǎ cu modelul PE, în douǎ stadii al lui  Staff AC, 2019 [9], în SPL se asistǎ la un proces accelerat de disfuncţie inflamatorie endotelialǎ maternǎ în primul stadiu, mai ales în cazurile cu tiroiditǎ autoimunǎ, consideratǎ prim pas spre hipotiroidie şi care în cazuistica italianǎ a fost diagnosticată şi adecvat tratată anterior concepţiei [33]. 

4.2. Clinica şi diagnosticul  sindromului  pre-eclampsia like

4.2.1. Clinica SPL. Cefaleea, edemele generalizate, ascita progresivǎ şi revărsatele pleurale bilaterale (şi/sau pericardic), proteinuria severǎ accentuatǎ de la o zi la alta până la aspect de sindrom nefrotic, alǎturi de hipertensiunea persistentǎ sub hipotensoare sunt descrise la gravide vârstnice, multipare, cunoscute şi tratate sau nu de hipotiroidie [1;115].

Diagnosticul SPL reprezintă o provocare, întrucât tabloul clinic impune diferențierea de alte forme de hipertensiune arterială cronică/preexistentă, în special în situațiile în care hipotiroidismul este nediagnosticat sau tratamentul de substituție cu levotiroxină (LT4) este insuficient.

Diagnosticul preeclampsiei (PE) „foarte precoce”/„atipice” sau al SPL presupune un bilanț complet, incluzând hemoleucograma cu evaluarea tuturor liniilor celulare, examenul sumar de urină, testele funcției hepatice și renale, electroliții serici, precum și studiul coagulării, inclusiv evaluarea sindromului antifosfolipidic. De asemenea, se impune investigarea altor tulburări autoimune, în special în prezența unor antecedente personale sau familiale sugestive.

Datele de laborator sunt sugestive pentru hipertensiune, iar valorile TSH pot prezenta o creștere progresivă, uneori asociată cu scăderea fT4 și fT3, în prezența sau absența anticorpilor antitiroidieni. Anticorpii anti-tiroperoxidază (ATPO) și anticorpii anti-tiroglobulină (AcTG), considerați markeri ai tiroiditei autoimune, pot avea concentrații în scădere pe parcursul sarcinii, ceea ce explică posibile rezultate fals negative în trimestrele avansate [121]. Cu toate acestea, determinarea lor rămâne relevantă în contextul unui istoric clinic sugestiv.

4.2.2. Examinări ultrasononice.   

4.2.2.1. Studiile Doppler seriate asupra velocimetriei  fluxului arterelor uterine la începutul trimestrului al doilea, la 11-14 săptămâni, pot fi predictor bun al PE precoce şi severe în cazurile cu hipotiroidie, deşi meta-analiza  arată heterogenicitatea şi disparitatea rezultatelor, mai ales după 20 de săptămâni, când ieşim din aria discuţiilor SPL.

Cercetătorii americani Myatt L et al. (2012) [122], de la Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (SUA), au analizat într-o cohortă populațională de 2.188 de primipare cu risc redus parametrii velocimetrici ai arterelor uterine, respectiv indicele de rezistență (IR) și indicele de pulsatilitate (IP). Evaluarea a fost realizată în cadrul unui studiu controlat randomizat mai amplu (10.154 participante), care a investigat efectul suplimentării cu antioxidanți în prevenția preeclampsiei (PE) la vârste gestaționale sub 21 de săptămâni (media: 16,6 săptămâni). Rezultatele obținute sunt prezentate în Figura 4.

– pentru dezvoltarea PE precoce, un notch diastolic sau IR MoM la sau peste 75% genereazǎ o Odds ratio de 6,9, cu sensibilitate de 78% şi specificitate de 66%;

– pentru dezvoltarea PE severă, un notch diastolic sau IR MoM la sau peste 75% genereazǎ o Odds ratio de 2,2, cu sensibilitate de 53% şi specificitate de 66%.

Concluzia studiului a evidențiat o capacitate predictivă redusă a investigațiilor Doppler efectuate în trimestrul al doilea pentru apariția preeclampsiei (PE) la populația de primipare cu risc scăzut. În același timp, aceste investigații au o utilitate semnificativă în evidențierea invaziei trofoblastice deficitare la nivelul arterelor spiralate, având o valoare fiziopatologică importantă în preeclampsia convențională precoce, dar nu și în sindromul preeclamptic (SPL).

Figura 4. ROC (receiver operating characteristics) pentru datele IR şi IP multiple of the median (MoM). Aria de sub curbǎ este semnificativ mai mare pentru IP (0,58) comparativ cu IR (0,56) [P=0,04]. Adaptare dupǎ Myatt L, et al [122].

 Date din Australia (2022) [123] susţin concluziile studiului nord american privind predicţia velocimetriei Doppler pe arterele uterine în sarcina de prim trimestru asupra riscului de PE convenţională precoce.

Deosebită este demonstraţia din 2010  a studiului Ashoor G, Nicolaides KH, et al din 2010 [124] asupra utilitǎţii velocimetriei pe artera ombilicalǎ la 16-18 săptămâni cu dovada absenţei fluxului diastolic, sau prezenţa fluxului diastolic inversat, care în corelație cu istoricul matern şi valorile serice ale TSH pot prezice riscul SPL.

4.2.2.2. Studiile ultrasonice oftalmice.

 Examinarea fundului de ochi a reprezentat un instrument clasic în evaluarea efectelor hipertensiunii arteriale (HTA), util atât pentru stadializarea, cât și pentru orientarea terapeutică a bolii. În acest context, studiile Doppler ale arterelor oftalmice (AO) și ale arterei centrale a retinei (ACR) — ramuri ale arterei carotide interne — au fost propuse ca investigații complementare în cazurile de HTA cronică, în special în formele netratate.

Această situație poate fi întâlnită și la gravidele cu hipotiroidie subclinică, la care riscul de dezvoltare a sindromului preeclamptic (SPL) este crescut.

Un studiu prospectiv cross section din 2023 [125], a comparat pe adulţi din Nigeria prin sonografie Doppler velocitatea [peak systolic velocity (PSV) şi end-diastolic velocity (EDV)] pe ACR şi AO între hipertensivi (63 cazuri) şi control/normotensivi (75 cazuri). PSV şi EDV pe ACR au fost 7,54±2,60cm/s şi 2,99 ±1,15 cm/s (p<0,001) la hipertensivi şi 10,8 ±2,51 cm/s, 4,50±1,25 cm/s (p<0.001) în grupul de control. Raportul S/D la hipertensivi a fost 2,64 ±0,75 şi 2,44±0,38  (p=0,045) în grupul de control. Indexul de pulsatilitate (IP) pe ACR între hipertensivi şi control a fost statistic semnificativ p=0.082. Pentru  AO, ACR valorile PSV, IP. IR şi raportul S/D au fost mai mari la cazurile  HTA în stadiul 1, comparativ cu stadiul 2 de HTA( p= 0,004; p=0,027; p<0,001, şi respectiv p- 0,001). Pentru AO la hipertensivi media a fost 4,57 ±1,97 şi în grupul de control a fost  5,31±1,79 (p=0,022),  în timp ce media IR şi raportul IP  p=0,009 şi respectiv p=0,003 au fost mai mari în hipertensiunea stadiul 1. Concluziile studiului aratǎ că, parametrii de flux sanguin pe ACR şi AO sunt semnificativ mai mici la hipertensivi şi  în HTA stadiul 2 fluxul şi impedanţa vascularǎ  sunt mai reduse atât în ACR, cât şi pe ambele AO.

Revederea sistematică cu meta-analiză  (8 studii cu un total de 1425 gravide) efectuate de  cercetǎtorii din Brazilia şi Australia, de Melo PFMV, et al [126], ce au aderat la  PRISMA  guidelines asupra  acurateţei parametrilor Doppler ai arterelor oftalmice (PSV, EDV, second systolic velocity peak P2,  peak ratio– PR, IP, IR)  au fost evaluate în grup de PE cu diferite severităţi (uşoară şi severă, în grupuri diferite) şi în grup control. Au analizat receiver operating characteristics curves (sROC) şi IC 95% prin folosirea modelelor bivariate. Concluzia studiului a fost cǎ, Doppler de AO este o metodǎ performantǎ de diagnostic complementar în PE, cu mare sensibilitate şi specificitate cînd se folosesc parametrii PR (AUsROC la 0,885: sensibilitate de 84% şi specificitate de 92%, cu rata micǎ de rezultate fals pozitive- 0,08) şi P2 (AUsROC la 0,926 : sensibilitate de 85% şi specificitate de 88%). IR, IP şi EDV s-au dovedit cu performanţă și consistență bunǎ de-a lungul studiului, dar  AUsROC cu valori mai reduse de 0,833, 0,794 şi respectiv 0,772.

Figura 5.  Rezumat al sROC (receiver operating characteristics curves)  cu estimarea sensibilităţii (S) şi rata de rezultate fals pozitive  (FPR). a. PR sROC: 0,885; S: 0,838 (95% IC 0,772;-0,888). FPR: 0,083 (95% IC 0,024;—0.251). b P2 sROC: 0,926, S: 0,846 (95% IC 0,680; 0,935), FPR: 0,124 (95% IC 0,063; 0,231); c sROC: 0.833, S: 0.757 (95% CI 0.688 – 0.815), FPR: 0.211 (95% CI 0.154 – 0.284); d sROC: 0.794, S: 0.737 (95% CI 0.664 – 0.799), FPR: 0.198 (95% IC 0,109 – 0,333, e. sROC curve 0,556, S: 0,552 (95% IC 0,372 – 0,720), FPR: 0,461 (95% IC 0,293 – 0,639); f. sROC curve 0.772, S: 0,767 (95% IC 0,623 – 0,868), PFR: 0,329 (95% CI 0,221 – 0,459). [IC: interval de confidenţă, 95%](Adaptare după de Melo PFMV, et al  [126] Open access under Commons Public Domain Dedication Waver).

Aceste date sunt deosebit de valoroase pentru a ne dovedi prin investigaţii complementare riscurile majore vasculare ale tuturor organelor, inclusiv pe vasele uterine şi placentare şi expunerea produsului de concepţie, care în SPL din hipotiroidie are risc vital major. Nu existǎ acest tip de investigaţii menţionate la cazurile raportate în PubMed.

     4.2.3. Studii moleculare.

Evaluarea longitudinală a disfuncției endoteliale prin markerii biochimici, în special raportul sFlt-1/PlGF la valori >38, susține diagnosticul de preeclampsie (PE) convențională, conform majorității studiilor, aspect prezentat în subcapitolele anterioare, cu rezultate variabile în ceea ce privește sensibilitatea și specificitatea. Literatura de specialitate menționează și alți biomarkeri, atât de origine placentară — asociați disfuncției endoteliale — cât și markeri ai afectării organelor materne în contextul celor două faze ale PE. Astfel, a fost analizat ARN-ul mesager (mARN) provenit din citotrofoblastul extravilos, detectabil în sângele matern, în cadrul unor studii longitudinale [127]. De asemenea, un raport AFP/PAPP-A >10 în primul trimestru de sarcină a fost asociat cu un risc de 2,12 pentru dezvoltarea unei forme severe de PE; totuși, valoarea predictivă rămâne limitată, aria de sub curbă fiind de 0,60, ceea ce indică o performanță inferioară comparativ cu alți biomarkeri. Pentru componenta endotelială disfuncţionalǎ din SPL se propun ARN endoteliali (ca şi pentru placentă) [128] precum mi- RNA (mir-574-5p, mir-1972, şi mir-4793 ) [129] şi proteine endoteliale ca endotelina-1 care creşte de 10 ori în PE convenţionalǎ [130], sau Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1). VCAM-1 solubilă creşte datoritǎ inflamaţiei endoteliului şi s-a dovedit în 2019 [131] net crescută într-o mică cohortă de PE cu debut precoce,  comparativ cu  sarcini normale.

Revederea sistematicǎ din 2020 [132] asupra 83 de studii despre acizii nucleici circulanţi în sângele matern, a variaţiilor populaţionale şi limitǎrilor  variabilelor ajustabile, aratǎ  dificultǎţi asupra unor concluzii clare despre valoarea mARN, miARN şi altor specii de ARN în predicţia PE

Utilizarea velocimetriei pe artera uterină şi a markerilor serologici menţionaţi, mai ales a PlGF, cum recomandă ISUOG (2019) [133] creşte predicţia PE convenţionale precoce, cum aratǎ articolul din The Lancet al autorilor australieni [123], care au comentat diferite combinaţii de factori (istorici, sonografici, biochimici) din multe ghiduri de bună practică recunoscute ale societăţilor profesionale naţionale şi internaţionale, dar costul este prea mare pentru a fi recomandatǎ o combinaţie de testare universalǎ a gravidelor, iar pentru SPL nu se fac menţiuni.

4.2.4. Studii histopatologice.  Studiile placentare şi renale se discută  în scop academic şi pentru prognosticul matern pe termen mediu şi lung.

 4.2.4.1.  Evaluarea microscopică a placentei, chiar și în cazul unei placentații aparent normale, poate furniza informații sugestive privind calitatea vascularizației în contextul hipotiroidiei. Există numeroase studii histopatologice și genetice asupra placentei în preeclampsie (PE). Au fost descrise cinci tipuri distincte de expresie genetică și epigenetică placentară, iar datele publicate în 2018 [134] evidențiază o concordanță de aproximativ 65% între profilul genetic și epigenetic al placentei și modificările histopatologice observate în PE. În schimb, se constată o discordanță în situațiile în care sunt suspectate anomalii cromozomiale.

În forma precoce „convențională” sau „canonică” de preeclampsie (PE), considerată cea mai severă patologie placentară, există dovezi histopatologice ale malperfuziei, manifestate prin hipoplazie vilozitară, infarcte, maturare vilozitară avansată și un număr crescut de knot-uri sincițiale [134]. Studiile histopatologice au evidențiat, de asemenea, prezența veziculelor extracelulare provenite de la sincitiotrofoblastul placentar [syncytiotrophoblast extracellular vesicles (STBEV)], eliberate în circulația maternă ca răspuns la stresul indus de hipoperfuzie. Aceste STBEV sunt asociate cu hipercoagulare și inflamație sistemică, contribuind astfel la fenotipul clinic al PE.

STBEV sunt considerate semnale transmise către mamă, indicând defecte placentare, dar servesc și ca mecanism de imunoprotecție, prin modularea activității celulelor NK și a limfocitelor Treg în sarcina normală [135]. Tehnici precum utilizarea nanoparticulelor, citometria în flux sau spectrometria de masă permit evidențierea și caracterizarea STBEV, precum și cuantificarea exosomilor și a microveziculelor/microparticulelor, oferind posibilitatea de a diferenția între placentația normală și cea deficitară, în special prin identificarea remodelării anormale a arterelor spiralate. Există controverse privind vârsta gestațională optimă pentru recoltare în scopul predicției sau diagnosticului [136]. În sindromul preeclamptic (SPL), se consideră adesea că placenta este „normală”, o afirmație care s-a dovedit a fi falsă în numeroase cazuri, așa cum este evidențiat în Tabelul 3.

4.2.4.2. Biopsia renală Considerată sigură încă din 2015 de către Thomas W et al. [16], această abordare poate fi recomandată atunci când se suspectează o glomerulopatie care nu poate fi exclusă prin alte metode; imagistica relevă trăsături caracteristice ale preeclampsiei (PE) „atipice” [16]. În același an, Tanaka M et al. [2] au stabilit diagnosticul de PE și nu de boală renală la 18 săptămâni de sarcină, la o nulipară cu hipertensiune arterială de novo și proteinurie.

5. Tratamentul sindromului pre-eclampsia like la cazurile cu hipotiroidie

  În sindromul preeclamptic (SPL) asociat hipotiroidiei — cunoscută sau nediagnosticată, tratată sau netratată anterior sarcinii — managementul trebuie să fie multidisciplinar, implicând obstetrician, endocrinolog, cardiolog și nefrolog. SPL este mai dificil de tratat comparativ cu hipertensiunea gestațională obișnuită, răspunsul la medicația hipotensoare fiind adesea slab, necesitând doze mai mari și combinarea mai multor medicamente. În absența terapiei fiziopatologice, precum substituția cu levotiroxină (LT4), riscul de deces fetal și de complicații materne severe crește semnificativ.

 Sarcina asociată hipotiroidismului subclinic are un prognostic favorabil sub tratament cu levotiroxină (LT4), așa cum au demonstrat recentele meta-analize și review-uri sistematice din 2021 [137]. Astfel, chiar și la gravide vârstnice sau multipare, recomandarea LT4 este considerată sigură.

Este esențial ca pacientele să atingă starea de eutiroidie, definită prin niveluri normale de TSH (aproximativ 4,0 mIU/L) conform ghidului ATA, 2017 [48]. În unele situații, pot fi necesare doze mai mari decât cele convenționale, uneori integrate cu liotironină sodică, mai ales atunci când proteinuria constituie un factor de agravare. Administrarea LT4 în hipotiroidismul subclinic reduce markerii de inflamație și îmbunătățește funcția endotelială [138-139], normalizează tensiunea arterială, având efecte benefice asupra rigidității arteriale [140], presiunii centrale aortice și funcției diastolice a ventriculului stâng, precum și asupra grosimii intima-medie a arterei carotide. Tratamentul cu LT4 a fost determinant în supraviețuirea fetală și maternă în trei cazuri raportate în PubMed, comparativ cu alte forme de PE „foarte precoce” sau „atipică”, la care nu s-a înregistrat supraviețuire fetală [21].

Dozele mici de aspirină sunt discutate în prevenția preeclampsiei (PE) „convenționale”. În unul dintre cazurile prezentate în Tabelul 3 [34], aspirina (50 mg/zi) a fost administrată unei paciente cu trombofilie congenitală (MTHFR). În mod similar, heparinele cu greutate moleculară mică sunt utilizate în tulburările subclinice de coagulare. Întreruperea sarcinii poate fi necesară în situațiile în care terapia nu este eficientă sau în caz de deces fetal, eveniment raportat în toate cazurile documentate în PubMed.

6. Prognosticul sindromului pre-eclampsia like asociat hipotiroidiei

În absența unui screening universal pentru disfuncția tiroidiană preconcepțional sau precoce în sarcină, precum și a corecției adecvate a hipotiroidismului încă de la debutul sarcinii, chiar și în prezența unui aport optim de iod (valoarea tiroglobulinei serice <20 µg/L indică suficiența de iod la gravidă), sindromul preeclamptic (SPL) poate avea efecte severe asupra mamei, dar mai ales asupra fătului, care poate deceda. Acest risc persistă chiar dacă hipotiroidismul este tratat imediat cu levotiroxină, deoarece controlul homeostaziei tiroidiene este dificil de realizat și, chiar în prezența unui aparent eutiroidism restaurat, adaptarea compensatoare poate să nu restabilească complet fiziologia normală a tiroidei [141].

Reducerea proteinuriei asociată cu scăderea TSH la aproximativ 4,0 mIU/L, valoare care definește eutiroidia [37], este considerată un indicator mai bun al prognosticului matern pe termen scurt decât răspunsul tensiunii arteriale [44]. Pe termen lung, există un risc crescut de morbiditate [128], cu dezvoltarea ulterioară de boli cardiovasculare, sindrom metabolic și cancere, reflectând fenotipurile cardiometabolice ale adultului [36].

7. Concluzii

Sindromul preeclampsie-like (SPL) în sarcinile asociate hipotiroidiei este extrem de rar, în special în ultimii 10 ani, comparativ cu alte forme de PE „atipice”. Totuși, severitatea sa poate amenința viața maternă și reprezintă un risc major pentru făt, impunând adesea oprirea sau terminarea sarcinii.

Cazurile publicate în PubMed pentru perioada 1991–2007 provin în principal din țări dezvoltate, cu PIB ridicat, SPL fiind considerat o „povară” similară cu PE precoce „convențională/canonică” sau PE „atipică” în regiunile cu resurse reduse, unde deficiența de iod este încă prezentă. În sarcinile la multipare, gravide vârstnice, non-caucaziene, SPL se asociază frecvent cu hipotiroidism nediagnosticat sau necunoscut, precum și cu alte afecțiuni autoimune, tulburări de coagulare, infecții virale (inclusiv COVID-19), diabet zaharat sau malnutriție.

În aceste situații, evaluarea TSH, cel puțin, este obligatorie și trebuie interpretată conform ghidurilor ATA (2017), iar managementul corect impune internare, tratament cu multiple hipotensoare, corecția volumului plasmatic, administrarea dozelor mici de aspirină sau heparină cu greutate moleculară mică, precum și substituția tiroidiană cu levotiroxină — tratament fiziopatologic esențial. Orice întârziere sau omisiune poate crește dramatic costurile și riscurile asociate, atât pentru sănătatea maternă pe termen scurt, cât și pentru cea pe termen lung.

Bibliografie:

1. Patel S, Robinson S, Bidgood RJ, Edmonds CJ. A preeclamptic-like syndrome associated with hypothyroidism during pregnancy. Quarterly J. Med; 1991 May;79(289): 435–441; DOI: 10.1093/oxfordjournals.qjmed.a068563
2. Tanaka M, Tsujimoto Y, Goto K, Kumahara K, Onishi S, Takeoka H, et al. Preeclampsia before 20 weeks of gestation: a case report and review of the literature.

3. Aja- Okorie U, Ngene NC. Atypical preeclampsia-eclampsia syndrome at 18 weeks of gestation: A case report. Case Reports in Women’s Health, 2022 Oct. 36, e00470. DOI:10.1016/j.crwh.2022.e00470
4. Morton A. Imitators of preeclampsia: A review. Pregnancy Hypertension: An International Journal of Women’s Cardiovascular Health, 2016 Jan. 6(1), 1-9. DOI: 10.1016/j.preghy.2016.02.001
5. Roberts JM, Pearson G, Cutler J, Lindheimer N. NHLB Working group on research on hypertension during pregnancy. Summary of the NHLB Working group on research on hypertension during pregnancy hypertension, Pregnancy.2003Mar.41(3):437-45.DOI: 10.1161/01.HYP.0000054981.03589.E9
6. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Wright TJ, et al. 2017 Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice  Guidelines.  J. Am. Coll. Cardiol, 2018 May 15. 71(6): e127–e248.DOI:10.116/HYP. 0000000000000065
7. Redman CWG. Immunological aspects of pre-eclampsia. Bailliere’s Clin. Obstet. Gynaecol,1992. 6: 601–615. DOI: 10.1016/s0950-3552(05)80012-4
8. Slade LJ, Mistry HD, Bone JN, Wilson M, Magee LA, et al. American College of Cardiology and American Heart Association blood pressure categories-a systematic review of the relationship with adverse pregnancy outcomes in the first half of pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2023 Apr. 228(4): 418-429.e34. DOI: 10.1016/j.ajog.2022.10.004
9. Staff AC. The two-stage placental model of preeclampsia: An update. J. Reprod. Immunol. 2019.134–135, 1–10.DOI:10.1016/jri/2019.07.004
10. Poon LC, Shennan A, Hyett JA, Berghella V, Nicolaides KH, Hod M, et al. The FIGO initiative on pre-eclampsia: A pragmatic guide for first-trimester screening and prevention. Int. J. Gynaecol. Obstet; 2019 May.145; Suppl.1:1-33. DOI: 10.1002/ijgo.12802.
11. Magee LA, Brown MA, Hail DR, Gupta S, von Dadelszen P, et al. The 2021 International Society for the study of hypertension in pregnancy: classification, diagnosis, and management recommendation for international practice. Pregnancy Hypertension. 2022. 27;148- 160. DOI: 10.1016/j.preghy.2021.09.008
12. Roberts JM, Rich-Edwards JW, McElrath TF, Garmire L, Myatt L. Global Pregnancy Collaboration. Subtypes of Preeclampsia: Recognition and Determining Clinical Usefulness.Global Pregnancy Collaboration. Hypertension.2021May 5.77(5):1430-1441 DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14781.
13. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG.The role of the spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia. Obstet. Gynecol. Ann. 1972. 1: 177–91. PMID: 4669123
14. Redman CW, Staff AC. Preeclampsia, biomarkers, syncytiotrophoblast stress, and placental capacity. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015 Oct. 213: (4 Suppl): S9.e1, S9–11. DOI: 10.1016/j.ajog.2015.08.003
15. Stella CL, Sibai BM. Preeclampsia. Diagnosis and management of the atypical presentation. J. Maternal- Fetal and Neonatal Med, 2006 Jul. 19(7): 381-6. DOI: 10.1080/14767050600678337
16. Thomas W, Griffith M, Nelson- Percy C, Sinnamon K. Pre-eclampsia before 20-week gestation: diagnosis, investigation and management Clinical Kidney Journal, 2012 Dec. 5(6): 597–599. DOI:10,1093/cki/sfs101
17. Hayashida H, Nakamura K, Ukon K, Kimura T, et al. Atypical preeclampsia before 20 weeks of gestation with multicystic placenta, hyperreactio luteinalis, and elevated sFlt-1/PlGF ratio as manifestations of fetal triploidy: a case report. Case Rep.Womens Health, 2021 Dec 27. 33: e00379. DOI: 10.1016/j.crwh.2021.e00379
18. Hazra S, Waugh J, Bosio P. “Pure” pre-eclampsia before 20 weeks of gestation: an unique entity. BJOG, 2003.110(11),1034-1035. PMID:14592591
19. Wright A, von Dadelszen P, Magee AL, Nicolaides HK, et al. Effect of race on the measurement of angiogenic factors for prediction and diagnosis of pre-eclampsia. BJOG, 2023 Jan. 130(1): 78-87. DOI: 10.1111/1471-0528.17296
20. Zhang M, Wan P, Ng K,  Wlody D, et al. Preeclampsia among African American pregnant women: an update on prevalence, complications, etiology, and biomarkers. Obstet. Gynecol. Surv. 2020. Febr 75(2): 111-120 DOI: 10.1097/OGX.0000000000000747
21. Modzelewski J, Siarkowska I, Pajurek-Dudek J, Kwiatkowski S. Atypical Preeclampsia before 20 Weeks of Gestation—A Systematic Review. Int. J. Mol. Sci, 2023 Febr13. 24 (4),3752. DOI: 10.3390/ijms24043752
22. Naeh A, Berezowsky A, Yudin HM, Dhalla AI, Berger H. Preeclampsia-Like Syndrome in a Pregnant Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). J. Obstet. Gynecol. of Canada. 2022 Febr. 44 (2):193-195. DOI: 10.1016/j.jogc.2021.09.015
23. Mendoza M, Garcia-Ruiz I, Maiz N, Rodo C, Suy A, et al. Pre-eclampsia-like syndrome induced by severe COVID-19: a prospective observational study.. 2020 Oct.127(11): 1374-1380. DOI: 10.1111/1471-0528.16339
24. Serrano B, Bonacina E, Garcia- Ruiz I, Suy A, et al. Confirmation of preeclampsia-like syndrome induced by severe COVID-19: an observational study. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2023 Jan. 5 (1), 100760. DOI: 10.1016/j.ajogmf.2022.100760
25. Dimitriadis E, Rolnik DL, Zhou W, Nicolaides K, Menkhorst E, et al. Pre- eclampsia. Nat. Rev Dis Primers. 2023. 9(8);35. DOI: 10.1038/s41572-023-00451-4
26. Godlin R. Pre-eclampsia as the great impostor. Am. J. Obstetr. Gynecol. 1991 Jun. 164 (6P1): 1577-80. DOI:10.1016/0002-9378(91)91439-4
27. 2 Sibai MB.Imitators of Severe Pre-eclampsia. Seminars in Perinatology 2009 Jun. 33(3): 196-205 DOI: 10.1053/j.semperi.2009.02.004
28. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD,   Braverman LE, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Clin .Endocrinol. Metab. 2002 Feb. 87: 489–499. DOI: 10.1210/jcem.87.2.8182
29. Mendez D, Alves C, Silverio N, Batel Marques F. Prevalence of undiagnosed Hypothyroidism in Europe: A systematic Review and Meta- Analysis. Eur. Thyr. J. 2019 Jun. 8(3): 130-43. DOI: 10.1159/000499751
30. Strikić Dula I, Pleić N, Babić Leko M, Zemunik T, et al. Epidemiology of Hypothyroidism, Hyperthyroidism and Positive Thyroid Antibodies in the Croatian Population. Biology. 2022 Mar 2.11 (3); 394. DOI:10.3390/biology11030394
31. Staicu CA, Voinoiu A, Constantin M, Nuţặ D, Chirilặ I. Endemic goiter. Chapter III, Romanian National Registry for Health Risks in relation to environment factors. RESANMED Report for 2021, 29-39
32. Chih HJ, Elias FTS, Gaudet L, Velez MP. Assisted reproductive technology and hypertensive disorders of pregnancy: systematic review and meta-analyses. BMC, Pregnancy Childbirth. 2021Jun 28. 21 (1):449. DOI:10.1180/s12884-021-03938
33. Alfadda A, Tamilia M. Preeclampsia-like syndrome that is associated with severe hypothyroidism in a 20-week pregnant woman. Am. J. Obstetr. Gynecol. 2004 Nov 191(5):1723–1724. DOI: 10.1016/j.ajog.2004.05.010
34. Inversetti A, Serafini A, Manzoni FM, Capuzzo AD, Valsecchi L, Candiani M. Severe hypothyroidism causing Pre-eclampsia- like syndrome. Case Rep Endocrinol. 2012 May 29. 586056. DOI:10.1155/2012/586056
35. Bellamy L, Casas JP, Hingorani HD, et al. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life; systematic review and meta- analysis. Br Med J. 2007 Nov. 335 (7627). 974. DOI: 10.1136/bmj.39335.385301.
36. Gencer B, Collet TH, Virgini V, Auer R, Rodondi N. Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular outcomes among prospective cohort studies. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2013 Mar.13(1):4-12.DOI: 10.2174/1871530311313010003
37. Lazarus JH, Premawardhana LD. Screening for thyroid disease in pregnancy. Clin. Pathol. 2005 May. 58 (5);449-52.DOI: 10.1136/jcp.2004.021881

38. Rashid M, Rashid MH. Obstetric management of thyroid disease. Obstetr. Gynecol. Surv. 2007 Oct. 62(10): 680-8; quiz 691. DOI: 10.1097/01.ogx.0000281558.59184.b5
39. Yoshimura M, Hershman JM. Thyrotropic action of human chorionic gonadotropin. Thyroid.1995 Oct. 5 (5); 425-434. DOI: 10.1089/thy.1995.5.425
40. Goldman AM, Mestman JH. Transient non-autoimmune hyperthyroidism of early pregnancy. J. Thyroid. Res. 2011 Jul 15. 142413. DOI: 10.4061/2011/142413
41. Cignini P, Cafã EV, Giorlandino C, Dugo N, et al. Thyroid physiology and common diseases in pregnancy: review of literature. J. Prenat. Med. 2012 Oct. 6(4): 64–71. PMID: 23272277
42. Burrow GN, Fisher DA, Larsen PR. Maternal and fetal thyroid function. N. Eng. J. Med. 1994 Oct. 331 (16);1072 -1078. DOI: 10.1056/NEJM199410203311608
43. Stenzel D, Huttner WB. Role of maternal thyroid hormones in the developing neocortex and during human evolution. Front Neuroanat. 2013 Jul 16. 7: 19. DOI: 10.3389/fnana.2013.00019
44. Mong NK, Entringer S, Heim C, Buss C, et al. Influence of maternal hormones during gestation on fetal brain development. Neuroscience. 2017 Feb 7. 342; 68-100 . DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.09.070
45. Glinoer D. The importance of iodine nutrition during pregnancy. Public Health Nutr. 2007 Dec. 10(12A):1542-6. DOI: 10.1017/S1368980007360886
46. Betti M, Ceccatelli G, Belcari F, Moscuzza F. Ghirri P, et al. Neonatal outcome in newborns from mothers with endocrinopathies. Gynecological Endocrinology. 2011 Apr. 27 (4):248–250. DOI:10.3109/09513590.2010.487618
47. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Negro R, et al.American Thyroid Association Taskforce on Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid. 2011 Oct. 21(10): 1081–125. DOI: 10.1089/thy.2011.0087
48. Alexander KE, Pearce NE, Brent AG, Brown RS, Sullivan S, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and Management of Thyroid Disease during Pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017 Mar. 27(3): 315–89. DOI: 10.1089/thy.2016.0457
49. LeFevre ML. U.S. Preventive Services Task Force. Screening for thyroid dysfunction: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern Med. 2015 May. 162(9): 641–50. 25798805 https://researcherprofiles.org/profile/1188921
50. Pop VJ. Pregnancy, postpartum and the thyroid: isn’t it time to offer women optimal care? Facts Views Vis Obgyn. 2014. 6(3): 166-70. PMID: 25374660
51. Vila L, Velasco I, Gonzales S, Stragnaro- Green A, Puig Domingo M, et al. Controversies in Endocrinology: On the need for universal thyroid screening in pregnant women. Eur. J. Endocrinol. 2014 Nov 29. 170(1) R17-R30. DOI: 10.1530/EJE-13-0561
52. Thung SF, Funai EF, Grobman WA. The cost-effectiveness of universal screening in pregnancy for subclinical hypothyroidism.

53. Soldin OP, Chung SH, Collie C. The Use of TSH in Determining Thyroid Disease: How Does It Impact the Practice of Medicine in Pregnancy? J. Thyroid. Res. 2013 May 9. 148157. DOI:10.1155/2013/148157
54. Milanesi A, Brent GA. Management of hypothyroidism in pregnancy. Curr. Op.in Endocrinology, Diabetes &Obesity. 2011. 18(5): 304–309. DOI:10.1097/MED.0b13e32834a91d1
55. Yang H, Shao M, Chen L, Lu X, et al. Screening strategies for thyroid disorders in the first and second trimester of pregnancy in China. PloS One. 2014 Jun. 9(6): e99611. DOI:10.1371/journal.pone 0099611
56. Qjan W, Zhang L, Han M, Khor S, Fan J, et al. Screening for thyroid dysfunction during the second trimester of pregnancy. Gynecol. Endocrinol. 2013 Dec. 29(12): 1059-62. DOI:10.3109/09513590.2013.829448
57. Arhib N, Hadar E, Sneh-Arhib O, Chen R, Gabbay-Benziv R, et al. First trimester thyroid stimulating hormone as an independent risk factor for adverse pregnancy outcome. J. Maternal- fetal Neonat. Med. 2017 Sept. 30 (18); 2174-2178. DOI:10.1080/14767058.2016.1242123
58. Soldin OP, Tractenberg RE, Hollowell JG, Jonklaas J, Soldin SJ, et al. Trimester-specific changes in maternal thyroid hormone, thyrotropin, and thyroglobulin concentrations during gestation: trends and associations across trimesters in iodine sufficiency. Thyroid. 2004 Dec.14(12): 1084-90. DOI:10.1080/thy2004,14.1084     
59. Lee RH, Spencer CA, Mestman JH, Miller EA, Goodwin TM, et al. Free T4 immunoassays are flawed during pregnancy. Am .J. Obstet.Gynecol. 2009 Mar. 200(3): 260.e1-6. DOI:10.1016/i.ajog.2008.10.042
60. Boucai L , Surks MI. Reference limits of serum TSH and free T4 are significantly influenced by race and age in an urban outpatient medical practice. Clinical Endocrinol (Oxf). 2009 May. 70(5): 788–93. DOI:10.1111/j.1365-2265.2008.03390x
61. Castillo Lara M, Villar Sanchez A, Cañavate Solano C, Soto Pazos E, Fernandez Alba FJJ, et al. Hypothyroidism screening during first trimester of pregnancy BMC Pregnancy and Childbirth. 2017 Dec 22. 17 (1):438. DOI:10.1186/s12884-017-1624-x-
62. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaption from physiology to pathology. Endoc.Revue,1997 Jun. 18(3); 404-433. DOI:10.1210/edrv.18.3.0300.
63. Kusić Z, Jukić T. History of endemic goiter in Croatia: From severe iodine deficiency to iodine sufficiency. Coll. Antropol. 2005 Jun. 29 (1): 9–16. PMID:16117293
64. Vitacolonna E, Lapolla A, Di Nenno B, Passante A, Napolitano G, et al. Gestational diabetes and thyroid autoimmunity. Int. J. Endocrinol. 2012, 2012; 867415. DOI:10.1155/2012/867415
65. Tirosh D, Tirosh BN, Novack L, Press F, Erez O, et al. Hypothyroidism and diabetes mellitus – a risky dual gestational endocrinopathy. Peerj, 2013 March.19;1:e52. DOI:10.7717/peerj.52
66. Gong LL, Liu H, Liu LH. Relationship between hypothyroidism and the incidence of gestational diabetes: A meta-analysis. Taiwanese J. Obstetrics & Gynecology. 2016 Apr. 55 (2),171-175. DOI:10.1016/j.tjog.2016.02.004
67. Nastasia Ş, Ghelmene A, Russu M, et al. A 5 years retrospective study. Pregnancy outcome in hypothyroidism associated with diabetes mellitus. Proceedings 22^nd Congress of ISGE. 2018 March. Italy. www ISGE.com
68. Stricker R, Echenard M, Eberhart R, et al. Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals. Eur. J. Endocrin, 2007 Oct. 157(4): 509–514. DOI: 10.1530/EJE-07-0249
69. Midgley JE, Hoermann R. Measurement of total rather than free thyroxine in pregnancy: the diagnostic implications.Thyroid. 2013 Mar. 23(3),259–61. DOI:10.1089/thy.2012.0469.
70. De Groot LJ, Abalovich M, Alexander EK,et al.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012Aug. 97(8);2543–2565. DOI: 10.1210/jc.2011-2803
71. Mannistö T. Thyroid disease during pregnancy. Options for Management. Expert.Rev Endocrinol.Metab, 2013 Nov; 8(6):537-547 DOI: 10.1586/17446651.2013.840237

72. Maraka S, Mwangi R, McCoy RG, Monton VM, et al. Thyroid hormone treatment among pregnant women with subclinical hypothyroidism: US national assessment. BMJ, 2017 Jan. 356; 6865. DOI: 10.1136/10.1136/bmj/i6865
73. Blatt AJ, Nakamoto JM, Kaufman HW. National status of testing for hypothyroidism during pregnancy and postpartum.J. Clin. Endicrinol. Metab. 2012 Mar. 97(3): 777-84. DOI: 10.1210/jc.2011-2038
74. Aguayo A, Grau G, Vela A, et al Urinary iodine and thyroid function in a population of healthy pregnant women in the North of Spain. J. Trace Elem.Med. Biol. 2013 Oct. 27 (4);302-6. DOI: 10.1016/j.jtemb.2013.07.002
75. Dashe JS, Casey BM, Wells CE, et al Thyroid stimulating hormone in singleton and twin pregnancy, importance of gestational age specific reference ranges. Obstetr. Gynecol, 2006.106;753-7
76. Lee YS, Pearce NE. Assessment and treatment of thyroid disorders in pregnancy and the postpartum period. Nat. Rev. Endocrinol. 2022 Mar.18(3)158-171 DOI: 10.1038/s41574-021-00604-z
77. Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitara CM. Trends in thyroid cancer incidence and mortality in USA, 1974-2013. JAMA, 2017. 317;1338-1348. DOI:10.1001/jama.2017.2719
78. Petersen YH, Andersen ANM,Uldall P, Strandberg- Larsen K. Maternal thyroid disorder in pregnancy and risk of cerebral palsy in the child: a population-based cohort study. BMC Pediatr. 2018 May31. 18(1):181. DOI: 10.1186/s12887-018-1152-5.
79. Dong AC, Stagnaro- Green A. Differential diagnostic criteria mask the true prevalence of thyroid disease in pregnancy: a systematic review and meta- analysis. Thyroid. 2019 Feb. 29 (2(: 278-89. DOI: 10.1089/thy.2018.0475
80. Stagnaro- Green A. Approach to the patient with postpartum thyroiditis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012 Feb. 97 (2); 334-342 DOI: 10.1210/jc.2011-2576
81. Casey BM, Dashe JS, Spong CY, Cunningham GF, et al. Perinatal significance of isolated maternal hypothyroxinemia identified in the first half of pregnancy. Obstetr. Gynecol. 2007 May. 109 (51): 1129-35. DOI: 10.1097/01.AOG.0000262054.03531.24
82. Su X, Zhao Y, Cao Z, Hua J, et al. Association between isolated hypothyroxenemic in early pregnancy and perinatal outcome. Endocr.Connect, 2019 Apr. 8(4): 435-51. DOI: 10.1530/EC-19-0088
83. Diéguez M, Herrero A, Avello N, Suarez P, Delgado E, Menendez E. Prevalence of thyroid dysfunction in women in early pregnancy. Does it increase with maternal age? Clin.Endocrinol (Oxf), 2016 Jan. 84 (1): 121-6 .doi: 10.1111/cen.12693
84. Kibirige MS, Hutchinson S, Owen CJ, Delves HT. Prevalence of maternal dietary iodine insufficiency in north east of England. Implications for the fetus. Archieves of Disease in Childhood, Fetal and Neonatal, 2004. 89 (5); F436-F439.: DOI: 10.1136/adc.2003.029306
85. Wang Z, Liu P, SU X, Zou S, Liu S, et al. A comparative study of iodized salt programs: Shanghai and Switzeland.
86. Wei Z, Wang W, Zhang J, Yu X, et al. Urinary iodine level and its determinants in pregnant women of Shanghai, China.

87. Dousiou C, Medici M. Management of Endocrine Disease. Isolated maternal hypothyroxinemia during pregnancy: knowns and unknowns. Eur..J .Endocrin. 2017 Jan. 176 (1): R21- R38. DOI: 10.1530/EJE-16-0354.
88. Sutton FE, Rogan CS, Lopa S, Calov MJ, et al. Early Pregnancy Blood Pressure Elevations and Risk for Maternal and Neonatal Morbidity. Obstet.Gynecol.2020 Jul;136(1):129–139. DOI: 10.1097/AOG. 0000000000003885
89. Wu DD, Gao L, Huang O, Liu Y, Huang HF, et al. Increased Adverse Pregnancy Outcomes Associated With Stage 1 Hypertension in a Low-Risk Cohort: Evidence From 47 874 Cases. Hypertension. 2020 March.75(3):772–780. DOI: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.119.14252
90. Ankumah NE, Sibai BM. Chronic Hypertension in Pregnancy: Diagnosis, Management, and Outcomes. Clin. Obstet. Gynecol.2017 Mar. 60(1): 206–14 DOI: 10.1097/GRF.0000000000000255
91. Myatt L, Miodovnik M.Prediction of preeclampsia. Semin Perinatol.1999 Feb; 23 (1):45–57 .DOI: 10.1016/s0146-0005(99)80059-7
92. Agraval S, Cerdeira AS, Redman C, Vatish M. Meta-analysis and Systematic review to assess the role of soluble FMS-like tyrosine kinase-1 and placental growth factor ratio in prediction of preeclampsia. The SaPPPhirE Study. Hypertension. 2018 Feb.. 71(2). 306-316. DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10182
93. Maynard SE, Karumanchi SE. Angiogenic factors and pre-eclampsia. Semin Nephrol. 2011 Jan..31(1): 33-46.DOI: 10.1016/j.semnephrol.2010.10.004
94. Rolnik DL, Wright D, Poon LC, et al. Aspirin versus Placebo in Pregnancies at High Risk for Preterm Preeclampsia. N.Engl .J. Med. 2017 Aug 17,377(7).: 613-622. DOI: 10.1056/NEJMoa1704559
95. Suzuki T, Ichikawa D, Nakata M, Shibagaki Y, et al. Nephrotic syndrome due to preeclampsia before 20 weeks of gestation: A case report. BMC Nephrol. 2020 Jun 29. 2 (1)1,240. DOI: 10.1186/s12882-020-01876-9
96. Krassas GE, Poppe K, Glinoer D. Thyroid function and human reproductive health. Endocr. Rev. 2010 Oct. 31(5): 702-55.DOI: 10.1210/er.2009-0041
97. Wilson KL, Casey BM, McIntire DD, Halvorson LM, Cunningham FG. Subclinical thyroid disease and the incidence of hypertension in pregnancy. Obstetr & Gynecol; 2012 Feb. 119(2Pt 1):315–320. DOI: 10.1097/AOG.0b013e318240de6a
98. El Baba KA, Azar ST. Thyroid dysfunction in pregnancy. Int .J. Gen. Med.. 2012. 5:227–30. DOI: 10.2147/IJGM.S27009
99. Li S, Alsaiqali M, Narayanaswamy M, McFarlane I. The Vicious Cycle of Hypothyroidism and Severe Proteinuria: A Case Report. Cureus. 2022 Sept 1. 14(9): e28674. DOI: 10.7759/cureus.28674
100. Al-Naqib, Asmahan A. Correlation between Thyroid-related Hormones and Preeclampsia. Iraqi Sci. J. Nursing. 2010, 23(2): 76-80.DOI:10.58897/injns.v.23i2,84
101. Lao T, Chin R, Swaminathan R. Maternal Thyroid Hormones and Outcome of Preeclamptic Pregnancies. Br. J. Obstert. Gynaecol, 1990.Jan.  97 (1):71-4. DOI: 10.1111/j.1471-0528.1990.tb01719.x.
102. Satyanayan KA, Chandreowda HV, Hemberat M, Taklikar HR. Maternal thyroid profile in pre-eclampsia. Int. J. of Med. Sci. and Public Health. 2015. 4(10): 1401-1403.DOI: 10.5455/ijmsph.2015.13042015293
103. Hajifoghaha M, Teshnizi SH, Farouhari S, Dabbaghmanesh MH. Association of thyroid function test abnormalities with pre-eclampsia; a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr.Disord. 2022 Sept. 22 (1): 240; DOI:10.1186/s12902-022-01154-9
104. Levin R. Vatten L, Horowitze G. Pre-eclampsia, Soluble fms- like Tyrosine Kinase 1, and The Risk of Reduced Thyroid Function. Nested Case-control and Population-based Study, BMJ. 2009Nov17. 339, b4336. DOI: 10.1136/bmj.b4336
105. Adu-Gyamfi EA, Wang YX, Ding YB. The interplay between thyroid hormones and the placenta. A comprehensive review Biol. Reprod. 2020Feb 12..102(1): 8-17 . DOI: 10.1093/biolre/ioz182.
106. Medicis S, Korevaar TI, Visser W, Hooijkaas H,  et al. Maternal early pregnancy thyroid function. Association with subsequent hypertensive disorders of pregnancy. The Generation R study, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014 Dec, 99(12); E2501- E2598  DOI: 10.1210/jc.2014-1505
107. Mol BWJ, Roberts CT, Thangaratinam S, Hofmey CJ, et al. Pre- eclampsia. Lancet 2016, March 05. 387 (10022);999-1011. DOI:10.1016/2FS0140-6736/2815/2900070
108. Zhou J, Du J, Ma B, Liu X, Qiu H, Wang X. Thyroid hormone changes in women with preeclampsia and its relationship with the presence of pre-eclampsia. Zhonghua Fu Chan KeZaZhi. 2014. 49: 109-113. Article in Chinese, cited by Su X, Zhao Y, Cao Z, Hua J, et al [82]
109. Zhang Y, Dai XB, Yang S, Fan JX, et al. Maternal low thyroxin levels are associated with adverse pregnancy outcomes in a Chinese population. PLoSONE. 2017 May 23.. 12, e0178100. DOI:10.1371/journal.pone.0178100
110. Chen L, Yang H, Ye E, Peng M, Lin H, et al. Insignificant effect of isolated hypothyroxemia on pregnancy outcomes during the first and second trimester of pregnancy. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020Oct. 11; 528146. DOI: 10.3389/fendo.2020.528146
111. Su X, Liu Y, Li G, Du Q et al. Association of hypothyroxinemia with risks of pre-eclampsia- eclampsia, and gestational hypertension. Frontieres Endocrinol. 2021 Nov4. 12. DOI:103389/fendo.2021.777152
112. Toloza JF, Derakhshan A, Männistö T, Maraka S, et al. Association between maternal thyroid function and risk of gestational hypertension and pre-eclampsia: a systematic review and individual-participant data meta-analysis. Lancet. Diabetes and Endocrinology, 2022 Apr.10(4): 243-252. DOI: 10.1016/S2213-8587(22)00007-9.
113. Myatt L, Roberts JM. Preeclampsia: Syndrome or Disease?Curr. Hypertens. Rep. 2015 Nov 17(11). 83. DOI: 10.1007/s11906-015-0595-4.
114. Biondi B, Cooper DS. The clinical significance of subclinical thyroid dysfunction. Endocr. Rev, 2008Feb..29(1):76- 131,DOI: 10.1210/er.2006-0043
115. 115. Gilles R, den Heller M, Ross AH, Wetzels JF, et al. Thyroid function in patients with proteinuria. Netherlands J. Med. 2008.Dec. 66(11): 483–485.  PMID: 19075315.
116. Negro R, Mestman JH. Thyroid disease in pregnancy.Best Pract & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011Dec. 25(6): 927–43;DOI: 10.1016/j.beem.2011.07.010
117. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am. J. Obstet. Gynecol, 1996. 175(5), 1365-1370; DOI:10.1016/s00029378(96)70056x
118. Stabouli S, Papakatsika S, Kotsis V. Hypothyroidism and hypertension. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2010. 8(11); 1559–1565; DOI: 10.101586/erc/10.141
119. Chandurkar V, Shik J, Randell E. Exacerbation of underlying hypothyroidism caused by proteinuria and induction of urinary thyroxine loss: case report and subsequent investigation. Endocrine Practice. 2008Jan-Feb.. 14(1): 97–103. DOI: 10.4158/EP.14.1.97.
120. Echterdiek F, Ranke MB, Schwenger V, Latus J, et al. Kidney disease and thyroid dysfunction: the chicken or egg problem. Pediatr Nephrol. 2022 Dec. 37(12): 3031-3042. DOI: 10.1007/s00467-022-05640-z.
121. Männistö T, Surcel HM, Ruokonen A, Suvanto E, et al. Pregnancy reference intervals of thyroid hormone concentrations in a thyroid antibody-negative pregnant population. Thyroid. 2011 Mar; 21(3),291–298. DOI: 10.1089/thy.2010.0337
122. Myatt L, Clifton RG, Roberts JM, Varner MW, Anderson DG, et al. The utility of uterine artery Doppler velocimetry in prediction of preeclampsia in a low-risk population. Obstet.Gynecol.2012Oct.120 (4):815–22. DOI:10.1097/AOG.ob013e31826af76fb
123. 123. MacDonald MT, Walker PS, Kaitu’u-Line JT, et al. Clinical tools to predict pre-eclampsia. The Lancet (e Biomedicine) 2002 Jan. 75, 103780
124. Ashoor G, Maiz N, Rotas M, Kametas NA, Nicolaides KH. Maternal thyroid function at 11 to 13 weeks of gestation and subsequent development of preeclampsia. Prenat. Diagn. 2010Nov. 30(11), 1032-8. DOI: 10.1002/pd.2566
125. Adenigba PT, Adekanmi AJ, Ogun OA. Central retina and Ophtalmic artery velocimetry. Among hypertensive and normotensive adults at a Nigerian Tertiary Health facility. Nigerian Medical Journal,2023 Feb. 8: 63(5): 385-393
126. de Melo PFMV, Roever L, Rolnik DL, Diniz ALD, et al. Ophtalmic artery Doppler in the complementary diagnosis of pre-eclampsia: a systematic review and meta- analysis. BMC. Pregnancy Childbirth, 2023 May12(23):343.DOI: 10.1186/s12884-023
127. Tarca AL, Romero R, Erez O, Hassan S, Gomez-Lopez N. et al.  et al. Maternal whole blood mRNA signatures identify women at risk of early preeclampsia: a longitudinal study J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2020 Nov. 34(21): 3463-3474. DOI: 10.1080/14767058.2019.1685964
128. Hughes AE, Sovio U, Gaccioli F, Charnock-Jones DS, Smith GCS, et al. The association between first trimester AFP to PAPP-A ratio and placentally-related adverse pregnancy outcome. Placenta.2019 Jun. 81:25-31. DOI: 10.1016/j.placenta.2019.04.005
129. Lip VS, Simone V. Boekschoten VM, Faas MM, et al.  Early-onset preeclampsia, plasma microRNAs, and endothelial cell function Amer.J. Obstetr. Gynecol. 2020 May. 222, (5), 497.e1 – 497.e12. DOI: 10.1016/j.ajog.2019.11.1286
130. Saleh L, Verdonk K, Visser W, van den Meiracker AH, Danser AH. The emerging role of endothelin-1 in the pathogenesis of pre-eclampsia Ther. Adv. Cardiovasc. Dis.2016. 10(5): 282-293. DOI: 10.1177/1753944715624853
131. Valencia-Ortega J, Zarate A, Saucedo R, Puello E. et al. Placental Proinflammatory State and Maternal Endothelial Dysfunction in Preeclampsia. Gynecol. Obstet. Invest.2019. 84(1):12-19. DOI: 10.1159/000491087
132. Carbone IF, Conforti A , Picarelli S, et al. Circulating Nucleic Acids in Maternal Plasma and Serum in Pregnancy Complications: Are They Really Useful in Clinical Practice? A Systematic Review. Mol Diagn Ther.2020Aug.24(4):409-431.DOI: 10.1007/s40291-020-00468-5
133. Sotiriadis A, Hernandez-Andrade E, da Silva Costa F Thilaganathan B, et al. ISUOG Pre-eclampsia Task Force Practice Guidelines: role of ultrasound in screening for and follow-up of pre-eclampsia. Ultrasound in obstetrics & gynecology: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology.2019 Jan. 53(1): 7-22. DOI: 10.1002/uog.20105
134. Benton SJ, Leavey K, Grynspan D, Cox BJ, Bainbridge SA. The clinical heterogeneity of preeclampsia is related to both placental gene expression and placental histopathology. Am. J. Obstet. Gynecol. 2018 Dec. 219 (6):604. e1–604.e25. DOI: 10.1016/j.ajog.2018.09.036
135. Tannetta DS, Hunt K,  Ferguson D,  Redman WC,Tucker  LC,

136. Lok CA, Van Der Post JA, Sargent IL, Boer K, et al. Changes in microparticle numbers and cellular origin during pregnancy and preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2008. 27(4): 344–60. DOI:10.1080/1064150801955733
137. Bein M, Yu OHY, Grandi SM, Fillion BK. Levothyroxine and the risk of adverse pregnancy outcomes in women with subclinical hypothyroidism. A systematic review and meta-analysis. BMC.Endocr. Disord, 2021 Febr. 21(1): 34. DOI:10.1186/s12902-021-00699-5
138. Taddei S, Caraccio N, Virdis A, Dardano A,  Monzani F, et al. Impaired endothelium dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy.

139. . Endothelial Functioning and Hemodynamic Parameters in Rats with Subclinical Hypothyroid and the Effects of Thyroxine Replacement. PLoSOne; 2015 Jul 9. 10(7):e0131776. DOI:10.137/journal.phone.0131776
140. Peleg RK, Efrati S, Benbassat C, Fygenzo M, Golik A. The effect of levothyroxine on arterial stiffness and lipid profile in patients with subclinical hypothyroidism. Thyroid. 2008 Aug. 18(8):825–30. DOI: 10.1089/thy.2007.0359
141. Hoermann R, Midgley JE, Larisch R, Dietrich JVV. Is pituitary TSH an adequate measure of thyroid hormone-controlled homoeostasis during thyroxine treatment? Eur .J. Endocrinol, 2013 Jan17. 169 (2): 271-80. DOI: 10.1530/EJE-12-0819
142. Männistö T, Vääräsmäki M, Pouta A, Järvelin M, Suvanto E, et al. Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. 95(3): 1084–1094. DOI: 10.1210/jc.2009-1904