Un nou vaccin în prevenirea infecției cu Streptococcus pneumoniae la adulții cu implant cohlear

Infecția reprezintă cea mai frecventă complicație gravă la pacienții cu implant cohlear. Formele de infecție asociate cu implantul cohlear includ infecția la locul intervenției chirurgicale și otita medie care poate genera la rândul său riscul de meningită și mastoidită. După etiologie infecția cu Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) constituie una dintre cele mai frecvente complicații la copii și pacienții adulți după implant cohlear. Mecanismele de producere a acestei complicații pot fi explicate prin efectul instrumentării în timpul intervenției atât la nivelul țesutului moale al mucoasei, cât și a barierelor osoase dintre urechea internă și medie. Astfel este posibilă răspândirea directă a agenților patogeni care pot determina infecția, de la urechea medie la urechea internă și ulterior la nivelul Sistemului Nervos Central (SNC). O altă posibilă explicație pentru producerea meningitei pneumococice este în relație cu bacteriemia care urmează colonizării tractului respirator superior. (1)

Pacienții cu imunodeficiențe de diverse cauze (vârstnici sau copii cu vârsta <2 ani) sunt mai susceptibili de a dezvolta meningita ca o complicație post implant, în comparație cu persoanele imunocompetente. (2,3) Capacitatea redusă a gazdei de a se apăra, mai ales după infectarea cu serotipurile invazive ale S. pneumoniae, în circumstanțele unei încărcături bacteriene crescute, generează condiții optime de evoluție ale infecției prin una din căile implicate în mecanismul de producere a meningitei (hematogenă sau prin urechea medie sau internă).

În acest context studiile au demonstrat necesitatea prevenției formelor invazive de infecție cu pneumococ la pacienții cu implant cohlear prin vaccinare. Eficacitatea imunizării în reducerea riscului de meningită a fost testată experimental prin repetarea procedurii de implantare cohleară pe animale care au fost mai întâi imunizate împotriva pneumococului cu un vaccin polizaharidic 23-valent (PPSV23). (4) Numeroasele cercetări clinice de autorizare a preparatelor vaccinale, cât și cele efectuate în perioada de post-marketing, au susținut atât eficacitatea dar și eficiența vaccinării, astfel încât recomandările CDC (ACIP – Comitetului Consultativ pentru Practici de Imunizare) și a diverselor societăți internaționale de specialitate au stabilit că toți beneficiarii actuali și viitori de implant cohlear trebuie să primească un preparat vaccinal adecvat vârstei, într-o schemă cât mai eficientă. Schemele de vaccinare prevăd oportunitatea vaccinării cu cel puțin 2 săptămâni înainte de momentul intervenției. În cazul pacienţilor cu implant cohlear, surditate majoră sau programaţi să primească un implant cohlear, care au ≥24 luni şi au fost vaccinaţi până la această vârstă cu schema standard cu vaccinul conjugat pneumococic (PCV) se recomandă administrarea vaccinului polizaharidic PPSV23 la cel puțin 8 săptămâni după administrarea ultimei doze de vaccin conjugat. La pacienţii cu vârsta de >19 ani care au primit anterior PPSV23, poate fi administrată o doză de vaccin PCV13 la cel puțin 1 an de la ultima doză de PPSV23. În situaţia în care vaccinarea nu s-a putut realiza înainte de intervenţia de implant se va urmări aplicarea recomandării de vaccinare cu vaccinurile pneumococice, meningococice, sau anti Haemophilus influenzae (dacă este cazul, în funcţie de schemele vaccinale primite anterior) postoperator, la un interval cât mai scurt. (5,6)

Anul 2021 a înregistrat o noutate în domeniul vaccinologiei prin autorizarea de către Food and Drug Administration (FDA) din  SUA a vaccinului pneumococic conjugat 20-valent  (PCV20) (Wyeth Pharmaceuticals LLC, o subsidiară a Pfizer Inc.) și PCV 15-valent (PCV15) (Merck Sharp & Dohme Corp.). Ulterior autorizării la 20 octombrie 2021, CDC prin Comitetul Consultativ pentru Practicile de Imunizare (ACIP) a recomandat utilizarea PCV20 în mono administrare sau PCV15 în serie cu PPSV23, pentru toate persoanele cu vârsta ≥65 de ani și pentru adulții cu vârsta între 19 și 64 de ani cu anumite afecțiuni cronice care generează imunodeficiențe sau cu diverși factori de risc și care nu au primit anterior un vaccin pneumococic sau al căror istoric de vaccinare este necunoscut. (7) Anterior introducerii PCV20 atât în S.U.A. cât și în țările europene sau UK schema conținea cele două vaccinuri  PCV13 și PPSV23, iar prin lansarea noilor preparate PCV15 și mai ales PCV20 ea a devenit mult mai adaptată condițiilor epidemiologice actuale și mult mai simplificată.

Studiile de tip sistematic review au demonstrat eficacitatea vaccinului conjugat cu 13 valențe la adulți, mai ales împotriva formelor invazive de boală și a pneumoniilor pneumococice, cât și a PPSVS23, cu precădere pentru prevenirea formelor grave de boală (8,9) dar studiile efectuate pentru PCV15 și PCV20 au demonstrat eficacitatea și cost-eficiența acestora la persoanele cu imunodeficiențe de diverse cauze, inclusiv la beneficiarii de implant cohlear. (10)

Suplimentar vaccinului PCV13, vaccinul PCV15 cuprinde și serotipurile polizaharidice 22F și 33F, conjugate individual la o variantă netoxică a toxinei difterice (CRM197). Studiile randomizate controlate de faza III efectuate în rândul adulților cu vârsta ≥50 de ani au demonstrat că PCV15 a îndeplinit criteriile de non-inferioritate prin compararea cu PCV13 pentru serotipurile comune cât și un răspuns statistic semnificativ pentru serotipul 3 aflat în ambele preparate, cu relevanță pentru o protecție crescută a serotipurilor 22F și 33F nou incluse în PCV15 (11). Pentru evaluarea răspunsului funcțional față de serotipurile vaccinale a fost măsurată media geometrică a titrurilor anticorpilor prin folosirea  unui test de activitate opsonofagocitară (OPA). Studiile au comparat răspunsurile protectoare după administrarea singulară a vaccinurilor PCV15 respectiv PCV13 cât și după schema în care PPSV23 urmează fiecare din cele două preparate conjugate. Rezultatele au demonstrat eficacitate similară sau chiar mai mare pentru diversele serotipuri din vaccinurile comparate.

În cazul PCV20 serotipurile polizaharidice nou introduse sunt: 8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F și 33F, față de serotipurile PCV13, conjugate cu CRM197 (12). Studiile efectuate au fost studii de fază II care au inclus adulți cu vârsta de 60-64 de ani cât și studii de fază III care au fost efectuate la adulții cu vârsta ≥18 ani. Astfel a fost evaluată imunogenitatea și siguranța PCV20 în comparație cu PCV13 și cu PPSV23 pentru serotipurile suplimentare incluse în PCV20. Criteriile de non-inferioritate au fost îndeplinite pentru  șase serotipuri cu excepția serotipului 8 (13). Studiile au demonstrat totodată că utilizarea PCV20 cu administrare singulară sau aplicarea unei scheme ce conține PCV15 urmat de PPSV23 pentru adulți cu vârsta de ≥65 de ani au prezentat o valoare de cost-eficiență mai mare decât protocoalele de vaccinare anterioare iar pe de altă parte s-a remarcat simplificarea recomandărilor față de protocoalele anterioare.

Recomandările pot fi sintetizate astfel:

• Adulți cu vârsta ≥65 de ani care nu au primit anterior PCV sau ale căror antecedente de vaccinare sunt necunoscute vor primi o doză de PCV (PCV15 sau PCV20). În cazul în care se administrează PCV15 această doză trebuie urmată, la un interval de ≥1 an, de PPSV23Adulți cu vârsta ≥65 de ani care nu au.
• Adulți cu vârsta cuprinsă între 19 și 64 de ani, cu anumite comorbidități sau factori de risc și la care nu se cunosc antecedentele vaccinale, sau nu au primit anterior oricare din preparatele vaccinale de PCV, se procedează în mod similar respectiv se va administra unul din preparatele PCV (PCV15 sau PCV20) urmat la un interval minim de 8 săptămâni de o doză de PPSV23, mai ales la persoanele cu imunosupresie importantă, sau la cei cu implant cohlear, cu scopul reducerii riscului de infecții pneumococcice invazive determinate de serotipurile care sunt conținute în mod singular în PPCV23. 

În practică putem întâlni situații în care adulții au primit numai PPCV23 iar în acest caz se poate administra o doză de PCV (PCV15 sau PCV20) la ≥1 an după doza de PPCV23, dar ulterior se consideră că nu mai este necesară o altă doză de vaccin cu 23 de valențe.

În luna februarie 2022 Comisia Europeană a emis decizia de acordare a autorizaţiei de introducere pe piaţă, în conformitate cu Regulamentul (CE) al Parlamentului European şi al Consiliului, pentru vaccinul pneumococic polizaharidic conjugat (20-valent, adsorbit), ca medicament de uz uman, denumit APEXXNAR pentru prevenirea bolilor invazive și a pneumoniei cauzate de S. pneumoniae la adulții de 18 ani și peste această vârstă (14). Autorizarea, inclusiv de către Agenția Europeană a Medicamentului (EMA), pentru  acest vaccin se bazează pe dovezile rezultatelor trialurilor clinice efectuate la adulți, respectiv studiile de fază I și II și trei studii de fază III,  care au evaluat siguranța și imunogenitatea vaccinului. Studiile au cuprins peste 6.000 de subiecți adulți cu vârsta de 18 ani și peste care au participat la cele trei studii de fază III, inclusiv adulți cu vârsta de 65 de ani și peste. Totodată în aceste cercetări au fost incluse persoane cu afecțiuni cronice stabile, adulți care nu au mai primit anterior vaccin pneumococic sau cu antecedente de vaccinare pneumococică, cu alte preparate în diverse scheme.Adulții care au doar

În anul 2023, ca urmare a propunerii de către Comitetul Național de Vaccinologie (CNV) a documentului tehnic privind recomandările de vaccinare a persoanelor aflate în diverse grupuri de risc către Ministerul Sănătății și în urma acordurilor stabilite de către Minister cu Casa Națională de Asigurări de Sănătate a fost emis ORDIN nr. 3.987/1.156/2023 privind compensarea vaccinurilor la adulții cu susceptibilitate crescută pentru infecțiile prevenibile prin vaccinare,  inclusiv la pacienții cu implant cohlear. (15) Mecanismul prin care populația este beneficiara directă a acestui sistem de imunizare este simplu și implică cooperarea dintre medicii din diverse specialități. Astfel pacientul care are recomandarea de vaccinare va primi rețeta compensată de la medicul de familie sau de la medicul specialist (ex. medicul ORL pentru pacienții cu implant cohlear) în condiția în care aceștia au contract cu CNAS. Rețeta gratuită pentru această categorie de pacienți (100% pentru vaccinurile pneumococice și meningococice) este eliberată de către farmaciile cu circuit deschis iar pacientul se va adresa unui cabinet de vaccinologie sau la medicul de familie pentru administrarea preparatului vaccinal. Vaccinarea este consemnată în sistemul electronic național (RENV) de către medicul vaccinator astfel încât istoricul de vaccinare poate fi cunoscut și consultat din această bază de date. România a făcut prin această reglementare pași importanți pentru protecția pacienților care prezintă riscul unor infecții de gravitate importantă, astfel că, inclusiv pacienții cu implant cohlear, pot fi protejați în mod eficient prin aplicarea acestei strategii.

Concluzii

Vaccinul pneumococic conjugat PCV20 conține serotipurile incluse în PCV13, și 7 serotipuri suplimentare. Acesta îndeplinește condițiile de siguranță similar cu PCV13, PCV20 conține serotipurile incluse în PCV13, plus 7 serotipuri suplimentarePCV20 contains the serotypes included in PCV13, plus 7 additional serotypesPCV20 conține serotipurile incluse în PCV13, plus 7 serotipuri adiționalePCV20 contains the serotypes included in PCV13, plus 7 additional serotypes indiferent de tipul de vaccin utilizat la vaccinarea antipneumococică anterioară, de vârstă sau gen. Prezintă proprietăți imunogene și protejează împotriva infecției cu pneumococ la toate categoriile de vârstă de ≥18 ani, atât în cazul adulților sănătoși cât și la cei cu comorbidități sau diverși factori de risc, indiferent de vaccinarea antipneumococică anterioară fiind posibilă administrarea concomitentă cu vaccinul gripal sau vaccinurile COVID-19.

Se estimează că impactul vaccinării cu PCV20 asupra sănătății publice va fi semnificativ în urma obținerii unei acoperiri vaccinale care va reduce substanțial riscul infecțiilor invazive pneumococice, la populația generală și respectiv la persoanele vulnerabile, printre care se numără și pacienții cu implant cohlear. Superioritatea preparatelor vaccinale conjugate a fost demonstrată încă de la utilizarea vaccinurilor anterioare dar facilitatea utilizării unei singure doze crește considerabil cost-eficiența schemei de vaccinare și complianța populației la care se recomandă protecția vaccinală.

Strategia de vaccinare gratuită a pacienților cu implant cohlear (vaccinurile pneumococice PCV13 și PPVS23 cât și vaccinurile meningococice)  aduce beneficii importante prin evitarea unor infecții care pot pune în pericol viața acestor bolnavi sau care pot compromite intervenția și buna funcționare a implantului.

Bibliografie:

1. Meli DN, Christen S, Leib SL, Tauber MG. Current concepts in the pathogenesis of meningitis caused by Streptococcus pneumoniae. Curr Opin Infect Dis 2002; 15:253–7.
2. Rubin L.G., Levin M.J., Ljungman P et al. 2013 IDSA Clinical Practice Guideline for Vaccination of the Immuno compromised Host, Clinical Infectious Diseases Advance, 2013.
3. Vaccination of immuno compromised or chronically ill children and/or adults, Publication of the Superior Health CouncilNo. 9158, 2019.
4. Wei BPC, Robins-Browne RM, Shepherd RK et al. Assessment of the protective effect of pneumococcal vaccination in preventing pneumococcal meningitis after cochlear implantation. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 133:987–94.
5. Center for Disease Control. Recommended Adult Immunization Schedule for ages 19 years or older, United States, 2020.
6. Pneumococcal disease. Information about pneumococcal disease, vaccines and recommendations for vaccination from the Australian Immunisation Handbook, June 2020.
7. Kobayashi M, Farrar JL, Gierke R et al. Use of 15-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine and 20-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Among U.S. Adults: Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2022, MMWR, 2022, 71,4, 109-117.
8. Childs L, Kobayashi M, Farrar JL, Pilishvili T. The efficacy and effectiveness of pneumococcal vaccines against pneumococcal pneumonia among adults: a systematic review and meta-analysis. Open Forum Infect Dis 2021;8 (Supp 1): S130–1. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab466.215.
9. Farrar JL, Kobayashi M, Childs L, Pilishvili T. Systematic review and meta-analysis of pneumococcal vaccine effectiveness against invasive pneumococcal disease among adults. Open Forum Infect Dis 2021;8 (Supp 1):S134–5.
10. https://doi.org/10.1093/ofid/ofab466.223
11. Matanock A, Lee G, Gierke R, Kobayashi M, Leidner A, Pilishvili T. Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine among adults aged ≥65 years: updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal WklyRep 2019; 68:1069–75. PMID:31751323 https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6846a5.
12. Platt HL, Cardona JF, Haranaka M, et al. A phase 3 trial of safety, tolerability, and immunogenicity of V114, 15-valent pneumococcal conjugate vaccine, compared with 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in adults 50 years of age and older (PNEU-AGE). Vaccine 2022; 40:162–72. PMID:34507861 https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.08.049.
13. PREVNAR 20. Package insert. Silver Spring, MD: Foodand Drug Administration; 2021. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/prevnar-20.
14. Hurley D, Griffin C, Young M Jr, et al. Safety, tolerability and immunogenicity of a 20–valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV20) in adults 60 to 64 years of age. Clin Infect Dis 2021;73: e1489–97. PMID:32716500 https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1045.
15. Decizia de punere în aplicare a Comisiei Europene din 14.02.2022 de acordare a autorizaţiei de introducere pe piaţă în conformitate cu Regulamentul (CE) nr. 726/2004 al Parlamentului European şi al Consiliului pentru „Apexxnar-vaccin pneumococic polizaharidic conjugat (20-valent, adsorbit)”, medicament de uz uman.
16. ORDIN 3987 22/11/2023 privind completarea anexei nr. 1 la Ordinul ministrului sănătății și al președintelui Casei Naționale de Asigurări de Sănătate nr. 564/499/2021 pentru aprobarea protocoalelor terapeutice privind prescrierea medicamentelor aferente denumirilor comune internaționale prevăzute în Lista cuprinzând denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asigurații, cu sau fără contribuție personală, pe bază de prescripție medicală, în sistemul de asigurări sociale de sănătate, precum și denumirile comune internaționale corespunzătoare medicamentelor care se acordă în cadrul programelor naționale de sănătate, aprobată prin Hotărârea Guvernului nr. 720/2008, și a normelor metodologice privind implementarea acestora.