Tehnici intervenționale de tratament în carcinomul hepatocelular

Interventional treatment techniques in hepatocellular carcinoma

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 6-th most frecquent cancer and the 3-rd cause of death by malign diseases in the world. The article describes the interventional procedures used in the treatment of HCC, both endovascular and non-vascular therapies, like selective chemoembolization, radioembolization, RFA/MWA-ablation.

Carcinomul hepatocelular reprezintă reprezintă a 6-a cea mai frecventă formă de cancer si a treia cauză de deces dintre tumorile maligne la nivel mondial, fiind situat pe locul doi ca şi rapiditate a progresiei în Statele Unite.
Incidența cancerului hepatic este heterogenă, din cauza prevalenței variabile a factorilor de risc; este estimat că 72% dintre cazuri apar în Asia (din care peste 50% în China), 10% în Europa, 7.8% în Africa, 5.1% în America de Nord, 4.6% în America Latină, 0.5% în Oceania. Majoritatea pacienţilor cu hepatocarcinom prezintă o patologie hepatică preexistentă cum ar fi ciroza hepatica, datorată infecţiei cronice cu virusurile hepatitice B şi C, ciroza alcoolică sau steatohepatita non-alcoolică. De asemenea, printre comorbiditățile asociate menționez diabetul, anemia, splenomegalia, trombocitopenie și tromboza totală/parțială de ram portal, dar cu trunchiul venei porte permeabil.
Abordarea pacientului cu patologie tumorală hepatică neoplazică poate fi fundamentată prin:

• asigurarea unei evaluări corecte pre-operatorii materializate prin diagnostic corect, complet și precoce, clinic și paraclinic, în special imagistic – aici imagistica dianostică are un rol esențial!
• asigurarea unui raport eficient risc/beneficiu în implementarea principiilor de management medical, endovascular și/sau chirurgical al leziunilor detectate

Rezecţia chirugicală a fost pentru multă vreme considerată singura metodă de tratament capabilă să prelungească supravieţuirea pacienţilor cu tumori hepatice primare şi secundare. Totuşi, mulţi pacienţi nu se încadrează la tratamentul chirurgical datorită poziţiei şi/sau distribuţiei tumorilor. În ultimii 20 ani rolul terapiilor loco-regionale sub ghidaj imagistic a crescut foarte mult, în managementul tumorilor hepatice. Aceste terapii includ câteva tehnici de abord percutan sau de cateterizare (super)selectivă cu microcateter.
Este de mult timp cunoscut faptul că oprirea fluxului sangvin în artera hepatică influenţează evoluţia cancerului hepatic. În 1966 a fost raportat un caz de metastaze hepatice care s-au necrotizat datorită ligaturii accidentale a arterei hepatice. Deasemenea, a mai fost raportat un caz de hepatom care s-a necrozat datorită lezării intimei în timpul cateterizării angiografice diagnostice. Necroza intratumorală poate fi evidențiată imagistic, ecografic, CT, sau IRM și se datorează faptului că ficatul primeşte sânge predominant din vena portă, pe când hepatoamele multicentrice primesc vascularizație numai din artera hepatică.
Există mai multe procedee, vasculare sau non-vasculare, de tratament intervențional în hepatocarcinom: chemoembolizarea convențională,chemoembolizarea cu microsfere, radioembolizarea, ablația prin radiofrecvență sau cu microunde, crioablația, alcoolizarea sau implantarea de rezervor subcutan pentru infuzia intraarterială de citostatice intrahepatic.

• Chemoembolizarea convențională (TACE) combină un chimioterapic, de regula același ca în intervenția precedentă, cu Lipiodol ultrafluid (concentrație iod 480 mg/ml) si constă în introducerea unui cateter în artera hepatică proprie sau într-o arteră mai periferică urmată de infuzia unui agent antineoplazic şi de material embolic. Datorită faptului că TACE este angiografie aplicată, tehnica cateterismului joacă un rol important şi chiar un operator experimentat poate uneori să nu reusească.
• Deşi oarecum “eclipsată” de către chemoembolizarea cu microsfere absorbabile, apărută în ultimul deceniu şi preferată de către majoritatea intervenţioniştilor din Europa, chemoembolizarea clasică (Lipiodol-TACE) îşi păstrează eficienţa în tumorile nerezecabile, fără prezenţa trombozei de venă portă şi încadrabile în clasa Child-Pugh A. Un factor important de prognostic îl reprezintă încărcarea intratumorală cu Lipiodol, de la prima cură de chemoembolizare. Curele următoare vor confirma eficienţa acestui tratament endovascular intrahepatic.Eficienta, însă, poate depinde în mare măsură și de o eventuală vascularizație a tumorii din ramuri colaterale!
• Pentru a putea fi considerat eficient, tratamentul HCC în stadii intermediare trebuie să conducă la o rată de supravieţuire de până la 3 ani cu 50% mai mare (3 ani fiind speranța de viață a pacienţilor cu HCC în stadiu intermediar dacă nu au beneficiat de tratament). [63].
• Chemoinfuzia intraarterială reprezintă o modalitate practică prin care se introduc substanțe chimioterapice direct în tumoră, prin vasul care le alimentează; procedura chirurgicală, mimin invazivă, presupune cateterizarea supraselectivă a “feeder-ului” tumoral și cuplarea acestuia la un mic rezervor tip port-a-cath implantat în zona inghinală (abordul Seldinger fiind femural). Implantarea rezervorului subcutan este indicată desigur în situaţii în care anatomia locală o permite; cel mai facil este pentru tumora unică (primitivă hepatică) cu vascularizaţie unică, cum se observă în figura de mai jos:
• Chemoembolizarea cu microparticule absorbabile (DEBDOX) oferă un nivel de consistență și repetabilitate care nu sunt disponibile chemoembolizării convenţionale și oferă posibilitatea de a pune în aplicare o abordare standardizată pentru tratamentul HCC Acest tip de procedură presupune injectarea în interiorul tumorilor a unor microsfere absorbabile în timp, acestea fiind încărcate în prealabil cu o substanță chimioterapică, Doxorubicin sau derivați (Adriamicin, Idarubicin – studiu facut de Prof. Boris Guiu, Universitatea Montpellier – Farmarubicin,etc) în cazul pacienților cu carcinom hepatocellular. Injectarea microsferelor trebuie facută superselectiv, cât mai distal posibil, așa cum este ilustrat în figura de mai jos:
• În ciuda faptului de necontestat că aplicarea chemoembolizării cu microsfere absorbabile (DEB-TACE) are mai puține reactii adverse, fiind cunoscut că la 6 ore post- embolizare concentrația de chimioterapic în sângele periferic este zero, există în continuare o controversă legată de superioritatea chemoembolizării cu microsfere asupra celei convenționale (c-TACE), lucru relevat în mai multe studii.
• Stabilirea indicaţiei tratamentului endovascular cu DEBDOX necesită o pre-evaluare CT (“triple-phase”) sau IRM cu contrast, coroborată cu manifestările clinice şi a datelor de laborator (AFP – determinare cantitativă folosită ulterior în dinamica pentru evaluare, follow-up). Fiecare flacon de microsfere va fi încărcat cu 50-75 mg de Doxorubicin (doza de încărcare 25-37,5 mg Doxorubicin/ ml de microsfere)

Pentru cazurile incluse în criteriile Milan, ca regulă generală, fiecare etapă de tratament ar trebui să includă o doză planificată de până la 75 mg Doxorubicin încărcat într-un flacon cu microsfere.
Pentru cazurile în afara criteriilor Milan, ca regulă generală, fiecare etapă de tratament ar trebui să includă o doză planificată de până la 150 mg de Doxorubicin încărcat în două flacoane de microsfere.

• Radio-embolizarea (TARE) este o formă de radioterapie internă folosită în carcinomul hepato-celular. Este o procedură asemănătoare cu chemoembolizarea din punctul de vedere al tehnicii dar, în loc de microsfere absorbabile, se folosesc microsfere radioactive (Resin). Acestea conțin material radioactiv – Ytriu 90 – și sunt introduse în tumoră intraarterial, la fel că și în cazul DEBDOX sau TACE , având că efect necroza intratumorala [36]. Radionuclidul Yt-90 emite radiații cu particule beta, care vor penetra țesutul până la o adâncime de aprox.11 mm; prin urmare, radiația internă vă fi localizată în principal în tumora hepatică și nu va afecta hepatocitele normale.
• Ablaţia prin radiofrecvenţă (RFA) deschide grupa tratamentelor intervenționale non-vasculare minim invazive a tumorilor hepatice și constă în producerea unei necroze termice, coagulative, prin intermediul unui flux de curent electric alternativ, de frecvenţă înaltă; eficacitatea procedurii este însă afectată de volumul tumoral, iar criteriile de incluziune sunt destul de limitative.

Leziunea ideală pentru tratamentul prin radiofrecvență are diametrul sub 3 cm și este situată la distanță de capsula hepaticã, pediculi portali sau vene hepatice [84].
O zonă de ablație suficientă pentru un tratament curativ fară riscuri semnificative se poate obține în cazul nodulilor <5 cm (cu minim 2 aplicații) și a maxim 4 noduli <3 cm.
Tumorile din apropierea structurilor vitale reclamă multă atenţie! Ablaţia tumorilor adiacente diafragmului, capsulei hepatice, vezicii biliare şi vaselor portale produce durere importantă în timpul procedurii şi după procedură, în comparaţie cu ablaţia tumorilor situate în plin parenchim hepatic.

• Ablația tumorală hepatică cu microunde (MWA) utilizează căldura din energia microundelor pentru a distruge celulele canceroase hepatice. Pentru a realiza procedura, este introdus pe cale percutană un ac în tumora hepatică, sub ghidaj imagistic, ecografic sau CT. Se știe că celulele maligne sunt mai sensibile la leziunile prin hipertermie decât celulele normale , ca urmare creșterea temperaturii intatumorale prin curentii MWA vor distruge tumora.
  Crioablația tumorilor hepatice este o tehnică ablativă minim invazivă care are ca rol distrugerea tumorii maligne prin înghețare.

In timpul procedurii se folosește o criosondă pentru aplicarea gazului (azot lichid, protoxid de azot lichid și argon) comprimat la o temperatură cuprinsă între -30 și -75 de grade Celsius. Radiologul intervenționist abordează zona tumorală care trebuie distrusă cu vârful aplicatorului. Această înghețare poate dura câteva secunde sau câteva minute și poate fi, de asemenea, repetată în funcție de cât timp este necesar pentru înghețarea și distrugerea celulelor tumorale.

Crioablaţia are două avantaje faţă de rezecţia chirurgicală: este aplicabilă tumorilor indiferent de număr şi de localizare şi are drept rezultat morbidități şi mortalități relativ scăzute comparativ cu chirurgia. Prognosticul pacienţilor supuşi crioablaţiei este similar cu cel al chirurgiei [70].

Alcoolizarea percutană a devenit o importantă terapie de ablaţie a tumorilor mici din hepatocarcinom pentru că este minim invazivă şi simplă. Rezultatele pe termen lung ale alcoolizărilor pentru tumorile mici din hepatocarcinom au fost raportate ca fiind asemănătoare cu rezultatele obţinute după rezecţie chirurgicală. În orice caz, alcoolizarea are câteva dezavantaje: necesitatea unui mare număr de şedinţe de tratament şi nesiguranţa ablaţiei tumorale datorită distribuţiei neomogene a etanolului injectat intratumoral. Spre deosebire de IPE, ARF are o serie de avantaje cum ar fi: număr mai mic de şedinţe de tratament şi răspuns bun al tumorii la ablaţie dat de faptul că într-o singură şedinţă de tratament se produce o zonă de necroză de până la 3 cm [72].

Bibliografie

1. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H et al (2010) Aging of the hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 138:513–521
2. Bruix J, Sherman M (2005) Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 42:1208–1236
3. T.Kawaoka,H.Aikata,S.Takaki et al-Transarterial Infusion Chemotherapy using Cisplatin-Lipiodol suspension with or without embolization for unresectable hepatocellular carcinoma.Cardiovasc Intervent Radiol(2009) 32:687-694
4. Lei Zhang, Jun-Hui Sun, Jian-Song Ji, et al -Imaging Changes and Clinical Complications After Drug-Eluting Beads Versus Conventional Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: Multicenter Study. American Jour Roentgenol 2021 ;217(4):933-943
5. Tan-Yang Zhou, Guo-Fang Tao, Guan-Hui Zhou, et al- Comparison of drug-eluting bead with conventional transcatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: A randomized clinical trial. International Journal of Surgery 2024 ; 201; 566-570
6. Philipp Schindler, Daniel Kaldewey, Florian Rennebaum et al-f. Safety, efficacy, and survival of different transarterial chemoembolization techniques in the management of unresectable hepatocellular carcinoma: a comparative single-center analysis. J Cancer Res Clin Oncol 2024 ;150(5):235.
7. Wenzhe Fan, Xinlin Zheng, Xiao Zhao, Bowen Zhuet al-. DEB-TACE versus cTACE for unresectable HCC with B1-type bile duct invasion after successful biliary drainage: A propensity score matching analysis.Cancer Med 2024 ; 13(13)
8. Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, Guiu B, Ilonca AD, Pageaux GP et al- SARAH Trial Group. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017 (12):1624-1636
9. Abdel-Rahman O, Elsayed Z. Yttrium-90 microsphere radioembolisation for unresectable hepatocellular carcinoma.Cochrane Database Syst Rev. 2020;1(1):CD011313.
10. Memon K, Lewandowski RJ, Riaz A, Salem R.Yttrium 90 microspheres for the treatment of hepatocellular carcinoma.Recent Results Cancer Res. 2013;190:207-24.
11. Cheng BQ, Jia CQ, Liu CT et al (2008) Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm. JAMA 299:1669–1677
12. Liapi E, Geschwind JFH (2007) Transcatheter and ablative therapeutic approaches for solid malignancies. J Clin Oncol 25:978–986
13. Llovet JM, Bruix J (2003) Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: chemoembolization improves survival. Hepatology 37:429–442
14. Davis GL, Alter MJ, El-Serag H et al (2010) Aging of the hepatitis C virus (HCV)-infected persons in the United States: a multiple cohort model of HCV prevalence and disease progression. Gastroenterology 138:513–521
15. Olnes MJ, Erlich R (2004) A review and update on cholangiocarcinoma. Oncology 66:167–179
16. Julien Delicque, Boris Guiu, Mathieu Boulin, Heidi Schwanz, Lauranne Piron, Christophe Cassinotto. Liver chemoembolization of hepatocellular carcinoma using TANDEM microspheres.Future Oncol. (2018) 14(26), 2761–2772
17. Monier A, Guiu B, Duran R et al. Liver and biliary damages following transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma: comparison between drug-eluting beads and Lipiodol emulsion. Eur. Radiol. 27(4), 1431–1439 (2017).
18. Kyoung Doo Song.Percutaneous cryoablation for hepatocellular carcinoma. Clin Mol Hepatol. 2016 Dec; 22(4): 509–515.
19. Tateishi R, Shiina S, Teratani T et al., Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: an analysis of 1000 cases. Cancer 2005, 103(6):1201–1209
20. McGlynn KA, Petrick JL, El-Serag HB. Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma Hepatology. 2021 Jan;73 Suppl 1(Suppl 1):4-13.
21. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, Donato F. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors Gastroenterology. 2004 Nov;127(5 Suppl 1):S35-50