Tratamentul farmacologic al sindromului Cushing

Tratamentul de prima linie al sindromului Cushing este intervenția chirurgicală, indiferent de etiologie. Rolul tratamentului farmacologic este important în cazurile în care intervenția chirurgicală eșuează sau nu poate fi efectuată, în caz de metastaze sau în așteptarea efectului radioterapiei hipofizare. Inițierea și ajustarea dozelor este controversată, cu posibilitatea de titrare prin creșterea treptată a dozei pe baza markerilor biologici, sau o abordare mai radicală, de tip „block and replace“. Fiecare abordare terapeutică trebuie individualizată în funcție de profilul pacientului și în funcție de severitatea hipercorticismului.

Hipercorticismul (secreția crescută de cortizol), numit și sindromul Cushing, poate avea drept cauză tumori hipofizare secretante de ACTH (boală Cushing), neoplasme neuroendocrine secretoare de ACTH sau tumori suprarenale. Este o boală rară care duce la comorbidități majore, precum diabet, hipertensiune arterială, afectare neurocognitivă, osteoporoză. Gestionarea acestuia este, astfel, crucială pentru a evita complicațiile majore. Hipercorticismul poate apărea într-o formă latentă, cu un debut progresiv al semnelor clinice, ducând adesea la o întârziere a diagnosticului de câțiva ani, în contrast cu hipercorticismul sever, cu debut acut, cel mai frecvent din cauza unui carcinom suprarenal sau a unei tumori neuroendocrine cu secreție ectopică de ACTH (mai rar boală Cushing).
– Valoarea utilizării sistematice a unui tratament farmacologic înaintea intervenției chirurgicale
Hipercorticismul sever este o afecțiune care pune viața pacientului în pericol, fiind rar întâlnită la pacienții cu sindrom Cushing (sub 5% din cazuri). Cu toate acestea, duce la multe complicații, inclusiv hipokaliemie severă, crize hipertensive, hiperglicemie cu cetoză, embolie pulmonară, infecții pulmonare oportuniste și detresă respiratorie acută, ulcer peptic, decompensare psihiatrică, multe putând fi letale. În această situație, tratamentul simptomatic combină adesea suplimentarea cu doze mari de potasiu, spironolactonă, insulină intravenous, continuă, anticoagulare și terapia antibiotică profilactică. Deoarece măsurile simptomatice descrise sunt adesea insuficiente pentru stabilizare, tratamentul farmacologic care vizează reducerea nivelului de cortizol trebuie luat în considerare.
Titrarea constă în creșterea treptată a dozei, în general după începerea cu o doză mică, cu scopul de a ajunge la eucortizolism. „Block and replace” presupune folosirea unor doze mai mari, în general crescute mai rapid, cu scopul de a ajunge la hipocortizolism, care ulterior va necesita terapie substitutivă.
Abordarea farmacologică a sindromului Cushing sever este relativ nouă și presupune, de obicei, tratamentul cu ketokonazol, metyrapone sau combinația celor doi agenți terapeutici, în vederea obținerii unei scăderi rapide a valorii cortizolului. Adesea, sunt necesare doze mari, cu o doză inițială de 600 până la 800 mg de ketoconazol și 2 până la 3 g de metyrapone, cu monitorizare biologică (cortizol bazal ora 8.00, cortizol liber urinar / 24 de ore) la fiecare 48 de ore pentru a permite creșterea rapidă a dozei.
Etomidatul, un inhibitor puternic al steroidogenezei, utilizat pentru inducerea anesteziei, a fost utilizat la pacienți cu hipercortizolism sever care nu au putut beneficia de tratament farmacologic oral. Acest lucru implică monitorizare continuă (timp de înjumătățire de 3-5 ore) pentru a permite substituția în cazul în care pacientul dezvoltă insuficiența corticosuprarenaliană.

Osilodrostatul este un nou inhibitor al steroidogenezei, a cărui eficacitate în Cushing a fost demonstrată în studii prospective. Dozele de osilodrostat utilizate pentru inițiere variază între 4-60 mg/zi, în timp ce dozele de întreținere (cu insuficiență suprarenală indusă în majoritatea cazurilor și necesitatea unui regim „block and replace”) variază între 4-100 mg/zi, evidențiind variabilitatea interindividuală a răspunsului la tratament. Acesta poate reprezenta o opțiune medicală validă în cazurile de boală severă și/sau în cazurile care necesită o ameliorare promptă a comorbidităților legate de hipercorticism.
Adrenalectomia bilaterală la pacienții cu sindrom Cushing și comorbidități care le pun viața în pericol este o abordare cu un risc relativ ridicat de mortalitate, iar eficacitatea medicamentelor care scad cortizolul poate fi aproape la fel de rapidă precum cea a intervenției chirurgicale, subliniind beneficiile unui astfel de tratament.

– Utilizarea tratamentelor farmacologice la pacienții cu sindrom Cushing
Medicamentele utilizate pentru tratamentul hipercorticismului vizează steroidogeneza adrenală, receptorii de somatostatin și dopamină de la nivel hipofizar și receptorii pentru glucocorticoizi. Tratamentul medicamentos are rol în mai multe faze pe parcursul sindromului Cushing: înainte de intervenția chirurgicală, ca tratament preoperator, sau în loc de aceasta, în cazurile în care intervenția chirurgicală nu este o opțiune sau este refuzată (tratament de primă linie); după intervenție chirurgicală, în cazurile de boală persistentă sau recurentă (tratament de linia a doua); după a doua intervenție chirurgicală sau radioterapie, ca tratament de legătură în așteptarea controlului definitiv al bolii (tratament de linia a treia).
Medicamentele care au ca țintă tumora hipofizară vizează receptorii celulari care pot fi exprimați de celulele tumorale corticotrope, cu inhibarea secreţiei tumorale de ACTH. Eficacitatea medicamentelor direcționate către hipofiză rămâne moderată și rata de control a hipercortizolismul este mai mică decât cea obţinută cu inhibitorii steroidogenezei.
Pasireotidul este un analog de somatostatin multireceptor, cu o afinitate mare de legare pentru receptorul de somatostatin SSTR-5, exprimat în aproximativ 30% din tumorile corticotrope. Principalul efect advers este apariția hiperglicemiei la aproximativ 75% dintre pacienți. Acest efect secundar este independent de controlul hipercorticismului și este secundar inhibării secreției de insulină și incretine. Monitorizarea atentă a hiperglicemiei este, prin urmare, obligatorie și implică utilizarea tratamentului metformin, analogi de GLP-1 sau inhibitori de DPP-4.
Cabergolina este un agonist dopaminergic care vizează receptorul de dopamină de tip 2, exprimat în aproximativ 60% din tumorile hipofizare corticotrope. În unele cazuri de macroadenoame corticotrope a fost observat un efect antitumoral. Beneficiile cabergolinei includ costul redus, calea sa de administrare orală și bună toleranță.
Cea mai mare experiență clinică cu inhibitorii steroidogenezei adrenale este legată de ketokonazol și metyrapone. Ketoconazolul inhibă enzimele CYP17A1, CYP11A1 și CYP11B1 din steroidogeneză. Este aprobat a se administra la adulți și adolescenți cu vârsta peste 12 ani, se administrează oral, cu două/trei administrări pe zi (timp de înjumătățire scurt 3,3 ore), între 200 mg și 1200 mg. Pentru o absorbție optimă, este necesară prezența acidității gastrice. Principalul efect secundar este citoliza hepatică majoră, care apare însă la doar 2,5%-5,5% dintre pacienți, de obicei în primele două luni de tratament și este reversibilă la scăderea dozei sau oprirea terapiei. Alte efecte adverse sunt intoleranța gastrointestinală, hipogonadismul la sexul masculin și ginecomastia, secundare inhibiției steroidogenezei testiculare, care apare la doze mai mici decât cele necesare pentru inhibarea sintezei cortizolului.

Metyrapone este un inhibitor al enzimelor CYP11B1, CYP11B2 și CYP17A1 A, important prin efectul său foarte rapid, dozele recomandate variind între 500-6000 mg/zi, de 4-6 ori/zi. Provoacă acumularea de steroizi care sunt în amonte de blocare, cum ar fi precursori de aldosteron, iar acest lucru poate duce la edem, hipokaliemie și hipertensiune arterială la administrarea în doze mari, precum și acumularea de androgeni, responsabili de hirsutism și acnee.
Osilodrostatul, se administrează la pacienții adulți cu sindrom Cushing endogen adrenal sau boală Cushing nevindecați după intervenția neurochirurgicală sau la cei la care nu se poate efectua aceasta. Acest agent inhibă 11-beta-hidroxilaza și aldosteron-sintetaza și se administrează pe cale orală, cu o potență mai mare decât ketoconazolul și metyrapone. Reacțiile adverse includ greață, astenie fizică, cefalee, diareee, acnee, hirsutism, insuficiență adrenală. În comparație cu metyrapone, care are un mecanism de acțiune similar, osilodrostatul pare a se asocia cu o prevalență mai scăzută a hiperandrogenismului la femei. Deși efectele benefice pot fi atribuite cel mai mult controlului bolii, nu poate fi exclus un rol direct al osilodrostatului per se, în principal având în vedere că unele beneficii raportate au fost identificate independent de controlul hipercorticismului.

Levoketoconazol, un enantiomer al ketoconazolului, poate fi utilizat pentru tratamentul adulților cu sindrom Cushing la care intervenția chirurgicală nu a fost curativă sau când aceasta nu este o opțiune. Se administrează oral, în doze de 300–1200 mg/zi și prezintă un timp de înjumătățire (4–6 ore) mai lung decât ketoconazolul, permițând o administrare de două ori pe zi. Tratamentul cu levoketoconazol este însoțit de o ameliorare a sindromului clinic și a comorbidităților hipercorticismului, inclusiv greutatea corporală, metabolismul glucozei, profilul lipidic, edemele periferice, calitatea vieții și al statusului depresiv, precum și al hirsutism și acneei la femei. Reacțiile adverse includ greața, hipokaliemia, hipertensiunea și citoliza hepatică.
Mitotanul este un medicament adrenolitic care inhibă multiple enzime implicate în steroidogeneză. O doză mai mică de mitotan este necesară în tratamentul hipercorticismului din sindromul Cushing în comparație cu tratamentul carcinomului adrenal. Cu toate acestea, efectul anticortizolic al mitotanului este întârziat până la o medie de șase luni și, în consecință, este nepotrivit situațiilor care necesită controlul rapid al hipersecreției de cortizol. Principala limitare este frecvența reacțiilor adverse, inclusiv tulburările gastrointestinale, astenie, erupții cutanate, tulburări neurologice, creșterea enzimelor hepatice, hipercolesterolemie și insuficiență tirotropă izolată. Este teratogen și, astfel, este contraindicat la gravide.
Mifepristona este un antagonist al receptorilor de glucocorticoizi. Efectele adverse ale mifepristonei includ greață, astenie fizică, metroragia, și îngroșarea endometrială, secundare acţiunii asupra receptorului de progesteron. Important, prin blocarea receptorului de glucocorticoizi, mifepristone crește secreția de ACTH și, în consecință, crește concentrațiile de cortizol. Acest lucru poate depăși capacitatea enzimei 11-hidroxisteroiddehidrogenazei de a inactiva cortizolul conducând la un exces aparent de mineralocorticoizi, inclusiv hipokaliemie și hipertensiune arterială secundară. În plus, cazuri de creștere a adenomului corticotrop au fost descrise la pacienții cu boală Cushing.

Alți agenți terapeutici noi sau în curs de evaluare sunt antagonistul selectiv al receptorului glucocorticoid relacorilant, acidul retinoic, ligandul chimeric somatostatin-dopamină, inhibitorul receptorului factorului de creștere epidermic, inhibitori ai kinazei ciclin-dependente sau inhibitorul heat shock protein 90.
Deși există puține date riguroase disponibile în literatură referitoare la tratamentul combinat, o asociere de inhibitori ai steroidogenezei poate îmbunătăți eficacitatea medicamentelor individuale, datorită acțiunii sinergice, permițând utilizarea de doze mai mici pentru fiecare medicament și, prin urmare, chiar reducerea ratei efectelor adverse. Acestea nu trebuie însă neglijate, ci chiar evaluate cu atenție (de exemplu prelungirea intervalului QTc). A fost utilizată combinația de ketoconazol în doze de 400–1200 mg/zi, metyrapone în doze de 3–4,5 g/zi, și mitotane în doze de 3–5 g/zi, inducând remisiunea la peste 50% dintre pacienții cu sindrom Cushing. Tratamentul a fost însoțit de o ameliorare a sindromului clinic și a comorbidităților, inclusiv greutatea corporală, tensiunea arterială și metabolismul glucozei. În ceea ce privește profilul de siguranță, cele mai frecvente reacții adverse raportate au fost hipokaliemia, creșterea enzimelor hepatice, greață, vărsături și insuficiență adrenală. O combinație de inhibitor al steroidogenezei, cum ar fi ketoconazolul, cu pasireotid și cabergolină, poate fi utilizată la pacienții cu boală Cushing pentru a determina concomitent controlul rapid al hipercortizolismului, acționând la diferite nivele, cu mecanisme diferite de acțiune, asociind și controlul creșterii volumului tumoral.
Peisajul terapiei medicale a sindromului Cushing a fost recent îmbogățit cu mai multe medicamente cu diferite ținte terapeutice, profiluri de eficacitate și siguranță. Prin urmare, clinicienii pot individualiza terapia medicală pe baza unui scenariu clinic specific, inclusiv istoricul bolii, caracteristicile pacienților și gradul de hipercortizolism, pentru îmbunătățirea rezultatului terapeutic, în special la pacienții cu boală persistentă sau recurentă.

Bibliografie:

1. Castinetti F. Pharmacological Treatment of Cushing’s Syndrome. Arch Med Res. 2023 Dec; 54(8):102908. doi: 10.1016/j.arcmed.2023.102908. Epub 2023 Nov 15. PMID: 37977919.
2. Gadelha M, Gatto F, Wildemberg LE, Fleseriu M. Cushing’s syndrome. Lancet. 2023 Dec 9; 402(10418):2237-2252. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01961-X. Epub 2023 Nov 17. PMID: 37984386.
3. Fleseriu M, Biller BMK. Treatment of Cushing’s syndrome with osilodrostat: practical applications of recent studies with case examples. Pituitary. 2022 Dec; 25(6):795-809. doi: 10.1007/s11102-022-01268-2. Epub 2022 Aug 24. PMID: 36002784; PMCID: PMC9401199.
4. Pivonello R, Simeoli C, Di Paola N, Colao A. Cushing’s disease: adrenal steroidogenesis inhibitors. Pituitary. 2022 Oct; 25(5):726-732. doi: 10.1007/s11102-022-01262-8. Epub 2022 Aug 29. PMID: 36036308; PMCID: PMC9587932.
5. Fleseriu M, Auchus R, Bancos I, Ben-Shlomo A, Bertherat J et al. Consensus on diagnosis and management of Cushing’s disease: a guideline update. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Dec; 9(12):847-875. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00235-7. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34687601; PMCID: PMC8743006.
6. Ferriere A, Tabarin A. Cushing’s syndrome: Treatment and new therapeutic approaches. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020 Mar; 34(2):101381. doi: 10.1016/j.beem.2020.101381. Epub 2020 Jan 30. PMID: 32035797.