Terapia hormonală menopauzală

Menopausal hormone therapy

În noiembrie 2025, Departamentul de Sănătate al Statelor Unite a făcut un anunț considerat istoric: FDA (Food and Drug Administration) va ridica avertizările legate de folosirea produselor de substituție hormonală menopauzală. Recomandările de a nu mai folosi aceste produse au fost emise la începutul anilor 2000, în urma analizei interimare a datelor furnizate de studiile HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) (1) și Women’s Health Initiative (2), care au arătat o creștere a riscului cardiovascular și o creștere a incidenței cancerului mamar în rândul femeilor ce luau produse hormonale pentru combaterea fenonemelor menopauzale.

În această perioadă, de aproximativ 25 de ani, nu a existat un interes educațional, de cercetare, producție farmaceutică și de tratament în domeniul terapiei de substituție hormonală menopauzală.

Menopauza este definită drept o încetare permanentă a menstruațiilor și este cauzată de încetarea funcției ovariene, instalându-se de obicei pe la 52 ani (3).

Se estimează că în 2020, în SUA, existau peste 63 milioane femei peste 50 ani și că peste 6000 intrau la menopauză în fiecare zi.

Manifestările cele mai frecvente, pentru care femeile la menopauză se prezinta pentru tratament, sunt bufeurile de căldură (75% ) și transpirațiile nocturne, ambele fiind simptome vasomotorii. Aceste simptome au o durată de câteva minute, sunt însoțite de anxietate și de insomnie și împreună scad semnificativ calitatea vieții unei femei aflate în această perioadă de tranziție.

Simptomele vasomotorii (bufeurile și transpirațiile nocturne) sunt asociate cu perimenopauza (perioada de neregularitate a menstruațiilor care precede menopauza) și cu debutul menopauzei (absența completă a menstruațiilor).

Deficitul de estrogeni asociat cu menopauza cauzează, pe lângă simptomele vasomotorii și manifestări fizice (dureri articulare și musculare), psihologice (anxietate, insomnie, modificări comportamentale) și genitourinare (simptome urinare, uscăciune vaginală, dispareunie). Toate aceste manifestări pot diminua calitatea vieții.

Istoric

Interesul pentru folosirea hormonilor sexuali în menopauză a crescut spectaculos după publicarea carții ’’Feminine Forever ‘’(4). Recomandările făcute, conform cărora hormonii estrogeni administrați vor combate fenomenele vasomotorii și vor rezolva problema contactelor sexuale dureroase, pe fondul afirmării mișcării feministe, au determinat o creștere spectaculoasă a prescripțiilor de estrogeni (la vremea aceeea se utilizau estrogeni equini conjugați și estrogeni extrași din urina femeii gravide).

Prin anii ’70 au apărut primele studii, care au arătat o creștere a incidenței cancerului de endometru la femeile care luau doar estrogeni. În anii ’80 s-a demonstrat că adausul de progesteron scade riscul de cancer de endometru, fapt ce a adus din nou în atenție terapia hormonală menopauzală (THM), ca parte a terapiei de menținere a sănătății femeii.

În 1998, studiul HERS nu a găsit beneficii cardio-vasculare globale, pledănd astfel împotriva THM.

Studiul WHI a înrolat femei cu vârsta între 50-79 ani, care au primit un tratament hormonal diferențiat: cele cu uter au primit estrogeni conjugati equini (ECE) plus medroxiprogesteron acetat (MPA) și placebo, iar cele fără uter, doar ECE plus placebo. Analiza interimară a arătat, ca și în studiul HERS, o creștere a riscului cardiovascular (accident vascular cerebral, tromboembolism, inclusiv pulmonar) și o creștere a riscului de cancer de sân.

Un element important care a reieșit din analiză: riscul cardiovascular era mai mic pentru femeile mai tinere (50-59 ani) decât pentru cele mai în vârstă, cât si pentru cele care inițiau THM în primii 10 ani de la intrarea în menopauză.

Definiții

Menopauza naturală este definită ca absența menstruațiilor mai mult de un an. În Europa, apare în medie la 51 de ani. Întreruperea menstrelor se poate face brusc sau gradual. Biochimic este acompaniată de o creștere a FSH.

Menopauza precoce apare între 40-45 ani

Perimenopauza este faza de tranziție către menopauză, când concentrația estrogenilor scade. Ea poate precede menopauza cu 2-4 ani.

Insuficiența ovariană prematură se referă la debutul menopauzei înainte de 40 de ani. Se manifestă prin amenoree (menstre neregulate) timp de 4-6 luni, asociate cu scăderea estradiolului și cresterea gonadotropinelor (GnRH).

Terapia hormonală menopauzală (THM) se referă la tratamentul hormonal administrat femeii în jurul vârstei menopauzei naturale, pentru a-i trata simptomele menopauzale. Această categorie cuprinde estrogeni și progesteron și se poate administra diferențiat în funcție de prezența sau absența uterului. Terapia poate debuta înaintea instalării menopauzei și poate continua după instalarea acesteia.

Terapia de substituție hormonală (TSHM) se referă la administrarea de hormoni femeilor tinere cu insuficiență ovariană prematură, sau celor cu menopauză precoce.

Evaluarea riscurilor legate de THM

Cancerul mamar

În studiul WHI, grupul care a primit MPA plus ECE a prezentat un risc al incidenței cancerului mamar de 1,26. În rândul femeilor tratate cu THM, dar care anterior nu au avut tratamente hormonale menopauzale, riscul de a dezvolta cancer mamar nu a fost crescut.

Folosirea pe termen scurt a THM (< 5 ani) nu crește riscul de cancer mamar. Riscul este mai mare pentru femeile care folosesc combinația Estrogeni (E) plus Progesteron (P), comparativ cu femeile care folosesc doar E.

În studiul Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (5) s-a constatat că, în rândul femeilor monitorizate prospectiv în postmenopauză, 108.647 au dezvoltat cancer mamar la o vârstă medie de 65 ani, iar dintre acestea 55.575 (51%) au folosit THM.

Concluzia studiului britanic este că, folosirea THM crește riscul cancerului mamar diferențiat, funcție de durata folosirii acestuia, de vârsta pacientei la debutul tratamentului și de combinația terapeutică folosită. Folosirea THM timp de 5 ani, începând de la vârsta de 50 ani, crește riscul de cancer mamar între 50-69 ani astfel:

• 1 caz la fiecare 50 de femei tratate cu E + P zilnic;
• 1 caz la 70 de femei tratate cu E + P intermitent;
• 1 caz la 200 de femei tratate doar cu E.

Cancerul de endometru

Studiile arată că dacă THM se face cu o combinație ce conține medroxiprogesteron (MP) pe o durată de cel puțin 15 luni, sau cu o doză adecvată de progesteron (oral sau vaginal și nu transdermal) prevenția hiperplaziei endometriale este asigurată. Terapia hormonală menopauzală combinată, utilizând un progestativ, este asociată cu o reducere a riscului de cancer de endometru pe termen lung.

Cancerul colorectal

Meta-analize sugerează că THM reduce riscul cancerului colorectal, indiferent de tipul de estrogeni și progesteron folosiți (6).

Bolile cardiovasculare

Boala coronariană

Rezultatele studiului WHI arătau efecte nocive ale THM, dar la o reanaliză s-a constatat că terapia începuse tardiv, după debutul menopauzei. Meta-analizele actuale arată că dacă terapia combinată este începută devreme (între 50-59 ani), sau în primii 10 ani de menopauză, riscul coronarian nu este crescut.

Complicațiile tromboembolice

În studiul WHI incidența complicațiilor tromboembolice raportate a fost mai mare la femeile care primeau ECE și MPA. Analizele de atunci au dus la concluzia că factorul incriminant era MPA, care creștea riscul de tromboză, în timp ce MP nu. Studii ample ulterioare au arata că, în condițiile folosirii combinației 1 mg E2/100 mg MP, riscul de tromboembolism nu este dat de MP, ci de calea de administrare a estrogenului. Estrogenul administrat oral are un risc de 4.2 (OR), iar transdermal de 0.9 (OR) (7).

Rezistența la insulină

Meta-analizele unor studii randomizate controlate confirmă beneficiul THM asupra diabetului, dar recomandă consolidarea informațiilor și prin alte studii.

Osteoporoza

Osteoporoza reprezintă un factor de risc pentru fracturi, mai ales la femeile > 55 ani. Studiul WHI a evidențiat reducerea riscului de fracturi la femeile în postmenopauză care au făcut THM combinată (ECE +MPA). Studii ulterioare au confirmat efectul favorabil al THM asupra densității osoase, prin reducerea riscului de fractură indiferent de calea de administrare a medicamentelor.

Cui îi este adresată terapia de substituție hormonală menopauzală?

• THM se adreseaza femeilor cu simptome menopauzale. Aceasta este opinia a 5 societăți academice nord americane (ACOG-American College of Obstetrics & Ginecology, AACE- American Association of Clinical Endocrinology, NAMS- Nord American Menopause Society, ES- Endocrine Society) și a Societății Europene de Endocrinologie (ESE).
• Femeilor aflate la perimenopauză sau menopauză, care solicită o consultație pentru simptome sau informare (acestora trebuie sa li se ofere o consiliere completa, nu doar referitoare la THM și să primeasca recomandări doar pe baza ghidurilor recunoscute). Este important ca acestea sa obțină informații clare despre beneficii și riscuri, pentru a alege în cunoștință de cauză.;
• THM nu este recomandată pentru prevenția cardiovasculară, primară sau secundară.

Cu ce produse se poate face?

Înainte de a începe discuția despre THM, trebuie identificate indicațiile și contraindicațiile (relative și absolute) tratamentului. O anamneză detaliată este esențială. Trebuie identificate simptome și comorbidități (boli metabolice, tromboembolism, fracturi, probleme psihiatrice), caracteristicile ciclului menstrual, medicație utilizată, antecedente chirurgicale, alergii, stil de viață (fumat, alcool, etc.), antecedente familiale (cancer de sân, endometru, ovar, colon), boli cardiovasculare. Ca examinări ginecologice, se recomandă o testare citologică a colului, o mamografie și o ecografie transvaginală, pentru a evalua endometrul.

Medicația folosită se bazează pe două produse, estrogeni și progesteron, administrate diferit în funcție de prezența sau absența uterului. Femeile care au uterul prezent vor necesita o combinație de estrogeni si progesteron, în timp ce acelea care au trecut printr-o histerectomie vor primi doar estrogeni ca terapie hormonală menopauzală.

Estrogenii (E)

Administrați ca terapie unică, fără adaus progesteronic, E produc hiperplazie endometrială și cancer endometrial. Riscul cancerului de endometru crește în funcție de doza de E și de durata tratamentului (OR/HR 1,45). Adaosul de progesteron, continuu sau secvențial, scade acest risc (OR/HR 0,24-0,72).

Administrarea sistemica a estrogenilor poate fi orală, transdermală (plasturi, spray, gel) sau sub formă de implant. În Europa se preferă ca estrogen estradiolul. Diferitele forme de progesteron pot avea efecte diferite asupra endometrului, sânului, sau sistemului cardiovascular. Administrarea progesteronului în formă combinată poate fi făcută continuu (zilnic), sau intermitent (12-14 zile pe lună), în această ultimă variantă putând apărea sângerarea de privație.

Progesteronul

Progesteronul micronizat, administrat oral în doza de 200 mg/zi, 12 zile pe luna la un ciclu de 28 zile, este la fel de eficient ca și regimul ce utilizează 10 mg MDP (medroxiprogesteron acetat)/zi sau 2,5 mg/zi MPA administrat continuu 28 zile.

Din clasa progesteron, cel micronizat și didrogesterona par a fi recomandate predilect pentru profilul de siguranță mamară și cardiovasculară.

Cand este momentul să înceapă?

Momentul optim de începere a THM este odată cu apariția simptomelor vasomotorii menopauzale, adică între 45 și 55 ani. Fereastra de oportunitate este în primii 10 ani de la debutul menopauzei, pentru a maximiza beneficiile și minimaliza riscurile.

Cât trebuie să dureze terapia?

Recomandările societăților academice nord americane de profil precum și ale celei europene sunt similare, cu mici particularități:

• Cea mai scurtă durată posibilă (ACOG, ES) pentru eliminarea simptomelor
• Poate fi extinsă doar dacă simptomele persistă, dar numai după o evaluare risc-beneficiu (NAMS)
• Nu mai mult de 5 ani (ES, AACL)

Tratamentul va fi reevaluat la 3 luni de la debut. Dozele și regimurile pot fi adaptate, deasemenea și calea de administrare.

Criteriul de eficiență terapeutică este reprezentat de dispariția simptomelor.

Condiții speciale (8)

1. Vârsta. Terapia hormonală menopauzală nu va fi prelungită peste 60 ani, datorită creșterii riscului cardiovascular și al celui privind apariția cancerului de sân, în contextul epidemiologic al acestei vârste.
2. Riscul tromboembolic venos. Va fi diminuat prin utilizarea căii transdermale de administrare a estrogenilor precum și prin utilizarea progesteronului micronizat. THM nu va fi administrată persoanelor care au avut episode tromboembolice.
3. Boli cardiovasculare. THM nu va fi recomandată pentru prevenția cardiovasculară (primară sau secundară). Nu se va administra persoanelor cu boală coronariană, infarct miocardic recent sau embolie pulmonară.
4. Diabetul zaharat. Nu este o contraindicație pentru THM, atunci când este bine controlat. Este recomandată folosirea estrogenilor pe cale transdermală.
5. Nu este o contraindicație pt THM. Se preferă folosirea transdermală a estrogenilor.
6. Accidentul vascular cerebral contraindicată folosirea THM.
7. Cancerul mamar. Contraindicată folosirea THM. Administrarea vaginală a estrogenilor pentru terapia sindromului urogenital menopauzal nu este contraindicată.
8. Cancerul de endometru. Daca boala a fost tratată într-un stadiu precoce și pacienta poate fi considerată vindecată, THM nu este contraindicat.
9. Cancerul ovarian. Rezultatele studiilor sunt incerte și recomandările trebuie făcute cu mare atentie.
10. Tulburările cognitive. Cunoscute și sub numele de “brain fogg”, sunt comune la menopauză, dar studiile randomizate controlate nu susțin utilizarea THM pentru terapia lor. De asemenea, depresia menopauzală, declinul cognitiv și boala Alzheimer nu vor fi tratate hormonal.

Bibliografie

1. Hulley S, Grady D, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA. 1998;280:605–613. doi: 10.1001/jama.280.7.605 .
2. Wild RA, Larson JC, Crandall CJ, et al. Hormone therapy formulation, dose, route of delivery and risk of hypertension: findings from the Women’s Health Initiative observational study (WHI-OS).
3. Gold EB, Crawford SL et al. Factors related to age at natural menopause: longitudinal analyses from SWAN 2013. Am J Epidemiol.2013;178:70–83.
4. Wilson R. Feminine Forever. M Evans; 1966
5. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, Type and timing of menopausal hormone therapy and breast cancer risk: individual participant meta-analysis of the worldwide epidemiological evidence, Lancet 394 (2019) 1159–1168.
6. Nakhostin L, Stadler A, StuteP. Impact of menopausal hormone therapy on colorectal cancer risk – a systematic review, Clin. Endocrinol. 95 (2021) 390–397.
7. Canonico M et al. Estrogen and thromboembolism risk (ESTHER) study group, hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study, Circulation 115 (2007) 840–845.
8. European Society of Endocrinology clinical practice guideline for evaluation and management of menopause and the perimenopause. Mary Ann Lumsden, Olaf M. Dekkers, et al. European Journal of Endocrinology, 2025, 193, G49–G81.