Terapia cu celule CAR-T în bolile autoimune

Beneficii, limitări și calea către resetarea imunologică

Celulele CAR-T pot produce o depleție profundă a liniei B și remisiune fără tratament imunosupresor, însă dovezile sunt încă timpurii, iar riscurile, logistica și siguranța pe termen lung impun administrarea în centre specializate.

Introducere

Bolile reumatice autoimune apar când sistemul imunitar își pierde toleranța. Limfocitele B autoreactive contribuie la boală prin producerea de autoanticorpi, prezentarea antigenului, secreția de citokine și activarea limfocitelor T. Imunosupresoarele convenționale și terapiile biologice controlează boala la mulţi pacienţi, dar un grup mic dezvoltă forme severe în ciuda mai multor linii de tratament. În acest context, terapia cu celule CAR‑T a fost preluată din oncologie cu scopul de a nu doar suprima inflamaţia, ci de a elimina rezervoarele patogene de limfocite B și de a permite o „resetare imunologică”[1-5].

Mecanismul de acțiune

Majoritatea programelor clinice folosesc limfocite T autologe modificate genetic pentru a exprima un receptor antigenic chimeric. Receptorul chimeric are un domeniu de legare preluat dintr-un anticorp, o regiune transmembranară și CD3ζ, plus un domeniu costimulator cum ar fi CD28 sau 4‑1BB. După leucafereză, modificare genetică și expansiune ex vivo, pacienții primesc de regulă limfodepleție cu fludarabină și ciclofosfamidă. Apoi pacienții primesc o singură perfuzie cu celule CAR‑T. Țintirea CD19 elimină limfocitele B de la stadiile timpurii de dezvoltare până la celulele de memorie și o mare parte a plasmoblaștilor. Țintirea BCMA extinde depleția și la plasmocitele care secretă anticorpi. Legarea antigenului formează sinapsa imunologică și activează mecanismele citotoxice dependente de perforină, granzyme și de receptorii de apoptoză. Reducerea limfocitelor B autoreactive, a autoanticorpilor, a complexelor imune, a prezentării antigenice și a semnalizării inflamatorii poate fi urmată de repopulare predominantă cu limfocite B naive. Acest fenomen se potrivește cu reconstituirea imunologică, nu doar cu o imunosupresie temporară[2,3,5,8-10], vezi schema mecanismului de acțiune.

Avantaje potențiale

Principalul avantaj este profunzimea depleției limfocitelor B. Spre deosebire de anticorpii monoclonali, celulele CAR‑T reprezintă un produs terapeutic viu. Celulele CAR‑T pot să se multiplice și să migreze în țesuturile limfoide și inflamate. Celulele CAR‑T pot persista în acele zone și pot elimina clone autoreactive rezistente. Acest mecanism poate explica răspunsurile observate după eșecul rituximabului. Celulele CAR‑T pot reduce semnificativ autoanticorpii anti‑dsDNA, anti‑Sm, anti‑Scl‑70, anti‑ARN‑polimerază III și anti‑SRP, precum și factorul reumatoid. Acestea au fost raportate în mai multe boli. [1,5-10]

Un al doilea avantaj este că un tratament final poate duce la remisiune fără a mai fi nevoie de terapie imunosupresoare de întreținere. În studiul care a înrolat un număr de 15 pacienţi publicat de Müller şi colaboratorii, toţi cei opt pacienţi cu lupus eritematos sistemic au obţinut remisiune conform criteriilor DORIS, toţi cei trei pacienţi cu miopatie inflamatorie au prezentat un răspuns major ACR‑EULAR, iar activitatea sclerozei sistemice s‑a ameliorat la toţi cei patru pacienţi; tratamentul imunosupresor a fost întrerupt în toate cazurile [5]. Ulterior, studiul CASTLE de fază I/II a confirmat aceste rezultate: 22 dintre cei 24 de participanţi cu lupus, scleroză sistemică sau miozită au îndeplinit criteriile de eficacitate, iar la evaluarea iniţială, la 24 de săptămâni, toţi erau fără glucocorticoizi şi fără alte imunosupresoare [10]. Tratamentul dual CD19/BCMA poate extinde controlul bolii atunci când plasmocitele cu viaţă lungă joacă un rol important; într‑un studiu de fază 1 care a inclus 15 pacienţi cu lupus, 12 au atins atât o activitate scăzută a bolii, cât şi remisiune DORIS până în săptămâna 12 [9].

Ameliorarea clinică poate apărea rapid și poate afecta multe organe. Studiile publicate arată că nefrita lupică, miozita, artrita, fibroză cutanată și boală pulmonară interstițială pot dispărea sau se pot îmbunătăţi considerabil, adesea alături de normalizarea markerilor serologici. (vezi tabel) Datele publicate în studiile pediatrice arată și ele că terapia funcționează: opt copii cu lupus sever, dermatomiozită sau scleroză sistemică au avut o ameliorare clinică importantă și s-au putut opri tratamentele imunomodulatoare după terapia anti‑CD19 CAR‑T [11]. Mai recent, studiul COMPARE de fază I, realizat la pacienţi cu poliartrită reumatoidă seropozitivă refractară, a arătat ameliorare la toţi cei şase participanţi, trei dintre ei atingând remisiunea DAS28‑CRP și răspunsul ACR70 [12]. Aceste constatări sugerează că CAR‑T poate schimba procesul patologic, nu doar ameliora simptomele.

Limitări și riscuri

Limitare principală este incertitudinea. Dovezile actuale provin din prezentări de caz, serii mici necontrolate și studii în fază incipientă, toate realizate pe pacienţi aleşi cu mare grijă. Diferențele legate de ţintă, structura receptorului CAR, doză, procesul de fabricație, regimul de limfodepleție şi definiţiile răspunsului fac compararea dificilă, iar biasul de publicare poate exagera eficacitatea aparentă. Perioada de urmărire este prea scurtă pentru a stabili ratele de recădere şi riscurile pe termen lung, cum ar fi infecţiile tardive, efectele asupra fertilităţii sau apariţia neoplasmelor [1-4,10]. Aceste incertitudini impun precauție la inițierea terapiei.

Toxicitatea acută rămâne relevantă în clinică. Sindromul de eliberare de citokine este, de obicei, de gradul 1‑2 la pacienţii cu boli autoimune, iar sindromul de neurotoxicitate asociat celulelor efectoare imune – ICANS – este rar, dar pot apărea forme severe. Rapoartele recente descriu sindromul de eliberare de citokine de gradul 3 și ICANS de gradul 4 la un grup mic de pacienţi cu poliartrită reumatoidă refractară la multe linii de tratament, precum şi sindromul de eliberare de citokine de gradul 4, limfohistiocitoza hemofagocitară și microangiopatia trombotică după terapia bicistronică CD19/CD22 la copii cu nefrită lupică. Citopeniile cauzate de limfodepleție și de activitatea celulelor CAR‑T pot fi severe. Aplazia limfocitelor B și hipogamaglobulinemia cresc riscul de infecţii și pot necesita profilaxie antimicrobiană, substituție cu imunoglobuline și revaccinare. FDA impune și un avertisment de tip „boxed warning” pentru neoplaziile secundare cu celule T la produsele autologe anti‑CD19 și anti‑BCMA autorizate în prezent, ceea ce face necesară supravegherea pe termen lung.

Barierele practice sunt mari. Fabricarea unui produs autolog durează multe săptămâni, poate eșua și necesită unități specializate care respectă bunele practici de fabricație, necesită colaborare între reumatologie, hematologie, terapie intensivă, neurologie și boli infecțioase. Costurile sunt ridicate, accesul la terapie este inegal, iar unii pacienți se pot agrava în timpul perioadei de așteptare. În plus, fibroza ireversibilă, cicatrizarea renală sau atrofia musculară nu pot fi corectate în mod fiabil doar prin eliminarea autoimunității. Tratamentul ar putea fi mai eficient înainte de apariția leziunilor avansate, dar expunerea pacienților aflați în stadii precoce la riscurile terapiei CAR‑T este dificil de justificat. Produse alogene „gata de utilizare” și generarea in vivo a celulelor CAR pot reduce timpul și costurile, însă ridică probleme nerezolvate legate de rejet, boala grefă‑contra‑gazdă, editarea genetică și controlul activității celulare [4,7].

Concluzii

Terapia cu celule CAR‑T reprezintă una dintre cele mai promițătoare strategii pentru bolile autoimune severe mediate de limfocitele B, deoarece terapia cu celule CAR‑T combină depleția tisulară profundă cu posibilitatea unei reconstituiri imunologice și a unei remisiuni prelungite după o singură administrare. În prezent, terapia cu celule CAR‑T trebuie să rămână investigațională și limitată la boli cu adevărat refractare, amenințătoare pentru organe, tratate în centre cu experiență. Sunt necesare studii randomizate sau riguros controlate, criterii de evaluare armonizate, registre de urmărire pe termen lung și comparații directe cu terapiile biologice moderne și transplantul autolog de celule stem. Întrebarea centrală nu mai este dacă terapia cu celule CAR‑T poate suprima autoimunitatea, ci care țintă, produs și profil de pacient pot permite o resetare imunologică durabilă, cu toxicitate și costuri acceptabile.

Schema mecanismului de acțiune

Schema integrează etapele de fabricare și administrare, recunoașterea celulelor-țintă, cascada terapeutică și principalele toxicități.

Figura 1. Mecanismul de acțiune al celulelor CAR-T în bolile autoimune. Schemă originală bazată pe referințele 2, 3, 5 și 8-10,16  și generată cu ajutorul Julius AI. (2026). https.: Julius AI

Considerații clinice și practice suplimentare

Abrevieri – ACR, Colegiul American de Reumatologie; BCMA, antigenul de maturare a limfocitelor B; CK, creatinkinază; CRS, sindrom de eliberare de citokine; DORIS, definiția remisiunii în lupusul eritematos sistemic; ICANS, sindrom de neurotoxicitate asociată celulelor efectoare imune; SLEDAI, indicele de activitate a lupusului eritematos sistemic.Tabel bazat pe referințele 1-17

Bibliografie:

1. Santosa A, Tan TC. CAR-T cell therapy for treatment-refractory rheumatic autoimmune diseases: a systematic review of clinical outcomes and safety profiles. RMD Open. 2026;12:e006417. doi:10.1136/rmdopen-2025-006417.
2. Anyfanti P, Evangelidis P, Kotsiou N, et al. Chimeric Antigen Receptor T Cell Immunotherapy for Autoimmune Rheumatic Disorders: Where Are We Now? Cells. 2025;14:1242. doi:10.3390/cells14161242.
3. Rangel-Peláez C, Martínez-Gutiérrez L, Tristán-Manzano M, et al. CD19 CAR-T cell therapy: a new dawn for autoimmune rheumatic diseases? Front Immunol. 2024;15:1502712. doi:10.3389/fimmu.2024.1502712.
4. Xu X, Su S-H. CAR-T cell therapies in autoimmune rheumatic diseases: a brief report on the clinical trial landscape, current status, and future perspectives. Front Immunol. 2025;16:1630569. doi:10.3389/fimmu.2025.1630569.
5. Müller F, Taubmann J, Bucci L, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease—A Case Series with Follow-up. N Engl J Med. 2024;390:687–700. doi:10.1056/NEJMoa2308917.
6. Auth J, Müller F, Völkl S, et al. CD19-targeting CAR T-cell therapy in patients with diffuse systemic sclerosis: a case series. Lancet Rheumatol. 2025;7:e83–e93.
7. Wang X, Wu X, Tan B, et al. Allogeneic CD19-targeted CAR-T therapy in patients with severe myositis and systemic sclerosis. Cell. 2024;187:4890–4904.e9. doi:10.1016/j.cell.2024.06.027.
8. Tur C, Eckstein M, Velden J, et al. CD19-CAR T-cell therapy induces deep tissue depletion of B cells. Ann Rheum Dis. 2025;84:106–114. doi:10.1136/ard-2024-226142.
9. Feng J, Wang W, Zhang W, et al. Safety and efficacy of co-infusion of CD19 and BCMA CAR-T cells in refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med. 2025;31:2213–2222. doi:10.1038/s41591-025-03771-w.
10. Müller F, Kleyer A, Aigner M, et al. CAR T cell therapy in autoimmune diseases: a prospective, basket trial with 24 months follow-up. Nat Med. 2026;32:2948–2957. doi:10.1038/s41591-026-04539-0.
11. Becilli M, Marasco E, Fiori G, et al. CD19 CAR T cell therapy in children and adolescents with refractory autoimmune diseases. Nat Med. 2026;32:2935–2947. doi:10.1038/s41591-026-04540-7.
12. Albach FN, et al. CD19 CAR T cell therapy in high disease activity treatment-refractory rheumatoid arthritis: a phase 1 trial. Nat Med. 2026;32:1150–1157. doi:10.1038/s41591-026-04198-1.
13. US Food and Drug Administration. FDA requires boxed warning for T cell malignancies following treatment with BCMA-directed or CD19-directed autologous chimeric antigen receptor T cell immunotherapies. 2024.
14. Lidar M, Nagler A, Shimony S, et al. CD19 chimeric antigen receptor-T cells as salvage therapy for patients with long-standing, refractory seropositive rheumatoid arthritis. Nat Med. Published online August 31, 2026. doi:10.1038/s41591-026-04778-1.
15. Mao DJ, Wang Y, Fu Q, et al. Bicistronic CD19/22 chimeric antigen receptor T cell therapy in children with refractory lupus nephritis. Kidney Int. 2026;109:746–753. doi:10.1016/j.kint.2025.09.022.
16. Julius AI. (2026). Schemă privind mecanismul de acțiune a terapiei CAR-T. https://julius.ai
17. Julius AI. (2026). Tabel considerații clinic și practice suplimentare ale terapiei CAR-T. https://julius.ai