Tumorile neuroendocrine-abordare actuală multidisciplinară

Neoplasmele neuroendocrine (NEN) fac parte dintr-un grup heterogen de neoplasme rare, care iau naștere din celule ale sistemului endocrin difuz, dar cu o incidență și prevalență care se află într-o continuă creștere în ultimele decenii, la nivel mondial. Originea acestora se află în structura:

• Glandelor endocrine (hipofiză, paratiroidă și suprarenale);
• Celulelor endocrine specializate localizate în alte glande, precum pancreas sau tiroidă;
• Celulelor endocrine dispersate de-a lungul tractului digestiv și al căilor respiratorii.

Din toate NEN-urile, aproximativ 55 până la 70% sunt gastroenteropancreatice (GEP-NEN) [1], acestea fiind a doua cea mai frecventă tumoră malignă a tractului digestiv, după cancerul colorectal [2]. Din NEN-gastroenteropatice cele mai frecvente sunt la nivelul intestinului subtire, urmate de rect, colon, pancreas stomac și apendice. NEN afectează în mod similar ambele sexe și este mai frecvent observat în intervalul de vârstă 40-70 de ani [3]. Deși, o parte din neoplasmele neuroendocrine sunt descoperite incidental fiind asimptomatice, altele pot produce manifestări clinice funcționale (ex. sindrom carcinoid, hipoglicemie în insulinom) necesitând o abordare interdisciplinară. Pentru o gestionare eficientă, gastroenterologii, endocrinologii, chirurgii și oncologii trebuie să colaboreze, ideal în clinici cu experiență, pentru a oferi fiecărui pacient o evaluare diagnostică și terapeutică completă [4].

Clasificare și tipuri de neoplasme neuroendocrine
Clasificarea neoplasmelor neuroendocrine a fost actualizată în ultimii ani. Actualizarea clasificării OMS 2022 a fost una dintre cele mai importante schimbări conceptuale recente, asigurând un limbaj comun între specialități (endocrinologie, gastroenterologie, anatomie patologică, oncologie) în abordarea acestor tumori.

Clasificarea neoplasmelor neuroendocrine (NEN):
Tumori neuroendocrine (NET): Neoplasme epiteliale bine diferențiate, compuse din celule tumorale care păstrează caracteristicile morfologice și moleculare ale celulelor neuroendocrine normale.
Carcinoame neuroendocrine (NEC): Neoplasme epiteliale slab diferențiate, compuse din celule cu atipii celulare severe și profiluri moleculare/genetice profund alterate, dar care păstrează în mare măsură markerii neuroendocrini. NEC-urile sunt, prin definiție, de grad înalt și sunt subclasificate în tipuri cu celule mici (SCNEC) sau cu celule mari (LCNEC).
OMS 2022 menține gradarea NET-urilor în trei nivele, bazată pe rata mitotică și indicele Ki-67. În tractul gastro-intestinal și pancreas, NET-urile G1 au un Ki-67 <3% (sau <2 mitoze/2 mm²), cele G2 prezintă un Ki-67 între 3–20% (sau 2–20 mitoze/2 mm²) iar NET-urile cu proliferare înaltă sunt clasificate G3 (Ki-67 >20% și/sau >20 mitoze/2 mm²). De notat este faptul că, la carcinoamele neuroendocrine slab diferențiate (NEC) gradul este întotdeauna mare (automat G3). Deci, noua clasificare OMS divide NEN gastro-entero-pancreatice cu KI67>20%, în două grupuri distincte din punct de vedere al prognosticului și a deciziei terapeutice: NET bine diferențiate G3 și NEC slab diferențiate, considerate automat G3. Gradul tumorii este un element-cheie în ceea ce privește prognosticul și abordarea terapeutică: tumorile NET cu grad mic (G1-G2) evoluează de regulă lent, pe când NET-G3 și NEC au risc crescut de metastazare. NEN digestiv este diagnosticat prin examen histopatologic și imunohistochimic. Atât tumorile cât și carcinoamele neuroendocrine au expresii pozitive ale markerilor tipici ai liniei neuroendocrine, cum ar fi sinaptofizina, cromogranina A și INSM1. Utilizarea markerilor imunohistochimici și moleculari ajută la clasificarea corectă a tumorilor neuroendocrine [6]. Recunoașterea tumorilor neuroendocrine bine diferențiate, cu proliferare ridicată (NET G3), a dus la necesitatea utilizării unor biomarkeri care pot distinge aceste NET G3 de carcinoamele neuroendocrine slab diferențiate (NEC), inclusiv colorări pentru determinarea expresiei SSTR și a celor care pot indica alterările moleculare patogenetice unice care stau la baza distincției, de exemplu, pierderea globală a RB și p53 aberant în NEC pancreatice comparativ cu pierderea ATRX, DAXX și meninei în NET pancreatice. Termenul MiNEN a fost introdus oficial în clasificarea OMS 2022 pentru prima dată pentru a defini neoplasme mixte neuroendocrine-nonneuroendocrine, a căror definiție presupune existența a două componente, neuroendocrină, cât și una non-neuroendocrină, fiecare în proporție de cel puțin 30% [5]. Se recomandă o abordare multidisciplinară și individualizată, deoarece managementul MiNEN este încă dificil având în vedere că nu există încă ghiduri standardizate. Acest termen înlocuiește vechii termeni precum „carcinom mixt adeno-neuroendocrin (MANEC)” și subliniază că ambele componente trebuie raportate [6]. De asemenea, clasificarea introduce recunoașterea formelor compuse rare, de exemplu CoGNET – tumori duodenale compuse din gangliocitom/neurom și NET [5].

Aspecte clinice și diagnostic
Neoplasmele neuroendocrine pot fi clinic identificate fie prin manifestări specifice de hipersecreție hormonală, care sunt caracteristice formelor funcționale, fie prin simptome nespecifice cauzate de masă tumorală sau de prezența metastazelor care sunt caracteristice formelor non-funcționale. Spectrul clinic este extrem de variabil, de la descoperiri incidentale până la sindroame endocrine evidente, precum sindromul carcinoid (manifestat prin bufeuri, wheezing și diaree), hipoglicemia din insulinom sau ulcerul peptic recurent asociat gastrinoamelor. Suspiciunea biochimică se bazează pe dozarea markerilor hormonali specifici atunci când există hipersecreție (de exemplu, dozarea cromograninei A, 5-HIAA, insulină, gastrină, VIP, etc., în funcție de sindrom). Cel mai folosit marker serologic pentru TNE este Cromogranina A (CgA), însă are limitări majore de sensibilitate și specificitate (poate fi fals crescută în insuficiență renală, tratament cu inhibitori de pompă de protoni, gastrite atrofice etc.). Pentru suspiciunea de sindrom carcinoid se măsoară 5-hidroxiindolacetic acid (5-HIAA), principalul metabolit al serotoninei, în urina pe 24 de ore. Un studiu sistematic și meta-analiză au demonstrat că, pentru fiecare creștere de 10 mg/24h a 5-HIAA, riscul de mortalitate la un an crește cu 11,8% la pacienții cu NEN. Pacientul trebuie informat să evite timp de câteva zile alimentele care conțin serotonină, precum kiwi, nuci, ananas, prune și roșii, precum și medicamentele care pot da rezultate fals pozitive, cum ar fi antidepresivele ISRS și acetaminofen [2].
NSE (Enolază neuron-specifică) este un biomarker care se corelează cu stadiul clinic și cu gradul de extensie al bolii, fiind preferat pentru diagnosticarea tumorilor neuroendocrine bronhopulmonare, în special carcinomul pulmonar cu celule mici. Acest lucru se datorează faptului că este mai sensibil și mai specific decât alți markeri, cum ar fi cromogranina A, în cazul tumorilor de grad înalt și slab diferențiate, în timp ce peptide precum polipeptidul pancreatic (PP) pot sugera prezența unor tumori pancreatice neuroendocrine nefuncționale. Biomarkeri multi-analitici avansați, cum ar fi testul „NETest”, care analizează expresia a 51 de gene din sânge, câștigă tot mai mult teren în ultimii ani. Acești biomarkeri promit o caracterizare mai precisă a bolii în timp real, care facilitează diagnosticarea și monitorizarea răspunsului la tratament. Deși acestea arată sensibilitate superioară în detectarea progresiei sau recurenței, totuși, necesită validare suplimentară și nu sunt încă standardizate pe scară largă [7].
Diagnosticul se bazează pe corelarea manifestărilor clinice, a profilului biochimic și a investigațiilor imagistice, fiind confirmat prin examen histopatologic și imunohistochimic. Confirmarea naturii NE a tumorii prin colorația hematoxilină-eozină H&E și teste complementare IHC. Raportul IHC folosește un panel de anticorpi pentru a determina fenotipul NE tumoral dintre care minim doi markeri trebuie să fie pozitivi.

Examenul imagistic este util pentru diagnostic, decizia terapeutică și pentru monitorizarea răspunsului la tratament. Evaluarea imagistică convențională, dar și imagistică funcțională sunt modalități de diagnostic care se folosesc în mod complementar.
Metoda ecografiei endoscopice (EUS): În prezent, cea mai sensibilă metodă de diagnosticare pentru NEN-urile pancreatice este EUS, care permite colectarea simultană de biopsii. În combinație cu ecografia, această metodă combină endoscopia pentru a obține imagini detaliate ale pancreasului și a altor structuri adiacente, ceea ce facilitează identificarea și stadializarea tumorilor. Rezecția endoscopică este recomandată atunci când metastazele limfatice au fost excluse prin EUS sau imagistică, pentru GEP-NEN-urile în stadii incipiente și de dimensiuni mici. Această procedură este indicată pentru tumori localizate superficial și cu grad scăzut de malignitate, cu diametrul <1 cm. Ecografia abdominală (US): US poate servi ca metodă diagnostică inițială pentru metastazele hepatice. De asemenea, poate ghida acul de biopsie pentru a colecta țesuturi în vederea evaluării histopatologice. Această procedură este utilă pentru identificarea și evaluarea leziunilor hepatice suspecte, oferind informații esențiale pentru planificarea tratamentului [2].

Sindroame genetice asociate
Deși majoritatea neoplaziilor neuroendocrine digestive sunt sporadice, aproximativ 10% sunt asociate cu sindroame ereditare, cum ar fi neoplazia endocrină multiplă de tip 1 (MEN1), neoplazia endocrină multiplă de tip 4 (MEN4), boala von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatoza de tip 1 (NF1) și complexul de scleroză tuberoasă (TSC) [8].
Neoplaziile endocrine multiple (MEN) reprezintă un grup de afecțiuni moștenite autozomal dominant, cu penetranță genetică ridicată, care determină apariția unei game largi de manifestări endocrine și non-endocrine.
Neoplazia endocrină multiplă de tip 1 (MEN1) sau sindromul Wermer: boală autosomal dominantă cauzată de mutații germinale ale genei MEN1, care codifică proteina menină. Sindromul MEN1 se caracterizează prin hiperparatiroidism primar (PHPT), tumori neuroendocrine pancreatice (funcționale sau non-funcționale) și adenoame hipofizare [9].
Neoplazia endocrină multiplă de tip 2 (MEN2), cunoscută și sub denumirea de sindromul Sipple, este un grup de sindroame familiale rare care implică multiple organe endocrine, cel mai frecvent tiroida, glandele suprarenale și paratiroidele. În 1961, Sipple a descris MEN2 pentru prima dată, observând o legătură între feocromocitoamele bilaterale și carcinomul medular tiroidian (MTC). Au fost ulterior raportate și tulburări ale altor țesuturi și organe, inclusiv zone care nu sunt adesea considerate endocrine, precum pielea sau tractul digestiv. MEN2 este o boală autosomal dominantă, cu expresivitate variabilă și penetranță foarte ridicată. MEN2 se clasifică în două subtipuri principale: MEN2A și MEN2B. Ambele forme implică tiroida și glandele suprarenale, însă MEN2A asociază și hiperparatiroidism primar (în aproximativ 20-30% din cazuri). MEN2A este la rândul său subdivizat în patru variante clinice: MEN2A clasic, MEN2A cu amiloidoză cutanată lichenificată (CLA), MEN2A cu boala Hirschsprung (HD) și carcinomul tiroidian medular familial (FMTC) – formă limitată la MTC, fără alte tumori endocrine asociate. În ambele tipuri MEN2A și MEN2B, se observă formarea tumorală multicentrică în toate organele în care este exprimat proto-oncogenul RET [10].
Neoplazia endocrină multiplă de tip 4 (MEN4) este o formă rară de MEN (AD) care a fost provocată de mutații germinale în gena CDKN1B (p27). MEN4 seamănă cu MEN1 clinic, dar evoluează mai lent și este mai puțin penetrant. Fenotipic, predomină hiperparatiroidismul primar urmat de adenoamele hipofizare; mai recent, au fost identificate mutații somatice sau germinale în CDKN1B și la pacienți cu forme sporadice de PHPT, tumori neuroendocrine intestinale, limfom și cancer mamar, sugerând un rol nou pentru CDKN1B ca genă de susceptibilitate tumorală în diverse neoplazii [9].
Neoplazia endocrină multiplă de tip 5 (MEN 5) – sindrom emergent legat de mutații germinale ale genei MAX. Feocromocitoamele, ganglioneuroamele, neuroblastomele, tumorile neuroendocrine hipofizare și, posibil, adenoamele paratiroidiene precum și tumorile non-endocrine, cum ar fi condrosarcomul și adenocarcinomul pulmonar sunt toate asociate cu mutațiile germinale în gena MAX, ceea ce indică faptul că, MAX este o nouă genă implicată în sindroamele de neoplazii endocrine [11].
Fiecare dintre aceste sindroame necesită monitorizare genetică și screening al organelor afectate la intervale regulate. Identificarea unei tulburări ereditare permite diagnosticarea simptomelor preexistente și îndrumarea monitorizării multidisciplinare a pacienților și a membrilor familiei lor.
Pe lângă sindroamele MEN, există și alte sindroame genetice care cresc probabilitatea de a dezvolta tumori neuroendocrine. Insulinomatoza asociată cu MAFA este un exemplu. MAFA este un factor de transcripție pancreatică; în 2018, s-a descoperit o mutație missense (Ser64Phe) în gena MAFA la două familii care aveau multiple agregate de insulinome și, paradoxal, unii dintre membrii lor aveau diabet zaharat. Acest sindrom rar, numit și Hipoglicemie hiperinsulinemică familială adultă, implică apariția de insulinome multifocale ale pancreasului [12].
Neoplasmele neuroendocrine (NEN) constituie un grup complex de tumori cu comportament biologic variabil, de la forme indolente la entități extrem de agresive. Clasificarea OMS actualizată, împreună cu utilizarea markerilor imunohistochimici și moleculari, oferă o bază solidă pentru diagnostic pozitiv și diferențial. Integrarea acestor criterii într-o abordare multidisciplinară permite nu doar o stadializare precisă, ci și o alegere terapeutică adaptată profilului tumoral, contribuind astfel la optimizarea prognosticului și a calității îngrijirii oferite pacientului.

Bibliografie:

1. Das, Satya, and Arvind Dasari. “Epidemiology, Incidence, and Prevalence of Neuroendocrine Neoplasms: Are There Global Differences?.” Current oncology reports vol. 23,4 43. 14 Mar. 2021, doi:10.1007/s11912-021-01029-7.
2. Dai, Meng et al. “Recent advances in diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms.” World journal of gastrointestinal surgery vol. 14,5 (2022): 383-396. doi:10.4240/wjgs.v14.i5.383.
3. Weerakkody Y, Chieng R, Shah V, et al. Carcinoid syndrome. Reference article, Radiopaedia.org (Accessed on 06 Apr 2025) https://doi.org/10.53347/rID-13528.
4. Rossi, Roberta Elisa, and Sara Massironi. “The Increasing Incidence of Neuroendocrine Neoplasms Worldwide: Current Knowledge and Open Issues.” Journal of clinical medicine vol. 11,13 3794. 30 Jun. 2022, doi:10.3390/jcm11133794.
5. Rindi, Guido et al. “Overview of the 2022 WHO Classification of Neuroendocrine Neoplasms.” Endocrine pathology vol. 33,1 (2022): 115-154. doi:10.1007/s12022-022-09708-2.
6. Jacob, Aasems et al. “An Update on the Management of Mixed Neuroendocrine-Non-neuroendocrine Neoplasms (MiNEN).” Current treatment options in oncology vol. 23,5 (2022): 721-735. doi:10.1007/s11864-022-00968-y.
7. Bevere, Michele et al. “An Overview of Circulating Biomarkers in Neuroendocrine Neoplasms: A Clinical Guide.” Diagnostics (Basel, Switzerland) vol. 13,17 2820. 31 Aug. 2023, doi:10.3390/diagnostics13172820.
8. Geurts, Jennifer L. “Inherited syndromes involving pancreatic neuroendocrine tumors.” Journal of gastrointestinal oncology vol. 11,3 (2020): 559-566. doi:10.21037/jgo.2020.03.09.
9. Alrezk, Rami et al. “MEN4 and CDKN1B mutations: the latest of the MEN syndromes.” Endocrine-related cancer vol. 24,10 (2017): T195-T208. doi:10.1530/ERC-17-0243.
10. Yasir, Muhammad, et al. “Multiple Endocrine Neoplasias Type 2.” StatPearls, StatPearls Publishing, 14 August 2023.
11. Seabrook, Amanda J et al. “Multiple Endocrine Tumors Associated with Germline MAX Mutations: Multiple Endocrine Neoplasia Type 5?.” The Journal of clinical endocrinology and metabolism vol. 106,4 (2021): 1163-1182. doi:10.1210/clinem/dgaa957.
12. Iacovazzo, Donato et al. “MAFA missense mutation causes familial insulinomatosis and diabetes mellitus.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 115,5 (2018): 1027-1032. doi:10.1073/pnas.1712262115.