Breast cancer was one of the first oncological pathologies studied in order to find targeted therapy. This began with identification of the oestrogen receptor (ER) by Elwood Jensen, followed by other discoveries (William McGuire and co.), who demonstrated that patients with ER-negative breast cancer did not have a clinical benefit from anti-oestrogen therapies. Over the last years, the scientists started to study the presence of mutations in the ESR1 gene in metastatic breast cancer patients on ctDNA (circulating cell-free tumour DNA) and also on formalin-fixed paraffin embedded tissue (FFPET). The ESR1 gene encodes the estrogen receptor α (ER), being involved in the progression of hormone receptor-positive breast cancer and therefore being a potential targeted therapy intensely studied in present. Mutations in ESR1 gene are associated with resistance to endocrine therapy, making it a significant point of interest in clinical trials. The presence of certain ESR1 variants is usually associated with sensitivity to novel Estrogen Receptor (ER) inhibitors, like selective ER degraders (SERDs) and selective ER modulators (SERMs).
Cancerul mamar reprezintă unul dintre primele patologii oncologice studiate în scopul găsirii terapiei ţintite. Acest fapt a început odată cu identificarea receptorului de estrogen (ER) de către Elwood Jensen, urmată de alte descoperiri (William McGuirre şi colab.), care au demonstrat că pacienţii cu cancer mamar ER-negativ nu au un beneficiu clinic în urma terapiei anti-estrogenice. In ultimii ani, cercetătorii au evaluat prezenţa mutaţiilor în gena ESR1 la pacienţii cu cancer mamar metastatic la nivelul ADNct (ADN circulant tumoral), dar şi la nivelul ţesutului inclus în parafină (FFPET). Gena ESR1 codifică pentru receptorul de estrogen α (ER), fiind implicată în progresia cancerului mamar HR-pozitiv şi deci fiind o potenţială ţinta terapeutică, intens studiată în prezent. Mutaţiile în gena ESR1 sunt asociate cu rezistenţa la terapia endocrină, ceea ce le face un punct de interes semnificativ în studiile clinice. Prezența anumitor variante ESR1 este de obicei asociată cu sensibilitate la noii inhibitori ai receptorilor de estrogen (ER), precum degradanți selectivi ai RE (SERD) și modulatori selectivi ai RE (SERM).
Introducere
Cancerul mamar afectează îndeosebi femeile şi este unul dintre cele mai frecvente tipuri de cancer, pentru care se fac eforturi considerabile de găsire a unor terapii ţintite eficiente, mai ales datorită naturii eterogene a acestei patologii. In funcţie de expresia receptorilor hormonali (receptorul pentru estrogen – ER si receptorul pentru progesteron – PR) şi a statusului HER2, cancerul mamar este clasificat în patru subtipuri moleculare principale, şi anume: luminal A, luminal B, HER2-pozitiv şi triplu-negativ.
In prezent, se utilizează mai multi agenţi terapeutici în terapia adjuvantă şi neoadjuvantă, adesea întrebuinţati împreună cu intervenţia chirurgicală. Totuşi, cercetări recente au scos în evidenţă o nouă provocare: creşterea frecvenţei de apariţie a cazurilor de rezistenţă la terapie. Pentru a rezolva aceasta provocare, se caută abordări noi, personalizate, inclusiv terapii combinate.
Peste două treimi din femeile cu cancer mamar sunt ER-pozitive (ER+), acestea exprimă receptorul de estrogen α, codificat de gena ESR1, si s-a constatat că la o bună parte dintre acestea apar mutații în gena ESR1 (gena pentru receptorul de estrogen 1). Aceste mutații au fost descoperite la nivelul căii de semnalizare ER-independentă de ligand (estrogen), observație care a susținut ideea că tratamentul cu inhibitori de aromatază (AI) ar fi ineficient în cancerele care prezintă mutații ESR1. Deşi mutaţiile genei ESR1 au fost descoperite în cazul cancerului mamar în anul 1997, rolul lor semnificativ în rezistenţa faţă de terapia endocrină a fost evidenţiat abia în anul 2013, prin secvenţiere. Se estimează ca peste 20-40% dintre pacientele cu cancer mamar metastatic tratate cu inhibitori de aromatază au mutaţii ESR1, frecvenţa variind în funcţie de locul de metastazare.
Ce abordări personalizate de tratament există în prezent pentru pacienţii cu mutaţii ESR1?
Prezenţa mutaţiilor ESR1 este asociată cu posibilitate crescută de a obţine beneficiu clinic în urma tratamentului nou aprobat cu inhibitori ai receptorilor de estrogen (anti-ER), inclusiv degradanți selectivi ai ER (SERD) și modulatori selectivi ai ER (SERM).
În prezent, există mai mulţi inhibitori SERD aflaţi în testare în mai multe studii clinice, aflate în diverse faze. Dintre aceştia, primul tratament oral care a primit aprobare FDA, apoi EMA, este Elacestrant (2023), care are indicaţie pentru femei la postmenopauză sau barbaţi adulţi, cu cancer mamar avansat sau metastatic, cu status ER+, HER2- , cu mutaţii ESR1, care au înregistrat progresie tumorală după cel puţin o linie de terapie endocrină. Aceste terapii actionează prin degradarea şi blocarea receptorilor de estrogen, în special în cazul tumorilor care au progresat după terapia endocrină. Studiul EMERALD de fază 3 a demonstrat o supraviețuire fără progresia bolii (PFS) îmbunătățită, în comparație cu terapia endocrină standard, în special la pacienții cu mutații ESR1.
Spre finalul anului 2025, FDA a aprobat o nouă terapie SERD orală, Imlunes-
trant. Într-un interviu acordat publicației Oncology Nursing News, dr. Komal Jhaveri a explicat că prezența unui nou inhibitor ESR1 în contextul post-cancer mamar endocrin este o completare naturală la terapiile existente disponibile pentru cancerul mamar. Există şi alte molecule aflate în prezent în testare, alegerea opţiunii terapeutice potrivite revenindu-le medicilor specialişti oncologi, care au menirea de a analiza toate datele în context clinic.
De asemenea, trebuie menționat că diferite țări au modalităţi de rambursare diferite, astfel aceste tratamente nu sunt rambursate peste tot, însă chiar și aşa, este importantă identificarea acestor mutaţii și găsirea unor opţiuni terapeutice eficiente.
Ce particularităţi au mutaţiile genei ESR1 şi ce tip de probă se testează?
Toate mutațiile de rezistență ale ESR1 se află în domeniul LBD (Ligand Binding Domain): cele mai frecvente sunt mutaţiile D538G (ESR1 c.1613A>G p.(Asp538Gly)) și Y537S (ESR1 c.1610A>C p.(Tyr537Ser)), ambele întalnite în exonul 8 al genei; urmate de mutaţiile ESR1 Y537N, Y537C, L536H, L536P, L536R, S463P și E380Q. O caracteristică a mutațiilor ESR1 este policlonalitatea acestora, întâlnită la peste 20-70% dintre pacienți. Fuziunile genei ESR1 sunt rare, dar prezintă rezistență completă la tratamentele anti- ESR1, deoarece acestor fuziuni le lipsește domeniul LBD.
Subclonalitatea, policlonalitatea și efectele distincte ale diferitelor mutații ESR1 indică utilitatea biopsiei lichide, în comparație cu testarea de țesut solid inclus în parafină. Totuşi, biopsia lichidă este supusă unor limitări, are sensibilitate mai scăzută de detecţie a mutaţiilor comparativ cu probele de ţesut, datorită diferenţelor în ceea ce privește eliberarea celulelor circulante tumorale sau ratele de eliminare a cfDNA, care pot varia în funcție de micromediul tumoral și de mutațiile în sine, ceea ce face importantă continuarea testărilor comparative între biopsia lichidă și probele de ţesut împarafinat. Ghidurile NCCN1 preferă testarea mutațiilor ESR1 din probe de plasmă (ADNct), dar atenţionează cu privire la rezerve în ceea ce priveşte interpretarea în cazul probelor negative sau cu fracţie tumorală scăzută (când testul furnizează acest parametru), avându-se în vedere repetarea testării în viitor dintr-o nouă probă de plasmă sau o testare adiţională din proba de ţesut prezentă.
Care sunt modalităţile de testare potrivite pentru detecţia mutaţiilor genei ESR1?
Pentru a detecta aceste mutații sunt utilizate diverse metodologii, precum secvențierea de nouă generație (NGS), ddPCR și Real-Time PCR. Fiecare dintre aceste tehnici prezintă avantajele şi dezavantajele sale, alegerea metodei de testare depinzând de cerinţele specifice, precum studiul în care sunt folosite, tipul de probă disponibilă, sensibilitatea sau acoperirea cerute şi resursele disponibile.
Tehnica Real-Time PCR (qPCR)
Este o tehnică bazată pe PCR, care monitorizează “în timp real” amplificarea secvenţelor ţintă de ADN, foarte fiabilă și cu aplicabilitate extinsă, în cuantificarea expresiei genice, în detecţia diferitelor mutaţii, identificarea unor virusuri sau bacterii etc. Tehnica permite detecţia mutaţiilor ESR1 inclusiv la frecvenţe alelice scăzute, folosind primeri specifici pentru fiecare dintre mutaţiile ţintă, fiind potrivită atât pentru probe de biopsie lichidă, cât şi de ţesut. Limitările acestei metode constau în faptul că nu poate identifica decât mutaţii cunoscute şi necesită obţinerea de acizi nucleici de calitate. Nu este amplificată întreaga genă ESR1.
Secvenţierea de nouă generaţie – NGS (Next-Generation Sequencing) este o metodă de înaltă precizie care permite secvenţierea simultană a milioane de fragmente ADN, permiţând detecţia a numeroase mutaţii în cadrul unor paneluri complexe. De asemenea, această tehnică permite identificarea mutațiilor de-novo, ceea ce face din NGS un instrument valoros în cercetare. Dezavantajul este costul, durata mai mare de execuţie comparativ cu tehnica qPCR sau sensibilitatea mai mică de detecţie a variantelor cu frecvenţa scazută, faţă de ddPCR, dar compensează prin complexitatea panelurilor şi posibilitatea de a obţine un rezultat personalizat prin analiza a zeci sau sute de gene.
Droplet Digital PCR (ddPCR)
ddPCR este o tehnică foarte sensibilă şi reproductibilă care permite cuantificarea absolută a moleculelor de ADN ţintă. Este frecvent utilizată în cazul mutaţiilor ESR1 din probe de plasmă (biopsie lichidă), având capacitatea de a detecta și variantele cu o frecvență alelică mică. Dezavantajul este acela că poate identifica doar mutații cunoscute. Ca și NGS, necesită un nivel de pregătire ridicat al personalului, atât din punct de vedere tehnic, cât și legat de interpretare.
Concluzii și perspective:
Mutaţiile genei ESR1 sunt asociate cu rezistență la terapia endocrină. Identificarea lor a permis găsirea unor opţiuni terapeutice valoroase pentru pacienţii cu cancer mamar avansat sau metastatic, cu status ER+, HER2-, cu mutaţii ESR1, care au înregistrat progresie tumorală post-terapie endocrină.
Tratamentul personalizat oferă mult mai multe șanse pacienţilor faţă de tratamentul clasic, direcţiile actuale în oncologia personalizată, bazată pe testare genetică fiind găsirea de noi biomarkeri moleculari, îmbunătăţirea continuă a tehnicilor de testare şi conturarea profilului genetic al pacienților oncologici.
Referinţe:
1. NCCN Guidelines: Breast cancer NCCN Guidelines, versiunea 3.2026
2. Jamie O Brett @ all.- ESR1 mutation as an emerging clinical biomarker in metastatic hormone receptor-positive breast cancer; Breast Cancer Research; 2021 Aug 15;23:85. doi: 10.1186/s13058-021-01462-3
3. David Chu, Costanza Paoletti @ all – ESR1 Mutations in Circulating Plasma Tumor DNA from Metastatic Breast Cancer Patients; Clin Cancer Res; 2016 Feb 15;22(4):993-9. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0943. 2015 Aug 10.
4. Dan R Robinson @ all – Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer; Nat Genet; 2013 Dec;45(12):1446-51. doi: 10.1038/ng.2823. Epub 2013 Nov 3.
5. www.cap.org/member-resources/articles/esr1-mutations-in-hormone-receptor-positive-breast-cancer
6. www.oncnursingnews.com/view/imlunestrant-vs-elacestrant-moa-and-clinical-trial-differences
