„Una dintre preocupările majore ale Societății Române de Dermatologie este legată de situația cancerelor cutanate“

Interviu realizat cu Prof. Dr. Călin Giurcăneanu, Președintele SRD

Expunerea excesivă la soare și, mai grav, fără folosirea protecției solare, reprezintă o problemă majoră de risc în dezvoltarea cancerului de piele. Se estimează că, până în 2043, incidența cancerului de piele va crește cu 85%. Vă rugăm să ne spuneți care este procentul pacienților cu melanom în România (dacă se cunoaște), ce investigații trebuie făcute pentru stabilirea diagnosticului și care sunt terapiile inovatoare pentru melanomul aflat în stadii avansate.
Melanomul este considerat cea mai gravă formă de cancer cutanat. Incidența sa a crescut semnificativ în întreaga lume în ultimele decade. În SUA, este a cincea formă de cancer ca frecvență la bărbați și a șasea la femei reprezentând aproximativ 5% dintre toate cancerele nou diagnosticate.
Ratele de mortalitate au crescut mult în ultimii ani, dar nu atât de mult precum cele de incidență.
Deși reprezintă 2-5% din toate cancerele cutanate, ratele de deces prin melanom reprezintă 80-90 % din cele prin cancer cutanat în general.
În România încă nu există date despre prevalența și incidența melanomului, totuși una dintre preocupările majore ale Societății Române de Dermatologie este legată de situația cancerelor cutanate – parte integrantă în Registrul Național – așa cum ele, deja, au fost obținute pentru psoriazis și dermatita atopică.
În Australia melanomul reprezintă o mare problemă, estimându-se că unul din 70 de locuitori poate avea o formă de melanom. Dintre principalii factori de risc menționez:

• Expunerea excesivă la soare, solar etc;
• Îmbrăcămintea de culoare închisă;
• Arsuri solare în copilărie sau adolescență;
• Antecedente familiale de melanom, nevi atipici, boli genetice (xeroderma pigmentosum);
• Imunosupresii (pacienții transplantați);
• Piele deschisă la culoare, păr blond, ochi de culoare deschisă (fototip I și II, fenotip asociat cu risc crescut de melanom);
• Prezența unui număr mare de nevi melanocitari (>50); totuși, 70% din melanoame apar de novo (pe pielea aparent sănătoasă);

Diagnostic – clinic și cu mijloace ajutătoare

Diagnostic clinic

• Vizualizarea (eventual lupă) la lumină naturală pune diagnosticul cu o acuratețe de 70%; analiza vizuală a tipului de nevi ai pacientului și catalogarea lor conform criteriilor ABCDE (Asimetrie, Margini neregulate, variații de Culoare, Diametru, Evoluție);
• Prezența unui nev altfel decât ceilalți pune semne de întrebare (ex. „ugly duckling”);
• Analiza dinamică pentru a vedea evoluția și modificările produse în timp.
• Tehnici (mijloace) ajutătoare ale diagnosticului clinic:
• Dermoscopia (sau dermatoscopie), microscopia de epiluminiscență, microscopia de suprafață cutanată) – cea mai importantă – este o tehnică neinvazivă care se face cu un aparat numit dermatoscop pe care îl poate avea orice medic dermatovenerolog în cabinetul său; procedura vizualizează structuri cutanate invizibile ochiului liber; imaginile dermatoscopice pot fi fotografiate sau înregistrate digital pentru stocare sau monitorizare secvențială.

Alte tehnici:

• Microscopia de reflectanță confocală;
• Sisteme bazate pe dermoscopie digitală;
• Sisteme bazate pe imagini multispectrale (FotoFinder, SIAscope etc)
• Inteligența artificială (ex. aplicații smartphone)
• Diagnostic de confirmare
• Biopsia incizională sau excizională (completă);
• Examen histopatologic care evidențiază rata mitotică, infiltratul inflamator peritumoral, indice Breslow, nivelul de invazie Clark;
• Imunohistochimie: markeri S100, HMB45 etc.
• Tehnici moleculare

Terapii inovatoare
Înainte de toate, precizez faptul că succesul terapeutic depinde foarte mult de un diagnostic cât mai precoce, urmat de investigații de extensie și tratament inițiat cât mai rapid.
Pacienții cu melanom metastatic vor fi evaluați foarte atent pentru a aprecia extensia bolii – confirmare patologică a bolii metastatice, tehnici de imagistică (CT torace, abdomen, pelvis; PET – CT; RMN cerebral), LDH seric (LacticoDeHidrogenaza), dar și mutația BRAFV600.
Terapiile care se pot administra după această evaluare ar putea fi:

a. Terapii țintite

• Asociere de inhibitori BRAF cu inhibitori MEK (calea proteinkinazei mitogen activate) ex. Dabrafenib asociat cu Trametinib sau Vemurafenib + Cobimetinib; această terapie este eficientă la 50 % din cei cu melanom, respectiv cei ce au mutația BRAFV600.
• Terapie de iradiere ex. radiochirurgia stereotactică la cei cu metastaze cerebrale.

b. Imunoterapie de inhibiție a punctului de control – cum ar fi asocierile de Nivolumab cu Ipilimumab sau Nivolumab cu Relatlimab, toate aceste terapii apărând în urma unor studii și cercetări aprofundate. Așa s-au dezvoltat inhibitorii PD-1 (Programmed Cell Death 1 ex. Pembrolizumab, Nivolumab), inhibitorii CTLA-4 (citotoxyc T lymphocyte Associated Protein Form ex. impilimumab) și inhibitorii LAG3 (ex. Relatlimab).

Psoriazisul este mai mult decât o afecțiune dermatologică. Dincolo de afectarea pielii, psoriazisul are răsunet asupra întregului organism. Care sunt terapiile dezvoltate în ultimul an conform Ghidului actualizat? Sunt acestea decontate de CAS? Este nevoie de o echipă multidisciplinară în abordarea pacientului cu psoriazis?
Este considerat că psoriazisul este o boală mai mult decât dermatologică, așa încât, din start, menționez faptul că el are un mare impact asupra întregului organism al pacientului. Ca atare este necesară o echipă multidisciplinară pentru un management eficient și persoanlizat fiecărui pacient, echipă în centrul căreia trebuie să se afle medicul dermatolog.
Deși datele de prevalență pe plan mondial sunt de circa 2%, incidența sa a crescut în anii 2000 de circa 2-2.5 ori față de anii 1970. Ne mândrim cu faptul că, sub egida Societății Române de Dermatologie, a fost efectuat un studiu de prevalență în psoriazis care arată valori mai mari decât cele pe plan mondial, adică 4,9, din care un sfert au și afectare articulară.
De fapt este o afecțiune inflamatorie cronică, multisistemică, cu punct de plecare cutanat, în care factorii genetici (care produc proliferări necontrolate epidermice sau importante atingeri ale sistemului imunitar înnăscut și adaptativ) se întrepătrund cu factori de mediu: stres, fumat, consum de alcool, obezitate, medicamente, infecții, deficit de vitamina D.
Așadar, pacientul cu psoriazis poate prezenta o serie de manifestări extracutanante, motiv pentru care este nevoie de acea echipă multidisciplinară. Dintre aceste manifestări menționez: artrita psoriatrică, obezitate, sindrom metabolic, boală cardiovasculară, cerebrovasculară și vasculară periferică, boli autoimune, boală cronică renală, boală hepatică nealcoolică, boală pulmonară obstructivă cronică, apnee în somn, boli inflamatorii cronice intestinale, inflamație oculară, parkinsonism, efecte psihosociale, boli psihiatrice, abuz de alcool etc.
Iată de ce alegerea unei terapii personalizate, predictive pentru fiecare pacient reprezintă o provocare, o mare responsabilitate și în ultimă instanță, o adevărată artă.
Depășind nivelul terapiilor topice, al terapiei cu ultraviolete A sau B cu bandă îngustă (311 nm), intrăm în domeniul terapiilor convenționale sistemice (Methotrexat, retinoizi aromatici, cyclosporina A, acid fumaric) și dacă acestea nu dau rezultate putem încerca terapii inovstoare cum ar fi cele biologice sau moleculare.
În România cele mai multe dintre acestea sunt decontate de CAS.
Între terapiile moleculare amintesc de apremilast (inhibitor de fosfodiesterază 4), iar dintre agenții biologici amintesc de cei anti-TNFalfa (factor de necroză tumorală alfa): etancercept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, anti IL-12/IL-23 (ustekinumab), anti IL-17A sau receptor IL-17 A (secokinumab, ixekizumab, brodalumab) și anti IL-23 (tildrakizumab, guselkumab, risankizumab).
Menționez că multe din aceste terapii au și biosimilare cu o eficiență foarte bună.

Procentul românilor cu dermatită atopică a crescut în ultimii ani, această afecțiune manifestându-se încă de la naștere. Care sunt cauzele?
Dermatita atopică este o boală cutanată cronică intens pruriginoasă, care afectează mai frecvent copiii, dar și adulții.
Se observă în ultimele decade o creștere semnificativă a incidenței și prevalenței eczemei atopice în Africa, Asia sud-est, vestul și nordul Europei. Și România se află în acest trend ascendent.
Se asociază frecvent (8% din cazuri) cu un nivel crescut de IgE seric total, istoric personal sau familial de atopie, astm bronșic sau/și rinită alergică.
Debutul este frecvent sub vârsta de 5 ani, formele severe apărând chiar sub 6 luni.

Factorii genetici par a fi importanți:

• 70% au istoric familial pozitiv de atopie;
• Copii cu un părinte atopic au risc de 2-3 ori mai mare, iar cei cu ambii părinți au risc de 3-5 ori mai ridicat să facă dermatită atopică;
• Defecte genetice care condiționează disfuncții ale filaggrinei (componentă importantă a barierei lipidice), dar și ale celulelor imunității înnăscute și adaptative (dezvoltare preponderentă a inflamației de tip 2).

Factorii de mediu cum ar fi cei climatici, mediul urman, poluare, expunere precoce la microorganisme nepatogene și apa dură (bogată în calciu) constituie riscuri potențiale pentru dermatita atopică.
Interesant, copiii expuși la endotoxine, cei dați precoce la creșă, infestări helmintice, cu număr mare de frați, cei care locuiesc la ferme de animale și câini au risc mai mic de a face dermatita atopică.
Așadar, în dermatita atopică există o disfuncție importantă a barierei Epidermice (filaggrină, factor umectant natural, pierderea de apă transepidermică, claudina1 etc) la care se asociază o dereglare imună și inflamație de tip 2 (IL-4, IL-13, IL-22, IL-25, IL-31), alterare a microbiomului cutanat (infestare masivă cu stafilococ auriu hemolitic), dar și o serie de interacțiuni neuroimune care determină pruritul- simptom definitoriu al dermatitei atopice.

În perioada pandemiei s-a pus accent pe importanța vitaminei D. Există o legătura între vitamina D și diversele afecțiuni ale pielii?
Vitamina D (calciferolul) este produsă în mod natural atunci când te expui la soare, dar se găsește și în anumite alimente.
Solubilă în grăsimi (nu și în apă), ea contribuie la absorbția calciului și fosforului în organism, ceea ce contribuie la sănătatea, întărirea sistemului osteo-articular, o bună funcționare a musculaturii, reduce riscul de fracturi (blochează hormonul paratiroidian), reduce riscul de a dezvolata anumite afecțiuni (osteoporoză, rahitism, scleroză multiplă, boli inflamatorii intestinale etc.), reglează sistemul cardiac, pierderea în greutate, reducerea depresiei și foarte important, creșterea imunității înnăscute și a celei adaptative a organismului. Potențează modul de acțiune a vitaminei A și C în organism și ajută la buna funcționare a unor glande precum tiroida, hipofiza, paratiroidele.
Dintre cele 5 tipuri de vitamina D, două par a fi cele mai importante – vitamina D2 (ergocalciferol) și vitamina D3 (obținută din 7 dehidrocolesterol sub acțiunea expunerii la raze ultraviolete).
Vitamina D are un rol foarte important în dezvoltarea armonioasă, fiziologică a pielii normale – cum ar fi o serie de elemente din matricea extracelulară, celulele reziduale ale pielii, vascularizația, sistemul neurocutanat, procesul de reparație, homeostazia imună etc. Poate preveni dezvoltarea unor forme severe ale bolilor inflamatorii cronice cutanate. Astfel, deficiența vitaminei D este asociată frecvent cu afecțiuni precum psoriazisul, dermatita atopică, hidradenita supurativă, boli autoimune sistemice cu afectare cutanată (lupus eritematos, sclerodermie sistemică, dermatomiozită, vasculite etc.), forme severe de afecțiuni din sindromul seboreic (acneea nodulară, acneea conglobată), rozaceea, maladii buloase (pemfigus, pemfigoid bulos etc.) și lista poate continua.
În același timp, deficitul de vitamina D poate afecta secundar pielea prin atingerea unor organe și sisteme (ex: sistemul endocrin, afecțiuni metabolice) care au strânse conexiuni cu buna funcționare a pielii.
Așadar, deficitul de vitamina D constituie o problemă într-o multitudine de boli cutanate legate de sistemul imun, inflamație, metabolism, hormoni, neuromediatori, etc.

Îmbătrânirea cutanată este direct legată de radiațiile solare. Care sunt cele mai periculoase radiații și cum ar trebui să abordeze medicul dermatolog acest subiect în discuția cu pacientul?
Îmbătrânirea cutanată poate fi una fiziologică, legată de vârstă (chronologic aging) sau cea prematură, produsă prin expuneri repetate la radiațiile ultraviolete de la soare sau din surse artificiale (photoaging).
Rarisim apare în boli genetice cum ar fi progeria copilului (sindrom Hurtchinson- Gilford) sau a adultului (sindrom Werner).
Fotoîmătrânirea este produsă de expunerea continuă, pe termen lung la radiații UV. Arbitrar, spectrul radiațiilor ultraviolete (100-400 nm) este subdivizat în UVC (100-280 nm), UVB (280-320 nm) și UVA (320-400 nm).
Radiațiile UVC și o parte din UVB nu ating suprafața solului fiind absorbite de oxigen și ozon. Restul ajung la nivelul pământului, așadar și la nivelul pielii.
Pielea umană este concepută a fi eficientă în apărarea mediului nostru intern de acțiunea, uneori nocivă, a radiațiilor ultraviolete, prin structuri care absorb aceste radiații, apărare antioxidativă enzimatică și neenzimatică, procese de reparație și înlăturare a celulelor afectare.
UVA – cele mai periculoase – ating dermul profund, în timp ce UVB sunt absorbite de epiderm, o mică parte atingând dermul superficial.

Dintre multiplele efecte ale radiațiilor ultraviolete la nivelul pielii amintesc:

• Modificări moleculare și genetice – mutații ADN (cancere cutanate), riduri (afectarea colagenului și elastinei), teleangiectazii, pete de culoare maro, negre, roșii pe zone expuse la soare;
• Pigmentație, arsuri solare;
• Imunosupresie;
• Degradarea colagenului.

Rezultatul clinc al acestor modificări apare, mai ales, pe față, gât, decolteu și dosul mâinilor: teleangiectazii (nas, obraji, gât), spoturi pigmentare variate (pete, lentigine solare), pierderea tonusului cutanat în zonele fotoexpuse, riduri în jurul ochilor, gurii, riduri frontale care schimbă mimica (dezapropare, neplăcere), keratoze actinice, cancere cutanate.
O abordare corectă a medicului în discuția cu pacientul ar trebui să țină cont de câteva lucruri:

• Prevenția primară – reducerea factorilor de risc înainte de apariția bolii
• Utilizare de creme cu factor de protecție solară cu spectru larg (UVA, UVB, lumină albastră – 450 nm) în cantitate suficientă, înainte de expunerea
• la soare și reaplicare în caz de tranaspirație sau după ieșirea din apă;
  Haine cu protecție solară (UPF);
• Reducerea timpului de expunere la soare (mai ales între orele 10-16).
• Prevenția secundară – detectare precoce a bolii, prevenție, întârziere sau atenuare a condiției clinice simptomatice-administrare de retinoizi topici, antioxidanți (vitamina C, coenzima Q10), estrogeni, citokine, factori de creștere.
• Prevenția terțiară – ameliorarea efectelor bolii simptomatice existente – peeling chimic, micro-dermabraziune, laser ablativ sau non-ablativ, radiofrecvență, filler injectabil, toxină botulinică).