Terapia biologică în spondilartrite

Conceptul spondilartritelor (SpA) a fost redefinit în ultimele două decenii, pe baza progreselor înregistrate în înțelegerea mecanismelor patogenice ale bolii, în dezvoltarea unor metode imagistice mai performante pentru stabilirea unui diagnostic precoce și a unor instrumente de evaluare clinică mai bune. La toate acestea se adaugă progresele terapeutice, ultimii ani aducând noi clase de medicamente performante în arsenalul acestui tip de patologie. Astfel, a apărut nevoia unui concept nou, care să permită un diagnostic mult mai precoce și instituirea tratamentului mult mai devreme, ceea ce vechiul concept al spondilitei anchilozante (SA) nu permitea.

SpA reprezintă un grup heterogen de afecțiuni inflamatorii cronice care au mecanisme etiopatogenice, elemente clinice (afectează predominant coloana vertebrală și articulațiile sacroiliace, dar și alte articulații periferice, au manifestări extra-musculo-scheletale similare) și opțiuni terapeutice comune. Din această categorie fac parte SA, SpA axială non-radiografică, artrita reactivă, spondilartrita asociată bolilor inflamatoare intestinale (boala Crohn, colita ulceroasă), artrita psoriazică (APs), spondilartrita nediferențiată și spondilartrita juvenilă.
Patogenia SpA este complexă și implică atât factori genetici, cât și de mediu. Un element central în dezvoltarea acestor afecțiuni este rolul antigenului HLA-B27. La pacienții cu SA, de exemplu, aproximativ 90% dintre aceștia sunt pozitivi pentru HLA-B27. Pe lângă predispoziția genetică, activarea sistemului imunitar în direcția unei reacții inflamatorii cronice joacă un rol crucial. Citokinele inflamatorii, cum ar fi TNF-α (factorul de necroză tumorală alfa), IL-17 și IL-23, sunt implicate în perpetuarea inflamației și în procesul de neoformare osoasă, caracteristic SpA.
Terapia biologică în SpA se bazează pe inhibarea acestor căi inflamatorii esențiale. Agenții biologici sunt molecule produse prin biotehnologie, care vizează componente specifice ale sistemului imunitar. Aceste terapii sunt utilizate atunci când tratamentele convenționale, cum ar fi AINS (antiinflamatoarele nesteroidiene) și DMARDs (medicamente antireumatice modificatoare de boală), nu oferă un control adecvat al bolii.

Inhibitori de TNF-α
Inhibitorii de TNF-α au fost primele terapii biologice aprobate pentru SpA și rămân un pilon al tratamentului. Printre acești agenți se numără infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab și certolizumab pegol. TNF-α joacă un rol central în patogenia SpA, iar blocarea sa reduce inflamația, ameliorează simptomele clinice și încetinește progresia bolii.
Studiile clinice au demonstrat eficacitatea inhibitorilor de TNF-α în reducerea activității bolii, îmbunătățirea calității vieții pacienților și prevenirea deteriorării structurale. Totuși, nu toți pacienții răspund la acești agenți, ceea ce a condus la dezvoltarea altor terapii biologice care vizează diferite căi inflamatorii.

Inhibitori de IL-17
IL-17 este o altă citokină care joacă un rol esențial în patogenia SpA. Secukinumab și ixekizumab sunt inhibitori de IL-17A, care au fost aprobați pentru tratamentul SpA, inclusiv al SA și APs. Acești agenți au demonstrat eficacitate în reducerea inflamației și în controlul simptomelor, inclusiv la pacienții care nu au răspuns adecvat la inhibitori de TNF-α.
Bimekizumab este un nou inhibitor de IL-17A și IL-17F, care a demonstrat rezultate foarte bune în tratamentul SpA. Într-un studiu de fază III, publicat în The Lancet (2020), bimekizumab a arătat o eficacitate superioară placebo și, în unele cazuri, superioară altor inhibitori de IL-17A, în reducerea simptomelor bolii și îmbunătățirea funcției fizice la pacienții cu SpA.

Inhibitori de IL-12/23 și IL-23
Deși inițial aprobat pentru psoriazis și APs, ustekinumab, un inhibitor de IL-12/23, a fost studiat și în SpA. Într-un studiu publicat în The Journal of Rheumatology (2017), s-a observat o reducere semnificativă a activității bolii la pacienții cu APs refractară la alte terapii. Eficacitatea sa la nivel axial nu a fost însă dovedită.
Guselkumab, un inhibitor de IL-23, este un alt agent biologic care și-a demonstrat eficacitatea în APs. Blocarea căii IL-23/IL-17 inhibă cascada inflamatorie, oferind o opțiune terapeutică pentru pacienții cu forme severe ale bolii, mai ales la nivel cutanat. Eficacitatea acestui agent terapeutic la nivel axial este în curs de evaluare, ca urmare a unor rezultate încurajatoare după câteva analize post-hoc ale datelor din studiile clinice.
În managementul clinic al SpA, alegerea terapiei biologice trebuie să fie individualizată, ținând cont de severitatea bolii, răspunsul la terapiile anterioare și comorbiditățile pacientului. Monitorizarea pacienților pe terapia biologică este esențială pentru a evalua eficacitatea și a detecta precoce posibilele efecte adverse.
În actualizarea din 2022 a recomandărilor ASAS-EULAR pentru managementul SpA axiale, se subliniază importanța unei abordări stratificate și personalizate a tratamentului. Pacienții trebuie evaluați pentru a determina dacă sunt în stadiu de boală non-radiografică (nr-axSpA) sau radiografică (SA). Această stratificare este esențială pentru a ghida terapia adecvată. Terapia biologică este indicată la pacienții care nu răspund la AINS sau care prezintă contraindicații pentru acestea. Inhibitorii de TNF-α sunt recomandați ca terapie de primă linie biologică, iar inhibitorii de IL-17 (cum ar fi secukinumab și ixekizumab) sunt recomandați ca alternativă, în special la pacienții care nu tolerează sau nu răspund la TNF-α. Evaluarea periodică a activității bolii folosind indici specifici (cum ar fi ASDAS sau BASDAI) este recomandată pentru a ajusta tratamentul în funcție de răspuns. Reducerea sau oprirea terapiei biologice poate fi luată în considerare la pacienții cu remisiune susținută, însă cu prudență datorită riscului de recădere.
În România, există criterii clare de inițiere a terapiei biologice încadrate în protocolul național. Terapia biologică este recomandată pacienților cu diagnostic cert de boală, formă activă și severă (cu sindrom biologic inflamator intens) în ciuda tratamentului cu: AINS (eșec la cel puțin 2 AINS administrate continuu, cel puțin 6 săptămâni fiecare, la doze maxim recomandate sau tolerate), sulfasalazina (în formele periferice, cel puțin 4 luni de tratament la doze maxim tolerate de 2-3g/zi), glucocorticoizi injectabili local în artritele periferice și/sau entezitele active. De asemenea, afectarea articulațiilor coxofemurale și prezența unor manifestări extra-articulare permite administrarea terapiei biologice la un scor mai mic de activitate al bolii.
Anterior inițierii tratamentului biologic, pacienții necesită screening pentru infecții oportuniste cât și cronice, precum tuberculoza și hepatite virale B și C.
Deși terapia biologică a revoluționat tratamentul SpA, aceasta nu este lipsită de riscuri. Efectele adverse frecvente includ infecții, reacții la locul injectării și, mai rar, evenimente adverse severe, cum ar fi tuberculoza latentă reactivată și malignitățile. Este crucial ca pacienții să fie evaluați și monitorizați corespunzător înainte și pe parcursul tratamentului pentru a minimiza aceste riscuri și maximiza beneficiile pe termen lung.

Concluzii
Terapia biologică a transformat semnificativ perspectiva pacienților cu SpA, oferind opțiuni terapeutice eficiente pentru cei care nu au răspuns la tratamentele convenționale. Cu toate acestea, managementul acestor pacienți necesită o abordare multidisciplinară, pentru a personaliza tratamentul și a monitoriza riscurile asociate. Progresele în înțelegerea mecanismelor patogene ale SpA vor continua să deschidă noi căi terapeutice, îmbunătățind astfel calitatea vieții pacienților afectați.

Bibliografie:

1. Braun, J., et. al. (2007). Spondyloarthritides. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 21(5), 711-722.
2. Van der Heijde, et. al. (2017). 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 76(6), 978-991.
3. McGonagle, D., & McInnes, I. B. (2014). Pathogenesis of spondyloarthritis: insights from immunology and implications for therapy. Current Rheumatology Reports, 16(1), 1-9.
4. Van der Heijde, et. al. (2018). Dual neutralisation of interleukin-17A and interleukin-17F with bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis: a proof-of-concept, randomised, double-blind, active comparator–controlled, phase 2b trial. The Lancet, 392(10162), 2378-2387.
5. Mease, P. J., & Armstrong, A. W. (2014). Managing patients with psoriatic disease: the diagnosis and pharmacologic treatment of psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Drugs, 74, 423-441.
6. van der Heijde D, Gensler LS, Deodhar A, et al. Dual neutralisation of interleukin-17A and interleukin-17F with bimekizumab in patients with active ankylosing spondylitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet. 2020; 396(10256):1134-1146. doi:10.1016/S0140-6736(20)31958-X.
7. Ramiro, S., Sepriano, A., Baraliakos, X., Van den Bosch, F., & Dougados, M. (2022). ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Annals of the Rheumatic Diseases, 81(3), 329-341.