Terapia cardio‑reno‑metabolică în boala renală diabetică

Cardio-reno-metabolic therapy in diabetic kidney disease

Abstract

 Diabetic kidney disease (DKD) is a leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage kidney disease worldwide, driven by the combined impact of persistent hyperglycemia, hemodynamic overload, inflammation, and oxidative stress on the nephron. Contemporary management of DKD has shifted from a purely glucocentric approach to an integrated cardio-renal-metabolic strategy that simultaneously targets glycemic control, blood pressure, albuminuria, body weight, and cardiovascular (CV) risk. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA) have emerged as key pillars of nephroprotection, acting through complementary hemodynamic and metabolic mechanisms that attenuate glomerular hyperfiltration, reduce albuminuria, and slow estimated glomerular filtration rate decline. Large cardiovascular and renal outcome trials, together with real-world data, consistently show that SGLT2i confer protection against hard renal endpoints, whereas GLP-1 RA provides additional benefits on albuminuria, CV events, and weight, with a moderate but clinically relevant renal effect. Current KDIGO, ADA, and ESC guidelines recommend early use and often combination of SGLT2i and GLP-1 RA on top of renin–angiotensin–aldosterone system blockade in patients with type 2 diabetes and CKD, particularly in those with obesity and high CV risk.

Introducere

Astăzi, peste 537 de milioane de adulți cu vârste cuprinse între 20 și 79 de ani trăiesc cu diabet zaharat (DZ) la nivel mondial, dintre care peste 240 de milioane nu sunt conștienți de acest diagnostic. Prediabetul prezintă o prevalență alarmant de crescută. În anul 2021, se estima că 10,6% dintre adulții din întreaga lume aveau toleranță alterată la glucoză, iar 6,2% aveau glicemie à jeun alterată (1).

DZ nu este doar o problemă semnificativă de sănătate datorită prevalenței sale crescute, ci și datorită asocierii sale cu diverse complicații microvasculare cronice degenerative (neuropatie, boală cronică de rinichi, BCR și retinopatie), care pot duce la orbire, insuficiență renală sau amputări, precum și cu complicațiile macrovasculare (bolile cardiovasculare, BCV). Aceste persoane care trăiesc cu DZ prezintă un risc de alterare a calității vieții și de deces prematur din cauza complicațiilor cronice degenerative datorită DZ. DZ este un factor major de mortalitate în întreaga lume, peste o treime din totalul deceselor cauzate de acesta apărând la persoanele sub 60 de ani (reprezentând 11,8% din totalul deceselor la nivel global). Persoanele care trăiesc cu DZ au un risc de două până la patru ori mai mare de a dezvolta BCV, comparativ cu cele fără DZ (2,3). Diabetul este una dintre principalele cauze ale BCR. Se estimează că până la 12% dintre pacienți au deja BCR atunci când sunt diagnosticați cu DZ și până la 40% dintre persoanele care trăiesc cu DZ dezvoltă această complicație. Astfel, nefropatia diabetică este o cauză principală a bolii renale în stadiu terminal (BRST) (3,4).

BCR este o problemă semnificativă de sănătate, care afectează aproximativ 9,5% dintre persoanele cu sau fără DZ din întreaga lume (5). BCR este frecvent asociată și cu alte comorbidități, cum ar fi BCV, hipertensiunea arterială, anemie, tulburări minerale osoase, malnutriția și afecțiuni de sănătate mintală, care au un impact semnificativ asupra sănătății pacienților (6),(7,8). Riscul de BCR crește odată cu durata DZ, aproximativ 33% dintre adulții cu DZ tip 1 dezvoltând albuminurie și 25% dezvoltând o rată estimată de filtrare glomerulară (RFGe)< 60 ml/min per 1,73 m² după mai mult de 40 de ani de DZ, iar 10-30% dintre aceștia progresând spre BRST (9).

Factorii de risc pentru dezvoltarea și progresia BCR la persoanele cu DZ îi includ pe cei nemodificabili (vârsta înaintată, durata lungă a DZ≥ 10-15 ani, sexul masculin, predispoziția genetică, etnia) și pe cei modificabili (control glicemic suboptimal cu variabilitate glicemică crescută, obezitatea viscerală, dislipidemia aterogenă și hiperuricemia, hipertensiunea arterială necontrolată și creșterea susținută a presiunii pulsului care accelerează scleroza glomerulară și scăderea RFG). Stilul de viață sedentar, dieta nesănătoasă, fumatul activ, aderența redusă la terapie și expunerea la nefrotoxine (antiinflamatoare nesteroidiene, substanță de contrast iodată, anumite antibiotice) contribuie în continuare la agravarea BCR (10,11).

Diagnosticul de BCR se bazează pe prezența insuficienței renale persistente ≥3 luni, documentată prin scăderea RFG <60 ml/min/1,73 m² și/sau anomalii urinare (albuminurie) sau structurale, probabile la persoanele cu DZ de lungă durată, tipic albuminurie progresivă, frecvent asociată cu retinopatie și absența semnelor altei boli renale primare. Conform ghidurilor KDIGO (12) și Asociației Americane de Diabet (ADA) (13), screeningul și monitorizarea includ: determinarea cel puțin anuală a albuminuriei prin raportul albumină/creatinină urinară (RACu) și RFGe la toți pacienții cu DZ tip 2 și la cei cu DZ tip 1 cu ≥5 ani de evoluție, stadializarea BCR bazată pe combinarea RFGe (G1–G5) și RACu (A1–A3), pentru a estima riscul de progresie și mortalitate.

Tratamentul BCR asociată cu DZ este multifactorial. Acesta își propune să încetinească progresia, să reducă riscul CV și să prevină complicațiile prin controlul factorilor de risc: stilul de viață, controlul glicemic, tensiunea arterială (TA), profilul lipidic (16). În ultimii ani, managementul BCR asociată cu DZ a intrat într-o nouă etapă. Terapia farmacologică nefroprotectoare include blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA), inhibitori ai cotransportorului de sodiu-glucoză de tip 2 (iSGLT2), agoniști de receptor glucagon-like peptid-1 (AR GLP-1), antagoniști nesteroidieni ai receptorilor mineralocorticoizi (ns-MRA) și tratamentul complicațiilor BCR (anemie, hiperfosfatemie, acidoză metabolică, hiperkaliemie) (13).

Dincolo de controlul glicemic și blocarea SRAA, au apărut terapii care pot modifica cu adevărat istoria naturală a bolii, reducând riscul de progresie renală și de evenimente CV majore. AR GLP-1 ocupă un loc special în acest peisaj, oferind o combinație unică de efecte asupra metabolismului glucozei, greutății corporale, tensiunii arteriale și profilurilor lipidice, precum și un potențial nefroprotector direct. Cu toate acestea, informațiile privind rolul lor în BCR sunt fragmentate în mai multe studii și analize secundare, greu de integrat în practica clinică.

Fiziopatologia bolii cronice de rinichi asociate diabetului zaharat

Patogeneza BCR în DZ pornește de la expunerea îndelungată a rinichiului la hiperglicemie și la alți factori de risc hemodinamici și metabolici, care acționează convergent asupra glomerulului și interstițiului. În stadiile inițiale, hiperfiltrarea glomerulară și hipertrofia nefronilor reprezintă un răspuns adaptativ la suprasolicitarea metabolică dar, pe termen lung, această hiperfiltrare glomerulară determină glomeruloscleroză, scădere progresivă a RFG și creșterea albuminuriei (14).

Hiperglicemia cronică declanșează o cascadă de căi metabolice alternative (calea poliolilor, hexosaminelor), crește glicozilarea non‑enzimatică a proteinelor și activează nicotinamida adenin dinucleotida hidrogenată (NADPH)‑oxidaza, ceea ce duce la stres oxidativ și la formarea produșilor finali de glicare avansată (AGE). AGE‑urile se acumulează în structurile renale (membrană bazală glomerulară, mezangiu, interstițiu) și interacționează cu receptorii specifici RAGE, activând căi proinflamatorii și profibrotice care contribuie la îngroșarea membranei bazale, expansiunea mezangială și rigidizarea vaselor intrarenale (15–17). În paralel, activarea căii poliolilor reduce nivelul intracelular de mioinozitol, generează stres osmotic, iar acumularea de sorbitol favorizează disfuncția și apoptoza celulelor renale, în special la nivel tubular (18).

Stresul oxidativ și acumularea de AGE amplifică răspunsul imun local și sistemic, determinând eliberarea de citokine proinflamatorii (IL‑6, TNF‑α, MCP‑1) și chemokine, care recrutează și activează celulele inflamatorii în parenchimul renal. Aceste mediatoare stimulează transformarea fibroblastelor în miofibroblaste și sinteza excesivă de matrice extracelulară, concomitent cu inhibarea sistemelor de degradare a acesteia, ceea ce duce la depozite fibroase glomerulare și tubulointerstițiale, glomeruloscleroză și îngustarea progresivă a lumenului vascular. În centrul acestor procese stă activarea NF‑κB, care, odată translocat în nucleu, induce expresia genelor proinflamatorii și de adeziune, întreținând un cerc vicios de inflamație, leziune endotelială și fibroză ce accelerează declinul funcției renale (19), (20).

Managementul bolii cronice de rinichi asociate diabetului zaharat

Conform celor mai recente ghiduri, abordarea farmacologică în DZ tip 2 se concentrează pe individualizarea țintelor terapeutice, prevenirea complicațiilor și evitarea inerției medicale. Pentru pacienții cu DZ tip 2 care prezintă, de asemenea, insuficiență cardiacă (IC) și BCR, terapiile recomandate — precum iSGLT2 și/sau AR GLP-1 — sunt preferate, pe baza dovezilor că reduc riscul CV și progresia BCR (21). Dincolo de modificările stilului de viață și blocarea SRAA, iSGLT2 reprezintă prima opțiune terapeutică atunci când RFGe > 20 ml/min/1,73 m², iar, după caz, AR GLP-1 și finerenona pot fi adăugate ca terapie complementară la iSGLT2 pentru o reducere suplimentară a riscului CV și renal (13). Factorii de risc trebuie reevaluați la fiecare 3–6 luni.

Pentru managementul hipertensiunii arteriale, ghidurile Societății Europene de Hipertensiune (ESH, 2023) (22) și ale Asociației Americane a Inimii/Colegiului American de Cardiologie (AHA/ACC, 2025) (23) recomandă atingerea unui prag terapeutic de 130/80 mmHg la persoanele cu DZ, menținând la majoritatea pacienților o TA sistolică sub 130 mmHg. Un obiectiv mai strict al TA sistolice, sub 120 mmHg, ar trebui avut în vedere la indivizii cu risc CV sau renal crescut (24,25).

Pentru a atinge aceste obiective, blocarea RAAS este recomandată tuturor pacienților cu DZ și BCR asociată, indiferent de stadiul albuminuriei, chiar dacă tensiunea este doar ușor crescută. În plus, după optimizarea tratamentului cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) sau blocanți ai receptorilor angiotensinei II (BRA), finerenona (un ns-MRA) este indicată la acești pacienți cu RFGe ≥25 ml/min/1,73 m² și albuminurie A2–A3 pentru a reduce progresia renală și evenimentele CV. Blocanții canalelor de calciu (în special dihidropiridina) sunt adjuvanți comuni. Totuși, acestea sunt ideal combinate cu IECA/BRA pentru a limita creșterea albuminuriei (26).

În populația generală, obezitatea este asociată cu un risc crescut de BCR. Deși obezitatea crește în mod clar riscul de a dezvolta și progresa BCR, un IMC mai mare este asociat în mod paradoxal cu o supraviețuire mai bună în BCR avansată și la pacienții dializați. În BCR avansată și în special la pacienții în stadiu terminal aflați în hemodializă, în multe cohorte s-a descoperit o relație inversă IMC-mortalitate: mortalitatea este mai mică la pacienții cu suprapondere sau  obezitate comparativ cu pacienții cu greutate normală (27–30). Interpretarea acestui fenomen necesită înțelegerea limitelor IMC, a rolului masei musculare, a atrofierii acesteia și a selecției supraviețuitorilor. IMC nu face distincție între masa musculară și masa adipoasă; o parte din „efectul protector” al obezității reflectă beneficiile unei mase musculare mai mari și ale stării nutriționale.

Pacienții cu IMC mai mic prezintă adesea pierdere involuntară în greutate, inflamație și malnutriție proteino-energetică, toate acestea fiind asociate cu o mortalitate crescută; după ajustarea pentru pierderea anterioară în greutate, efectul „protector” al obezității dispare în unele analize. La pacienții dializați, volumul extracelular crescut poate supraestima greutatea corporală, iar IMC crescut poate reflecta parțial hipervolemia sau diferențe în distribuția grăsimilor. Obezitatea abdominală și sindromul metabolic (circumferința taliei, raportul talie-șold, indicele de grăsime viscerală) rămân asociate cu evenimente CV și mortalitate chiar și la pacienții dializați, contracarând conceptul aparent paradoxal al „obezității protectoare”. Abordarea terapeutică vizează evitarea atât a atrofierii, cât și a malnutriției, precum și a obezității metabolice cu adipozitate centrală. La pacienții cu BCR avansat și stare nutrițională precară, obiectivul nu este scăderea ponderală cu orice preț, ci menținerea unei stări nutriționale optime, controlând în același timp factorii de risc cardio-metabolici (29,30).

Tratamentul obezității la pacienții cu BCR se sprijină pe trei piloni, susținuți de dovezi privind eficacitatea și siguranța: modificări ale stilului de viață adaptate stadiului BCR, farmacoterapia (în principal AR GLP-1 sau agoniștii duali GLP-1/GIP) și chirurgia metabolică în cazuri selectate. Ghidurile recente recomandă AR GLP-1 (liraglutid, semaglutid, dulaglutid) și agoniștii duali GLP-1/GIP (tirzepatid) ca terapii farmacologice de primă linie pentru suprapondere și obezitate în contextul BCR, mai ales atunci când coexistă DZ sau un risc CV crescut.

BCR este deja asociată cu un risc crescut de sarcopenie, determinat de inflamația cronică, acidoza metabolică, uremie, rezistența la insulină, anorexie și activitate fizică redusă. La pacienții cu fenotip de „obezitate sarcopenică”, vârstnici sau fragili, raportul dintre beneficiile renale și CV și riscul de pierdere a masei și funcției musculare, în urma terapiei antiobezitate cu AR GLP-1 sau GLP-1/GIP devine necesar de evaluat individual (27,31).

În BCR asociată DZ, aceiași factori care întrețin hiperglicemia și complicațiile macrovasculare sunt cei care alimentează progresia leziunii renale. Expunerea prelungită la hiperglicemie, asociată cu hipertensiune arterială, activarea sistemului renină–angiotensină–aldosteron, obezitate viscerală și dislipidemie aterogenă, determină inițial hiperfiltrare glomerulară și hipertrofia nefronilor, un răspuns aparent adaptativ, dar care pe termen lung se traduce prin glomeruloscleroză, fibroză tubulo‑interstițială, scăderea progresivă a RFGe și apariția albuminuriei. În acest context, orice intervenție nefroprotectoare eficientă trebuie să reducă atât supraîncărcarea hemodinamică glomerulară, cât și agresiunea metabolică, inflamatorie și oxidativă asupra nefronului.

iSGLT2 și AR GLP‑1 intervin exact pe aceste verigi patogenetice, însă prin mecanisme complementare. iSGLT2 acționează predominant la nivelul tubului proximal, unde blochează cotransportul sodiu–glucoză-2 și cresc livrarea de sodiu la macula densa. Aceasta reactivează feedback-ul tubuloglomerular, determinând constricția arteriolei aferente, scăderea presiunii intraglomerulare și a hiperfiltrării, cu o scădere inițială modestă a RFGe urmată de o pantă de declin semnificativ încetinită în timp. În paralel, natriureza osmotică și diureza reduc volumul circulant și TA, scad presiunea pulsului și rigiditatea arterială. Acestor efecte hemodinamice se adaugă creșterea oxidării acizilor grași și a corpilor cetonici, reducerea stresului oxidativ și a inflamației, precum și scăderea reabsorbției tubulare de proteine, care altfel ar întreține inflamația interstițială și fibrogeneza.

AR GLP‑1, pe de altă parte, sunt concepuți să mimeze incretina endogenă GLP‑1, dar efectele lor se extind dincolo de controlul glicemic și se suprapun direct peste mecanismele patogenice ale bolii renale diabetice. La nivel sistemic, ei reduc glicemia și variabilitatea glicemică, determină scădere ponderală importantă prin reducerea țesutului adipos visceral și ectopic, îmbunătățesc profilul lipidic și sensibilitatea la insulină, reduc TA prin natriureză și inhibiția SRAA, și exercită un puternic efect antiinflamator și antioxidant, atât la nivel vascular, cât și tisular.

Receptorul GLP‑1 este exprimat pe celulele tubului proximal și pe musculatura netedă vasculară preglomerulară (32,33), precum și pe macrofagele renale  (38). Activarea acestor receptori crește producția de cAMP, modulează schimbătorul sodiu–hidrogen NHE3 și reduce reabsorbția de sodiu în tubul proximal, permițând ca mai mult sodiu să ajungă la macula densa și să întărească feedback-ul tubuloglomerular (34,35), într‑un mod convergent cu, dar diferit de cel al iSGLT2. În același timp, AR GLP‑1 cresc sensibilitatea rinichiului la peptidul natriuretic atrial și amplifică semnalizarea prin cGMP și cAMP, ceea ce sporește natriureza și vasodilatația intrarenală (36,37). Prin efectele lor asupra endoteliului (stimularea eNOS, creșterea biodisponibilității NO, reducerea expresiei moleculelor de adeziune și a citokinelor proinflamatorii) și asupra stresului oxidativ (scăderea activității NADPH‑oxidazei, activarea Nrf2 și a enzimelor antioxidante), AR GLP‑1 contracarează disfuncția microvasculară reno‑glomerulară, încetinind apariția și progresia albuminuriei (38), (39), (40,41). În plus, protecția antiapoptotică și antiinflamatorie exercitată asupra epiteliului tubular reduce pierderea de nefroni și limitează transformarea unei injurii acute într‑o fibroză cronică, ceea ce se traduce printr‑o scădere mai lentă a RFGe (42,43).

Privite în continuitate cu fiziopatologia bolii, mecanismele celor două clase terapeutice se suprapun pe aceleași verigi, care le abordează din unghiuri diferite.

Studii clinice

Această complementaritate se reflectă și în datele clinice. Studiile dedicate iSGLT2 au arătat reducerea consistentă a compozitelor renale (declin susținut de RFGe, boală renală terminală, necesar de dializă, deces renal), confirmând rolul lor de terapie de bază în protecția renală (44–46).

 AR GLP‑1 au demonstrat în marile trial-uri CV, în mod repetat, reducerea macroalbuminuriei și încetinirea modestă dar semnificativă a declinului RFGe, în paralel cu reducerea evenimentelor CV majore, ceea ce susține un efect nefroprotector predominant prin limitarea lezării glomerulare și microvasculare și prin reducerea poverii CV. AR GLP-1 au generat un volum consistent de dovezi privind protecția renală, atât din studii randomizate axate pe rezultate CV, cât și din studii renale dedicate și cohorte din viața reală.

Studiile cu AR GLP-1 (ELIXA(47), LEADER(48), SUSTAIN-6(49), EXSCEL(50), REWIND(51), AMPLITUDE-O(52), PIONEER 6(53), SCALE(54)) au urmărit în principal evenimentele CV, dar au evaluat și parametri renali secundari (macroalbuminurie nou apărută sau persistentă, declinul RFGe, necesitatea dializei), obiectivele renale fiind criterii de evaluare secundare. Când rezultatele mai multor studii de mari dimensiuni (de exemplu, LEADER și SUSTAIN-6) sunt analizate împreună, se conturează un model clar: AR GLP-1 protejează rinichiul în principal prin reducerea albuminuriei și a numărului de evenimente CV majore. În ceea ce privește rezultatele renale stricte, cum ar fi necesitatea dializei sau dezvoltarea bolii renale în stadiu terminal, beneficiul AR GLP-1 este prezent, în special prin scăderea albuminuriei și reducerea evenimentelor CV, dar este mai puțin pronunțat decât cel observat cu iSGLT2 (55).

Studiile de dimensiuni reduse axate pe rinichi (LIRA-RENAL(56), HARMONY 8(57), AWARD-7(58), PIONEER 5 (59)) au arătat că, la pacienții cu BCR care au primit AR GLP-1, RFGe se stabilizează sau scade mai lent, albuminuria (RACu) se reduce, iar medicamentele sunt bine tolerate, inclusiv la valori mai mici ale RFGe.

FLOW(60) este primul studiu clinic randomizat conceput în mod explicit pentru a evalua dacă un semaglutid poate modifica favorabil progresia către insuficiență renală avansată la pacienții cu DZ și BCR. Rezultatele au arătat că semaglutid a redus semnificativ riscul unui obiectiv compozit major renal și CV, care a inclus scăderea susținută și marcată a RFGe, inițierea terapiei de substituție renală și decesul de cauză renală sau CV. În practica clinică de rutină, datele observaționale din registre și baze de date mari sugerează că AR GLP-1 sunt asociați cu o scădere mai lentă a RFGe și o incidență redusă a evenimentelor renale severe, fără dovezi consistente de nefrotoxicitate. În analizele comparative cu iSGLT2, AR GLP-1 mențin un profil nefroprotector favorabil.

Analizele comparative și meta-analizele (61) au  arătat că iSGLT2 au un impact mai mare asupra obiectivelor renale importante, în timp ce AR GLP‑1 au un efect clar favorabil, dar de amplitudine mai mică, deosebit de evident pe albuminurie și pe panta RFGe.

​În AMPLITUDE‑O, o proporție importantă de pacienți primeau deja iSGLT2, iar adăugarea efpeglenatidei a adus o reducere suplimentară a compozitelor renale și cardiovasculare, ceea ce indică un efect aditiv sau chiar potențator, nu doar o suprapunere de mecanism (62).

Poziționarea iSGLT2 și a AR GLP-1 în ghiduri

Ghidurile KDIGO recomandă iSGLT2 ca terapie de bază la pacienții cu DZ tip 2 și BCR (RFGe ≥20–25 ml/min/1,73 m²), în asociere cu blocanți ai SRAA. AR GLP-1 sunt recomandați ca terapie suplimentară de linia a doua la pacienții cu DZ tip 2 și BCR care nu ating obiectivele glicemice cu metformin și iSGLT2, sau care au contraindicații/intoleranță la iSGLT2, având în vedere efectele lor documentate de reducere a riscului CV și beneficiile renale moderate (în special asupra albuminuriei și încetinirii declinului RFGe). Ghidurile KDIGO 2024 pentru evaluarea și managementul BCR menționează AR GLP-1 ca parte a arsenalului cardiorenal, subliniind rolul lor la pacienții cu obezitate, BCV și DZ, precum și la pacienții cu BCR ușoară până la avansată, atunci când sunt integrați cu iSGLT2 și blocada SRAA (12).

ADA enumeră AR GLP-1 cu beneficii CV demonstrate (liraglutid, semaglutid, dulaglutid) ca opțiuni de primă linie pentru reducerea riscului CV la pacienții cu DZ tip 2 și BCV aterosclerotică, indiferent de nivelul HbA1c sau de utilizarea metforminului. Pentru pacienții cu BCR, ADA recomandă în primul rând iSGLT2 cu dovezi de protecție renală, atunci când RFGe permite, iar AR GLP-1 cu beneficii CV și profil nefroprotectiv favorabil sunt recomandați ca terapie adăugată dacă controlul glicemic rămâne suboptimal sau dacă iSGLT2 nu pot fi utilizați. Astfel, AR GLP-1 sunt considerați terapie de linia a doua, cu beneficii atât renale, cât și CV, justificată la pacienții cu DZ tip 2 și BCR necontrolați adecvat sub tratament cu iSGLT2 (13).

​ Consensul ADA-EASD (63) pune accentul pe o abordare centrată pe risc:

• În DZ tip 2 cu BCV aterosclerotică, se recomandă introducerea precoce a unui AR GLP-1 cu beneficii CV sau a unui iSGLT2, indiferent de valoarea HbA1c.
• În DZ tip 2 cu BCR, în special cu albuminurie, se preferă iSGLT2 pentru protecția renală, dar se recomandă și AR GLP-1 pentru control glicemic, pierdere în greutate și reducerea suplimentară a riscului CV.

Ghidurile ESC 2023 pentru bolile CV la pacienții cu DZ plasează AR GLP-1 și iSGLT2 în centrul terapiei de reducere a riscului CV. La pacienții DZ tip 2 și BCV aterosclerotice sau cu risc foarte ridicat, AR GLP-1 cu beneficii CV demonstrate sunt recomandați pentru prevenția secundară, indiferent de HbA1c sau de terapia de fond (64).

În prezența BCR, ESC recomandă combinarea iSGLT2 și AR GLP-1 pentru maximizarea protecției cardio-renale: iSGLT2 ca primă linie pentru reducerea progresiei BRC, AR GLP-1 pentru reducerea evenimentelor CV și pentru efectul lor nefroprotector complementar (64).

În acest peisaj, este introdusă noua generație de agoniști incretini duali, cum ar fi tirzepatida (GLP-1/GIP), care amplifică și mai mult efectele sistemice deja cunoscute ale AR GLP-1. Programul SURPASS (65–70) a demonstrat reduceri ale HbA1c superioare atât insulinei bazale, cât și unui AR GLP-1, asociate cu reduceri importante în greutate (adesea >15% din greutatea corporală), o îmbunătățire semnificativă a rezistenței la insulină și reduceri suplimentare ale TA și ale dislipidemiei aterogene.

Agoniștii duali exercită, de asemenea, efecte directe asupra țesuturilor: reduc inflamația și stresul oxidativ, atenuează activarea SRAA și semnalizarea profibrotică, îmbunătățesc funcția endotelială și afectează favorabil hemodinamica microvasculară, inclusiv la nivel renal. Rezultatul este o reducere a albuminuriei și o încetinire a declinului RFGe (71).

Retatrutida, un analog peptidic care activează simultan receptorii GLP-1, GIP și glucagon, ducând la o pierdere semnificativă în greutate care depășește tirzepatida, este studiată în prezent într-un studiu clinic de fază 2 (NCT05936151), cu obiectivul principal de a modifica RFG la pacienții cu supraponderalitate/obezitate și BCR, cu sau fără DZ tip 2. Cu toate acestea, în prezent putem doar anticipa că îmbunătățește funcția renală prin efectele sale benefice marcate asupra greutății, controlului glicemic, profilului lipidic și altor factori de risc CV. Încă nu există dovezi ferme că retatrutida are un efect nefroprotector direct, similar cu cel al iSGLT2 sau al AR GLP-1 (72).

Direcții de viitor

O direcție importantă de dezvoltare este reprezentată de AR GLP-1 non-peptidici orali, molecule mici, cum ar fi danuglipronul, lotiglipronul sau orforglipronul (73). Danuglipronul și lotiglipronul au demonstrat beneficii moderate pentru controlul glicemic și greutatea corporală în studiile efectuate până în prezent, dar dezvoltarea lor a fost încetinită de efecte secundare gastrointestinale sau hepatice (74).

Orforglipronul este o altă moleculă mică, non-peptidică, care pare să favorizeze semnalizarea proteinei G și acumularea de AMPc, în detrimentul recrutării de β-arestine. Se leagă de același situs receptor GLP-1 ca și hormonul endogen, stimulând secreția de insulină dependent de nivelul glicemiei și inhibând secreția de glucagon. În studiile de fază 3, ATTAIN-1 și ATTAIN-2, care au inclus persoane cu obezitate, respectiv obezitate și DZ tip 2, orforglipronul a demonstrat o pierdere semnificativă în greutate (≈10-12% în medie) și îmbunătățiri ale markerilor de risc CV (75–78).

O altă țintă terapeutică viitoare ar fi Piezo-1, un canal ionic mecanosenzorial permeabil în principal la calciu și implicat în transducerea stimulilor mecanici în semnale inflamatorii electrochimice și celulare. Se pare că este implicat în progresia BCR prin mecanisme de mecanotransducție, inflamație și leziuni endoteliale, dar relația sa cu terapiile pentru AR GLP-1 rămâne indirectă deocamdată: AR GLP-1 acționează la nivelul receptorului GLP-1, în timp ce Piezo-1 modulează producția de GLP-1 endogen. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi clinice care să susțină rolul său practic în utilizarea AR GLP-1 la pacienții cu BCR (79,80).

Concluzii

În concluzie, mecanismele patogenice ale BCR, hiperfiltrarea glomerulară, supraîncărcarea de sodiu, hiperglicemia, dislipidemia, inflamația și stresul oxidativ, sunt țintite convergent, dar prin căi diferite, de iSGLT2 și de AR GLP‑1. Integrate pe acest fundal fiziopatologic, datele din studii clinice și recomandările de ghid susțin ideea că utilizarea concomitentă a celor două clase nu doar însumează efectele fiecăreia, ci amplifică nefroprotecția prin efectele sale hemodinamice și cardio‑metabolice, cu beneficii consistente asupra progresiei bolii renale și a riscului CV.

Referințe:

1. IDF Diabetes Atlas 10th edition [Internet]. Report. Available from: www.diabetesatlas.org
2. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, Huang Y, da Rocha Fernandes JD, Ohlrogge AW, et al. IDF Diabetes Atlas: Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045. Diabetes Res Clin Pract. 2018 Apr 1;138:271–81.
3. Wong ND, Sattar N. Cardiovascular risk in diabetes mellitus: epidemiology, assessment and prevention. Nature Reviews Cardiology 2023 20:10. 2023 May 16;20(10):685–95. doi:10.1038/s41569-023-00877-z PubMed PMID: 37193856.
4. IDF1040-Atlas-Diabetes-and-Kidney-Disease-Report-V4 (1).
5. Jadoul M, Aoun M, Masimango Imani M. The major global burden of chronic kidney disease. Lancet Glob Health. 2024 Mar 1;12(3):e342–3. doi:10.1016/S2214-109X(24)00050-0 PubMed PMID: 38365398.
6. MacRae C, Mercer SW, Guthrie B, Henderson D. Comorbidity in chronic kidney disease: a large cross-sectional study of prevalence in Scottish primary care. British Journal of General Practice. 2021 Mar 1;71(704):e243–9. doi:10.3399/BJGP20X714125 PubMed PMID: 33558333.
7. Zoccali C, Mallamaci F, Adamczak M, De Oliveira RB, Massy ZA, Sarafidis P, et al. Cardiovascular complications in chronic kidney disease: a review from the European Renal and Cardiovascular Medicine Working Group of the European Renal Association. Cardiovasc Res. 2023 Aug 1;119(11):2017–32. doi:10.1093/CVR/CVAD083 PubMed PMID: 37249051.
8. Rossing P. Risk Factors, Symptoms, Biomarkers, and Stages of Chronic Kidney Disease. ADA Clinical Compendia. 2021 Jun;2021(1):8–12. doi:10.2337/DB20211-8 PubMed PMID: 34279876.
9. Sridhar VS, Limonte CP, Groop PH, Heerspink HJL, Pratley RE, Rossing P, et al. Chronic kidney disease in type 1 diabetes: translation of novel type 2 diabetes therapeutics to individuals with type 1 diabetes. Diabetologia. 2024 Jan 1;67(1):3–18. doi:10.1007/S00125-023-06015-1/TABLES/2 PubMed PMID: 37801140.
10. Zhou Y, Liu Y, Wu L, Zhang Y, Wen H, Hu J, et al. Causal insights into major risk factors for diabetic kidney disease: a comprehensive meta-analysis and Mendelian randomization study. Ren Fail. 2025;47(1):2468741. doi:10.1080/0886022X.2025.2468741 PubMed PMID: 40012233.
11. Siddiqui K, George TP, Joy SS, Alfadda AA. Risk factors of chronic kidney disease among type 2 diabetic patients with longer duration of diabetes. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Dec 9;13:1079725. doi:10.3389/FENDO.2022.1079725/BIBTEX
12. Stevens PE, Ahmed SB, Carrero JJ, Foster B, Francis A, Hall RK, et al. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2024 Apr 1;105(4):S117–314. doi:10.1016/j.kint.2023.10.018 PubMed PMID: 38490803.
13. Diabetes* ADAPPC for, Bajaj M, McCoy RG, Balapattabi K, Bannuru RR, Bellini NJ, et al. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S246–60. doi:10.2337/DC26-S011
14. Disease K, Global Outcomes Diabetes Work Group I, de Boer IH, Luiza Caramori M, Chan JC, Heerspink HJ, et al. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int. 2020 Oct 1;98(4):S1–115. doi:10.1016/J.KINT.2020.06.019/ASSET/DBD6E696-B86A-4B24-8591-877EE498AE96/MAIN.ASSETS/GR33.JPG PubMed PMID: 32998798.
15. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001 Dec 13;414(6865):813–20. doi:10.1038/414813A PubMed PMID: 11742414.
16. Ramasamy R, Vannucci SJ, Yan SS Du, Herold K, Yan SF, Schmidt AM. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology. 2005 Jul;15(7). doi:10.1093/GLYCOB/CWI053 PubMed PMID: 15764591.
17. Forbes JM, Cooper ME, Oldfield MD, Thomas MC. Role of advanced glycation end products in diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2003 Aug;14(8 Suppl 3):S254–8. doi:10.1097/01.ASN.0000077413.41276.17 PubMed PMID: 12874442.
18. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006 444:7121. 2006 Dec 13;444(7121):840–6. doi:10.1038/nature05482 PubMed PMID: 17167471.
19. Hotamisligil GS. Inflammation and metabolic disorders. Nature. 2006 Dec 14;444(7121):860–7. doi:10.1038/NATURE05485 PubMed PMID: 17167474.
20. Wang N, Zhang C. Oxidative Stress: A Culprit in the Progression of Diabetic Kidney Disease. Antioxidants 2024, Vol 13, Page 455. 2024 Apr 12;13(4):455. doi:10.3390/ANTIOX13040455
21. Committee ADAPP, ElSayed NA, Aleppo G, Bannuru RR, Bruemmer D, Collins BS, et al. 2. Diagnosis and Classification of Diabetes: Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Supplement_1):S20–42. doi:10.2337/DC24-S002 PubMed PMID: 38078589.
22. 2023 ESH Hypertension Guideline Update: Bringing Us Closer Together Across the Pond – American College of Cardiology [Internet]. [cited 2026 Jan 13]. Available from: https://www.acc.org/Latest-in-Cardiology/Articles/2024/02/05/11/43/2023-ESH-Hypertension-Guideline-Update
23. Johnson HM, Shimbo D, Abdalla M, Altieri MM, Bress AP, Carter J, et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee…. Circulation. 2025 Sep 16;152(11):e114–218. doi:10.1161/CIR.0000000000001356;WGROUP:STRING:PUBLICATION PubMed PMID: 40811497.
24. Johnson HM, Shimbo D, Abdalla M, Altieri MM, Bress AP, Carter J, et al. 2025 AHA/ACC/AANP/AAPA/ABC/ACCP/ACPM/AGS/AMA/ASPC/NMA/PCNA/SGIM Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee…. Circulation. 2025 Sep 16;152(11):e114–218. doi:10.1161/CIR.0000000000001356;WGROUP:STRING:PUBLICATION PubMed PMID: 40811497.
25. Diabetes* ADAPPC for, Bajaj M, McCoy RG, Balapattabi K, Bannuru RR, Bellini NJ, et al. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes—2026. Diabetes Care. 2026 Jan 1;49(Supplement_1):S216–45. doi:10.2337/DC26-S010
26. Theodorakopoulou M, Ortiz A, Fernandez-Fernandez B, Kanbay M, Minutolo R, Sarafidis PA. Guidelines for the management of hypertension in CKD patients: where do we stand in 2024? Clin Kidney J. 2024 Nov 22;17(Supplement_2):ii36–50. doi:10.1093/CKJ/SFAE278
27. Kalantar-Zadeh K, Abbott KC, Salahudeen AK, Kilpatrick RD, Horwich TB. Survival advantages of obesity in dialysis patients,. Am J Clin Nutr. 2005 Mar 1;81(3):543–54. doi:10.1093/AJCN/81.3.543 PubMed PMID: 15755821.
28. Kalantar-Zadeh K, Rhee CM, Chou J, Ahmadi SF, Park J, Chen JLT, et al. The Obesity Paradox in Kidney Disease: How to Reconcile It With Obesity Management. Kidney Int Rep. 2017;2(2):271. doi:10.1016/J.EKIR.2017.01.009 PubMed PMID: 28439569.
29. Park J, Ahmadi SF, Streja E, Molnar MZ, Flegal KM, Gillen D, et al. Obesity paradox in end-stage kidney disease patients. Prog Cardiovasc Dis. 2014 Jan;56(4):415–25. doi:10.1016/j.pcad.2013.10.005 PubMed PMID: 24438733.
30. Alzayer H, Roshanravan B. Dissecting the Obesity Paradox in Patients With Obesity and CKD. Kidney Int Rep. 2023 Jul 1;8(7):1281. doi:10.1016/J.EKIR.2023.05.003 PubMed PMID: 37441481.
31. Levin A, Ahmed SB, Carrero JJ, Foster B, Francis A, Hall RK, et al. Executive summary of the KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease: known knowns and known unknowns. Kidney Int. 2024 Apr 1;105(4):684–701. doi:10.1016/J.KINT.2023.10.016 PubMed PMID: 38519239.
32. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, Ørskov C, Reedtz-Runge S, Kaastrup P, et al. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology. 2014 Apr;155(4):1280–90. doi:10.1210/EN.2013-1934 PubMed PMID: 24467746.
33. Bjørnholm KD, Ougaard ME, Skovsted GF, Knudsen LB, Pyke C. Activation of the renal GLP-1R leads to expression of Ren1 in the renal vascular tree. Endocrinol Diabetes Metab. 2021 Jul 1;4(3). doi:10.1002/EDM2.234 PubMed PMID: 34277961.
34. Katsurada K, Nandi SS, Sharma NM, Zheng H, Liu X, Patel KP. Does glucagon-like peptide-1 induce diuresis and natriuresis by modulating afferent renal nerve activity? Am J Physiol Renal Physiol. 2019 Oct 1;317(4):F1010. doi:10.1152/AJPRENAL.00028.2019 PubMed PMID: 31390233.
35. Najafi S, Bahrami M, Butler AE, Sahebkar A. The effect of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on serum uric acid concentration: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2022 Aug 1;88(8):3627–37. doi:10.1111/BCP.15344 PubMed PMID: 35384008.
36. Kawanami D, Takashi Y. GLP-1 Receptor Agonists in Diabetic Kidney Disease: From Clinical Outcomes to Mechanisms. Front Pharmacol. 2020 Jun 30;11. doi:10.3389/FPHAR.2020.00967 PubMed PMID: 32694999.
37. Wajdlich M, Nowicki M. The impact of GLP-1 receptor agonist liraglutide on blood pressure profile, hydration, natriuresis in diabetic patients with severely impaired kidney function. Scientific Reports 2024 14:1. 2024 Feb 29;14(1):1–10. doi:10.1038/s41598-024-55724-z PubMed PMID: 38424466.
38. Greco EV, Russo G, Giandalia A, Viazzi F, Pontremoli R, De Cosmo S. GLP-1 Receptor Agonists and Kidney Protection. Medicina (B Aires). 2019 Jun 1;55(6):233. doi:10.3390/MEDICINA55060233 PubMed PMID: 31159279.
39. Oh YS, Jun HS. Effects of Glucagon-Like Peptide-1 on Oxidative Stress and Nrf2 Signaling. Int J Mol Sci. 2017 Jan 1;19(1):26. doi:10.3390/IJMS19010026 PubMed PMID: 29271910.
40. Yu JH, Park SY, Lee DY, Kim NH, Seo JA. GLP-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: current evidence and future directions. Kidney Res Clin Pract. 2022 Mar 1;41(2):136–49. doi:10.23876/J.KRCP.22.001 PubMed PMID: 35391537.
41. Trevella P, Ekinci EI, MacIsaac RJ. Potential kidney protective effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists. Nephrology. 2024 Aug 1;29(8):457–69. doi:10.1111/NEP.14336 PubMed PMID: 39030739.
42. Cherney DZI, Udell JA, Drucker DJ. Cardiorenal mechanisms of action of glucagon-like-peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Med (N Y). 2021 Nov 12;2(11):1203–30. doi:10.1016/J.MEDJ.2021.10.004 PubMed PMID: 35590197.
43. Li R, She D, Ye Z, Fang P, Zong G, Zhao Y, et al. Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Improves Renal Tubular Damage in Mice with Diabetic Kidney Disease. Diabetes Metab Syndr Obes. 2022;15:1331. doi:10.2147/DMSO.S353717 PubMed PMID: 35519661.
44. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Jun 13;380(24):2295–306. doi:10.1056/NEJMOA1811744 PubMed PMID: 30990260.
45. Heerspink HJL, Stefánsson B V., Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2020 Oct 8;383(15):1436–46. doi:10.1056/NEJMOA2024816)
46. Group TEKC. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. New England Journal of Medicine. 2023 Jan 12;388(2):117–27. doi:10.1056/NEJMOA2204233 PubMed PMID: 36331190.
47. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber L V., et al. Lixisenatide in Patients with Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2015 Dec 3;373(23):2247–57. doi:10.1056/NEJMOA1509225 PubMed PMID: 26630143.
48. SP M, GH D, K BF, P K, JF M, MA N, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):101. doi:10.1056/NEJMOA1603827 PubMed PMID: 27295427.
49. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Nov 10;375(19):1834–44. doi:10.1056/NEJMOA1607141 PubMed PMID: 27633186.
50. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, Thompson VP, Lokhnygina Y, Buse JB, et al. Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Sep 28;377(13):1228–39. doi:10.1056/NEJMOA1612917 PubMed PMID: 28910237.
51. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, Diaz R, Lakshmanan M, Pais P, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. The Lancet. 2019 Jul 13;394(10193):121–30. doi:10.1016/S0140-6736(19)31149-3 PubMed PMID: 31189511.
52. Tommerdahl KL, Kendrick J, Bjornstad P. The Role of Glucagon-Like Peptide 1 (GLP-1) Receptor Agonists in the Prevention and Treatment of Diabetic Kidney Disease: Insights from the AMPLITUDE-O Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Jun 1;17(6):905. doi:10.2215/CJN.00020122 PubMed PMID: 35396319.
53. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, Dungan K, Eliaschewitz FG, Franco DR, et al. Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019 Aug 29;381(9):841–51. doi:10.1056/NEJMOA1901118 PubMed PMID: 31185157.
54. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, Greenway F, Halpern A, Krempf M, et al. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):11–22. doi:10.1056/NEJMOA1411892 PubMed PMID: 26132939.
55. Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, Buse JB, Idorn T, Mahaffey KW, et al. Effect of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Semaglutide and Liraglutide on Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation. 2022 Feb 22;145(8):575–85. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055459 PubMed PMID: 34903039.
56. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S, et al. Liraglutide and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839–48. doi:10.1056/NEJMOA1616011 PubMed PMID: 28854085.
57. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, D’Agostino RB, Granger CB, Jones NP, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018 Oct 27;392(10157):1519–29. doi:10.1016/S0140-6736(18)32261-X PubMed PMID: 30291013.
58. Tuttle KR, Lakshmanan MC, Rayner B, Busch RS, Zimmermann AG, Woodward DB, et al. Dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes and moderate-to-severe chronic kidney disease (AWARD-7): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 Aug 1;6(8):605–17. doi:10.1016/S2213-8587(18)30104-9 PubMed PMID: 29910024.
59. Mosenzon O, Blicher TM, Rosenlund S, Eriksson JW, Heller S, Hels OH, et al. Efficacy and safety of oral semaglutide in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (PIONEER 5): a placebo-controlled, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 Jul 1;7(7):515–27. doi:10.1016/S2213-8587(19)30192-5 PubMed PMID: 31189517.
60. Agarwal R. The FLOW of Progress in Diabetic Kidney Disease: Semaglutide’s Role in Combination Therapy. Diabetes Care. 2025 Oct 20;48(11):1875–7. doi:10.2337/DCI25-0088 PubMed PMID: 41115233.
61. Cherney DZI, Udell JA, Drucker DJ. Cardiorenal mechanisms of action of glucagon-like-peptide-1 receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors. Med (N Y). 2021 Nov 12;2(11):1203–30. doi:10.1016/J.MEDJ.2021.10.004 PubMed PMID: 35590197.
62. Gerstein HC, Sattar N, Rosenstock J, Ramasundarahettige C, Pratley R, Lopes RD, et al. Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Sep 2;385(10):896–907. doi:10.1056/NEJMOA2108269 PubMed PMID: 34215025.
63. Davies MJ, Aroda VR, Collins BS, Gabbay RA, Green J, Maruthur NM, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2022. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2022 Nov 1;45(11):2753–86. doi:10.2337/DCI22-0034 PubMed PMID: 36148880.
64. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Oct 14;44(39):4043–140. doi:10.1093/EURHEARTJ/EHAD192 PubMed PMID: 37622663.
65. Dahl D, Onishi Y, Norwood P, Huh R, Bray R, Patel H, et al. Effect of Subcutaneous Tirzepatide vs Placebo Added to Titrated Insulin Glargine on Glycemic Control in Patients With Type 2 Diabetes: The SURPASS-5 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022 Feb 8;327(6):534–45. doi:10.1001/JAMA.2022.0078 PubMed PMID: 35133415.
66. Nicholls SJ, Tofé S, le Roux CW, D’Alessio DA, Wiese RJ, Pavo I, et al. Reduction of prevalence of patients meeting the criteria for metabolic syndrome with tirzepatide: a post hoc analysis from the SURPASS Clinical Trial Program. Cardiovasc Diabetol. 2024 Dec 1;23(1):63. doi:10.1186/S12933-024-02147-9 PubMed PMID: 38341541.
67. Del Prato S, Kahn SE, Pavo I, Weerakkody GJ, Yang Z, Doupis J, et al. Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811–24. doi:10.1016/S0140-6736(21)02188-7 PubMed PMID: 34672967.
68. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143–55. doi:10.1016/S0140-6736(21)01324-6 PubMed PMID: 34186022.
69. Frías JP, Davies MJ, Rosenstock J, Pérez Manghi FC, Fernández Landó L, Bergman BK, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):503–15. doi:10.1056/NEJMOA2107519 PubMed PMID: 34170647.
70. Rosenstock J, Wysham C, Frías JP, Kaneko S, Lee CJ, Fernández Landó L, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet. 2021 Jul 10;398(10295):143–55. doi:10.1016/S0140-6736(21)01324-6 PubMed PMID: 34186022.
71. Abasheva D, Ortiz A, Fernandez-Fernandez B. GLP-1 receptor agonists in patients with chronic kidney disease and either overweight or obesity. Clin Kidney J. 2024 Dec 1;17(Suppl 2):ii19. doi:10.1093/CKJ/SFAE296 PubMed PMID: 39583142.
72. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, Wu Q, Du Y, Gurbuz S, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023 Aug 10;389(6):514–26. doi:10.1056/NEJMOA2301972 PubMed PMID: 37366315.
73. Ceron EL, Reddy SD, Kattamuri L, Muvva DM, Chozet L, Bright T. Current Insights, Advantages and Challenges of Small Molecule Glucagon-like Peptide 1 Receptor Agonists: A Scoping Review. Journal of Brown Hospital Medicine. 2025 Apr 1;4(2):19. doi:10.56305/001C.132255 PubMed PMID: 40191699.
74. Tolkacheva E V., Saliev AYu, Salakhov TL, Balakin K V., Ivanov RA, Chernyshov V V. “Next-in-class” GLP-1R Danuglipron- and Lotiglipron-like Agonists: A Patent Review (2020-2024). Curr Med Chem. 2025 Aug 28;32. doi:10.2174/0109298673366258250710101146 PubMed PMID: 40873282.
75. Rosenstock J, Hsia S, Nevarez Ruiz L, Eyde S, Cox D, Wu WS, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist, in Early Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine. 2025 Sep 18;393(11):1065–76. doi:10.1056/NEJMOA2505669 PubMed PMID: 40544435.
76. Sloop KW, Cox AL, Wainscott DB, White A, Droz BA, Stutsman C, et al. The pharmacological basis for nonpeptide agonism of the GLP-1 receptor by orforglipron. Sci Transl Med. 2024 Dec 18;16(778). doi:10.1126/SCITRANSLMED.ADP5765 PubMed PMID: 39693407.
77. Wharton S, Aronne LJ, Stefanski A, Alfaris NF, Ciudin A, Yokote K, et al. Orforglipron, an Oral Small-Molecule GLP-1 Receptor Agonist for Obesity Treatment. New England Journal of Medicine. 2025 Nov 6;393(18):1796–806. doi:10.1056/NEJMOA2511774 PubMed PMID: 40960239.
78. Beyond Injections: Orforglipron and the Future of Oral GLP-1 Receptor Agonist Therapy | Pharmacy Times [Internet]. [cited 2026 Jan 21]. Available from: https://www.pharmacytimes.com/view/beyond-injections-orforglipron-and-the-future-of-oral-glp-1-receptor-agonist-therapy
79. Huang Y, Mo H, Yang J, Gao L, Tao T, Shu Q, et al. Mechano-regulation of GLP-1 production by Piezo1 in intestinal L cells. Elife. 2024 Nov 7;13. doi:10.7554/ELIFE.97854 PubMed PMID: 39509292.
80. Yoshida Y, Shibata H. A new mechanism of diabetic kidney disease progression by Piezo proteins: mediators between mechanical stimuli and fibrosis. Hypertension Research 2025 48:4. 2025 Feb 19;48(4):1619–20. doi:10.1038/s41440-025-02162-7 PubMed PMID: 39972180.