Utilitatea consultului genetic la pacienții cu patologie oncologică și familiile lor!

Testarea genetică a devenit un instrument indispensabil în domeniul oncologiei, cu implicații profunde pentru prevenirea cancerului, evaluarea riscurilor și managementul personalizat. În timp ce testarea somatică examinează mutațiile dobândite în timpul vieții unei persoane și joacă un rol esențial în înțelegerea caracteristicilor tumorii și în ghidarea tratamentului, testarea liniei germinale se adresează variațiillor genetice moștenite, având o importanță deosebită pentru medicina preventivă.

În acest articol ne axăm pe semnificația testării liniei germinale în oncologie, subliniind rolul acesteia în medicina preventivă.
Testarea genetică germinală este un proces care analizează variantele moștenite în ADN-ul unui individ, oferind astfel perspective esențiale asupra riscului acestora de a dezvolta anumite tipuri de cancer, în cursul vietii. Identificarea sindroamelor ereditare de predispoziție la cancere prin testarea NGS este de mare importanță pentru depistarea precoce a tumorilor, reducerea riscului de cancer și implementarea strategiilor de supraveghere personalizate, care pot avea un rol decisiv în impactul unei tumori asupra calității vieții pacienților.
Sindromul ereditar al cancerului mamar și ovarian (HBOC) este cel mai frecvent asociat cu mutațiile în genele BRCA1 și BRCA2, care cresc riscul de cancer mamar (până la 72%) și cancer ovarian (până la 58%). Testarea pentru aceste mutații este esențială pentru identificarea persoanelor cu risc, în special a celor cu antecedente familiale. Genele acestea au dobândit notorietate accelerată după anul 2013 când actrița Angelina Jolie a relatat traseul ei spre mastectomia bilaterală profilactică. A fost un moment crucial, care a crescut substanțial numărul pacienților care solicitau consult genetic datorită afecțiunilor oncologice personale sau familiale. Femeile cu mutații BRCA pot reduce riscul de cancer prin măsuri preventive precum mastectomia sau ooforectomia. Supravegherea atentă cu ecografii și RMN poate ajuta la depistarea precoce. Testarea genetică are implicații și pentru membrii familiei, oferindu-le informații despre riscuri și măsuri preventive. În fața unei familii cu multiplii indivizi cu neoplasm mamar panelul minim recomandat pentru testarea NGS este format din genele: BRCA1, BRCA2, CDH1, PALB2, PTEN și TP53, iar în funcție de ce alte cancere apar în genealogie, acesta poate să sufere extinderi.
În cazul unui pacient cu neoplasm mamar recomandarea de evaluare genetică se face în baza următoarelor criterii individuale: sexul masculin, neoplasmul mamar triplu negativ, multifocal sau tumori maligne multiple, descendența Ashkenazi, vârsta la diagnostic <50 ani (conform ghidului NCCN) sau 65 ani (conform recomandarilor ASCO) și potențialul de a modifica terapia în funcție de rezultatul testării genetice (inhibitorii PARP în neoplasmul mamar metastatic sau pentru decizia de adjuvanță cu Olaparib în contextul unei tumori mamare cu risc înalt, la neoplasmele HER2-). În plus realizarea unei anchete familiale riguroase poate aduce indicații de testare.
În cazul pacientelor cu neoplasm ovarian, depistarea unui carcinom seros ovarian, în special de grad înalt (inclusiv la nivelul trompei uterine sau peritoneal), la orice vârstă, aduce recomandarea de evaluare genetică, atât lor cât și rudelor lor de grad I și II.
Deoarece implicațiile geneticii în HBOC sunt acționabile și cu un potențial impact în terapia medicamentoasă și chirurgicală, se recomandă evaluarea genetică a tuturor pacienților cu neoplasm mamar sau ovarian în apropiere de stabilirea diagnosticului, mai ales pentru realizarea anchetei familiale și oferirea sfatului genetic personalizat.
Sindromul Lynch, cunoscut și sub numele de cancer colorectal non-polipozic ereditar (HNPCC), este o afecțiune legată de mai multe tipuri de cancer și un sindrom cu risc global oncologic. Cauza o reprezintă variantele patogene ale uneia dintre genele care intervin în repararea erorilor ce survin în procesul replicării ADN (MMR- mismatch repair): MLH1, MSH2, MSH6 sau PMS2. Persoanele cu sindrom Lynch au un risc mai mare pe parcursul vieții de a dezvolta cancer colorectal (până la 61%), endometrial (până la 57%) și alte tipuri de cancer asociate, comparativ cu populația generală.
Testarea genetică pentru sindromul Lynch este crucială pentru persoanele cu antecedente familiale de cancer colorectal sau endometrial, în special pentru cei diagnosticați la o vârstă tânără. Identificarea timpurie permite strategii de supraveghere îmbunătățite, cum ar fi colonoscopiile regulate începând de la o vârstă mai fragedă și o frecvență crescută, pentru a detecta cancerele în stadiile lor cele mai timpurii și mai tratabile. Măsurile preventive și modificările stilului de viață și tratamentul antiinflamator pot fi, de asemenea, recomandate pentru a atenua riscurile de cancer.
În cazul tumorilor maligne ale spectrului Lynch se recomandă consult genetic tuturor pacientilor cu tumori MMR deficiente (imunohistochimie) sau MSI high (PCR), cu tumori multiple sau diagnosticați la <50 de ani. În plus, identificarea a minim unei rude apropiate (grad I sau II) anterior vârstei de 50 ani sau a două rude cu cancer din spectrul Lynch ar impune consiliere genetică.
Polipoza adenomatoasă familială (FAP) se caracterizează prin formarea a sute până la mii de polipi colorectali, care pot evolua spre cancer colorectal. Această afecțiune este cauzată în principal de mutații ale genei APC. Fără tratament, aproape 100% dintre persoanele cu FAP vor dezvolta cancer colorectal, cu vârsta medie la debut de 39 de ani. Testarea genetică este recomandată persoanelor cu antecedente familiale de polipi adenomatoși (>10) sau cancer colorectal precoce. În plus, oricâți polipi asociați cu hipertrofie congenitală a epiteliului pigmentar retinian, tumori desmoide, hepatoblastom sau cancer papilar tiroidian cribriform aduce recomandarea de consult genetic. Diagnosticul precoce permite intervenții preventive, cum ar fi colectomia (îndepărtarea colonului), și ajută la identificarea membrilor familiei care ar putea fi expuși riscului, facilitând măsurile preventive.
Sindroamele neoplaziei endocrine multiple (MEN) reprezintă un grup de afecțiuni ereditare caracterizate prin prezența tumorilor în mai multe glande endocrine. MEN1, MEN2A și MEN2B reprezintă formele primare ale sindromului, fiecare asociată cu mutații genetice specifice și un risc crescut de a dezvolta cancer. De exemplu, MEN2A este legat de mutații ale genei RET și predispune indivizii la cancer tiroidian medular, feocromocitom și hiperparatiroidism primar. Testarea liniei germinale pentru sindroamele MEN este esențială pentru persoanele cu antecedente familiale ale acestor afecțiuni sau simptome care sugerează tumori endocrine. Identificarea timpurie permite supravegherea adecvată și măsuri preventive, cum ar fi tiroidectomia pentru persoanele cu MEN2A, pentru a gestiona și a reduce riscul de tumori asociate.
Sindromul de cancer gastric difuz ereditar (HDGC) este asociat cu mutații ale genei CDH1, care este legată de un risc crescut de cancer gastric și cancer mamar lobular. Persoanele cu mutații CDH1 au un risc crescut de cancer gastric pe parcursul vieții, ajungând până la 70% și, de asemenea, prezintă un risc crescut de cancer mamar lobular. Se recomandă consultul genetic tuturor pacienților cu cancer gastric difuz indiferent de vârsta in momentul diagnosticului.
Există patologii genetice cu un risc ridicat de a dezvolta cancere care necesită în echipa multidisciplinară un genetician cu expertiză oncogenetică și care se focusează pe acest aspect de prevenție al bolii: neurofibromatoza, scleroza tuberoasa, sindrom Li-Fraumeni, sindrom Cowden, sindrom Peutz-Jeghers, sindrom von Hippel-Lindau, sindrom de paragangliom-feocromocitom familial.
În cazul oricărei tumori evaluate NGS somatic cu rezultat identificând o variantă patogenă cu implicații ereditare, se recomandă consultul genetic pentru evaluarea sursei respectivei variante. În plus, în cazul pacienților oncologici cu variante patogene germinale cunoscute în familie relevante pentru patologia proprie, se recomandă consultul genetic cu minim testarea statusului de purtător.
Încorporarea testelor genetice în practica oncologică este de o importanță capitală pentru prevenirea și gestionarea cancerelor ereditare. Implementarea testării genetice permite furnizorilor de asistență medicală să identifice persoanele cu risc, permițând astfel implementarea de strategii preventive direcționate, programe de supraveghere personalizate și intervenții timpurii. Acest lucru îmbunătățește în cele din urmă rezultatele pacienților și reduce morbiditatea și mortalitatea asociate cancerului. Adoptarea ghidurilor NCCN, ESMO și ASCO pentru evaluarea genetică asigură că indivizii care îndeplinesc anumite criterii sunt trimiși pentru testare genetică. Pe măsură ce înțelegerea noastră despre genetică continuă să evolueze, rolul testării genetice în oncologie va deveni din ce în ce mai important pentru prevenirea cancerului și aplicarea medicinei personalizate.