Strategia „watch and wait” în cancerul de rect – puncte critice

Rezultatele actuale ale terapiei cancerului de rect s-au îmbunătățit substanțial prin introducerea în 1982 a exciziei totale a mezorectului de către W. Heald (1). La ora actuală cancerul de rect beneficiază de tratament multimodal în combinații variate în raport de stadializare. Cu toate acestea, chirurgia cancerului de rect este încărcată de o morbiditate semnificativă și afectarea calității vieții. De aceea, variantele terapeutice care ar putea evita intervențiile chirurgicale sunt foarte atractive.

Ce înseamnă „watch and wait“ în terapia cancerului de rect?
Strategia „watch and wait” în managementul cancerului rectal a apărut în urmă cu exact 20 de ani când Angelita Habr-Gamma et al. au prezentat rezultatele pe termen lung ale unei noi abordări în cancerul de rect inferior (2). În studiul amintit un număr de 265 de pacienți cu cancer rectal distal au fost tratați prin chemoradioterapie neoadjuvantă (CRT) constând din 5-FU și leucovorin și un total de 5040 cGy. Cei cu răspuns clinic incomplet au fost operați. Răspunsul clinic complet a fost observat în 26,8% din cazuri iar 8,3% au prezentat un răspuns clinic incomplet. Supraviețuirea la 5 ani și supraviețuirea fără recidive și/sau metastaze a fost de 88% și 83% la pacienții care beneficiat de rezecție și 100% respectiv 92% la cei tratați fără intervenție chirurgicală. Din acel moment a apărut și întrebarea dacă în anumite situații terapia neoadjuvantă este suficientă pentru regresia tumorală în cancerul de rect avansat.
Strategia a fost preluată și de alți autori dar nimeni nu a reușit replicarea unor rezultate la fel de bune rata regresiei tumorale rămânând între 15-30% (3). Aplicarea strategiei „watch and wait” are riscuri importante dintre care cel mai important este cel al recidivei locale. În încercarea de a ameliora situația s-a propus în aceste cazuri chirurgia de salvare dar supraviețuirea la distanță în aceste cazuri este mai scăzută. Pe de altă parte unii dintre pacienții la care s-a propus chirurgia de salvare în situația în care terapia neoadjuvantă nu a avut răspunsul scontat au refuzat intervenția chirurgicală (4).

Ce implică strategia watch and wait?
În primul rând, atunci când se consideră posibilitatea acestei abordări este necesară informarea corectă a pacienților. Trebuie să avem în vedere că ideea renunțării la intervenția chirurgicală va fi evident favorizată de către pacient. De aceea, este necesară o prezentare cât mai corectă a opțiunilor și posibilelor urmări, mai ales în cazul insuccesului acestei strategii.
De o importanță majoră este selecția pacienților. Din păcate nu există capacitatea predictivă a obținerii unui răspuns patologic complet după radioterapia (+/- chimioterapie) neoadjuvantă.
Extrem de importantă este și urmărirea post-terapie neoadjuvantă a pacienților care este adesea suboptimală și care cade în grija clinicianului. În esență urmărirea post-terapie neoadjuvantă presupune examenul digital rectal, examinarea IRM (imagistică prin rezonanță magnetică), endoscopie cu biopsie, efectuarea markerilor tumorali precum și examen CT pentru posibilele diseminări la distanță. Calendarul acestor examene trebuie să fie suficient de agresiv și adaptabil situației pacientului.
Deși pentru mulți examenul rectal digital nu pare foarte important este de menționat că în toate studiile pe acest subiect un răspuns patologic complet (pCR), caracterizat prin absența completă a celulelor tumorale din specimenul formal rezecat este foarte probabil atunci când fie nu există o anomalie reziduală a mucoasei sau există doar o cicatrice fibroase la nivelul unde se afla tumora (5).
Deși examen esențial în stadializarea și evaluarea anterioară terapiei neoadjuvante a pacientului cu cancer de rect, examinarea IRM nu se corelează cu tipul de răspuns patologic la terapia neoadjuvantă. Ca atare este utilizată doar complementar pentru adoptarea strategiei „watch and wait” (6).

Cum este apreciat răspunsul la terapia neoadjuvantă?
Răspunsul patologic complet după radio(chemo)terapia neoadjuvantă este cuprins între 10-20% (7). Răspunsul la terapia neoadjuvantă este apreciat cel mai adesea clinic. Din păcate acesta nu se corelează cu cel patologic. De asemenea, nu există o modalitate standard de apreciere a răspunsului patologic. În acest scop se utilizează mai multe scale pentru apreciere rezultatului terapiei neoadjuvante așa-numitele tumor regression grading (TRG) – scale de regresie tumorală. Câteva dintre cele mai folosite sunt prezentate în tabelul 1. Este de remarcat faptul că aceste scoruri de regresie tumorală apreciază regresia tumorală locală dar nu sunt foarte precise. Pe de altă parte, evoluția și diseminarea celulelor neoplazice se face în mai multe moduri iar extensia limfatică poate fi prezentă de la început chiar dacă nu și evidentă. În unele situații recurența dupa radioterapie neoadjuvantă apare la nivelul limfonodulior pelvini. Astfel, într-un studiu recent la 11 pacienți (9,9% din lot) s-a constatat răspunsul incomplet la nivelul limfonodulilor post terapie neoadjuvantă. Din acest motiv unii autori au modificat scorul Dworak adăugând elementul de stadializare ganglionară în încercarea de a realiza o predicție mai bună (tabel 1) (8).

Examenul IRM este extrem de important în aprecierea extensiei tumorale, invaziei limfatice și stadializare. Având în vedere utilitatea acestui examen s-a încercat realizarea unui sistem de evaluare a regresiei tumorale postterapie dar se pare că scorul de regresie realizat prin IRM nu se corelează cu cel clinic ceea ce face imposibilă caracterizarea numai prin imagistică a răspunsului la terapia neoadjuvantă în vederea adoptării strategie nonchirurgicale (6).

Limitele strategiei „wait and watch”

• Nu avem criterii de selecție clinică sau moleculară pentru pacienții care ar beneficia de această strategie.
• Aprecierea clinică a răspunsului la terapia neoadjuvantă nu se corelează cu răspunsul patologic.
• Nu avem criterii foarte bune pentru aprecierea răspunsului la nivelul limfonodulior locali după terapia neoadjuvantă.
• Nu există un consens asupra modului și intervalului de urmărire a pacienților la care se aplică strategia „watch and wait” care dacă de principiu aceasta trebuie să fie agresiv.

Concluzii
În cancerul de rect avansat tandardul terapeutic rămâne în continuare terapia neoadjuvantă urmată de intervenția chirurgicală. Strategia „watch and wait” este fezabilă într-un procent semnificativ de cazuri dar este indicată azi mai ales la pacienții cu risc chirurgical mare. Toți pacienții care acceptă această strategie trebuie bine informați despre riscul ceva mai mare de recidivă locală și metastaze la distanță dar și de posibilitatea chirurgiei de salvare cu riscurile inerente.
Găsirea unor modalități de predicție a tipului de răspuns ar putea fi elementul esențial pentru aplicarea precisă a acestei strategii și îmbunătățirea supraviețuirii pacienților cu cancer de rect dar și a calității vieții acestora. Până atunci, strategia watch and wait poate fi utilizată înțelegând și comunicând foarte bine cu pacientul.

Bibliografie

1. Heald RJ, Husband EM, Ryall RDH. The mesorectum in rectal cancer surgery—the clue to pelvic recurrence? Br J Surg. 1982;69(10):613–6.
2. Habr-Gama A, Perez RO, Nadalin W, Sabbaga J, Ribeiro U, Silva E Sousa AH, et al. Operative Versus Nonoperative Treatment for Stage 0 Distal Rectal Cancer Following Chemoradiation Therapy: Long-term Results. Ann Surg. 2004 Oct;240(4):711.
3. Lin W, Wee IJY, Seow-En I, Chok AY, Tan EKW. Survival outcomes of salvage surgery in the watch-and-wait approach for rectal cancer with clinical complete response after neoadjuvant chemoradiotherapy: a systematic review and meta-analysis. Ann Coloproctol. 2023 Dec 1;39(6):447.
4. Socha J, Bujko K. The ultimate local failure rate after the watch-and-wait strategy for rectal cancer: a systematic review of literature and meta-analysis. Acta Oncol (Madr). 2023;62(9):1052–65.
5. Smith FM, Winter D. Watch and wait for rectal cancer: Where are we really at? Color Dis. 2014;16(5):332–4.
6. Sclafani F, Brown G, Cunningham D, Wotherspoon A, Mendes LST, Balyasnikova S, et al. Comparison between MRI and pathology in the assessment of tumour regression grade in rectal cancer. Br J Cancer 2017 11710. 2017 Sep 21;117(10):1478–85.
7. Hartley A, Ho KF, McConkey C, Geh JI. Pathological complete response following pre-operative chemoradiotherapy in rectal cancer: analysis of phase II/III trials. Br J Radiol. 2005 Oct 1;78(934):934–8.
8. Kim SH, Chang HJ, Kim DY, Park JW, Baek JY, Kim SY, et al. What Is the Ideal Tumor Regression Grading System in Rectal Cancer Patients after Preoperative Chemoradiotherapy? Cancer Res Treat. 2016;48(3):998.
9. De Palma FDE, Luglio G, Tropeano FP, Pagano G, D’armiento M, Kroemer G, et al. The role of micro-RNAs and circulating tumor markers as predictors of response to neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer. Int J Mol Sci. 2020;21(19):1–29.