Vezica urinară hiperactivă (V.U.H.A.) este tratată astăzi conform ghidurilor EAU, care este adresat detrusorului cu scopul creșterii complianței sale la acumularea de urină. Din păcate, un număr semnificativ de bolnavi rămâne refractar la tratament.
Prezentăm cazul unei paciente diagnosticate cu V.U.H.A., formă dureroasă, refractară la tratamentele convenționale urmate anterior (alfa-blocante, antimuscarinice, beta-2 agoniști, antiinflatoare și antialgice), la care elaborarea unui protocol terapeutic personalizat, bazat pe analiza microbiotei intestinale, a determinat o ameliorare clinică semnificativă atât a simptomatologiei urologice asociate V.U.H.A., cât și a comorbidităților non-urologice de natură metabolică (obezitate și diabet zaharat de tip II) și autoimună (hipotiroidie, trombocitopenie și artrită reumatoidă).
Integrarea V.U.H.A. în cadrul axei intestin–vezică urinară, precum și interpretarea fenotipurilor clinice în funcție de substanța bioactivă dominantă sintetizată la nivelul microbiotei intestinale, pot explica heterogenitatea bolii și asocierea frecventă a acesteia cu diverse afecțiuni non-urologice. Disbioza intestinală poate induce apariția fenomenului de „leaky gut” prin întreținerea unui status inflamator intestinal, urmat de translocarea în circulația sangvină a bacteriilor vii sau moarte, a fragmentelor bacteriene (membrană celulară și material genetic), precum și a lipopolizaharidelor (LPS).
Aceste translocări sunt recunoscute de sistemul imunitar al gazdei, determinând apariția unui „sindrom inflamator cronic latent de joasă intensitate”, considerat o etapă fundamentală în patogeneza bolilor cronice degenerative, inclusiv a afecțiunilor neoplazice benigne și maligne. Inițierea și progresia acestor patologii sunt mediate prin activarea principalei căi de semnalizare inflamatorie, NF-κB, care, după translocarea intranucleară, stimulează expresia genelor proinflamatorii și determină eliberarea mediatorilor inflamatori, precum IL-6, TNF-α și IL-1β.
Aceste substanțe inflamatorii pot induce, prin mecanisme epigenetice, transformarea proto-oncogenelor în oncogene și, concomitent, alterarea funcției genelor supresoare tumorale, precum p53, RB1, BRCA1/2, PTEN și APC. Ca urmare a acestor modificări epigenetice, sunt create condiții favorabile dereglării punctelor de control ale ciclului celular (G0→G1→S→G2→M), facilitând astfel apariția și progresia diferitelor afecțiuni inflamatorii și neoplazice. (1,6,7,10)
Pe baza cazului prezentat, facem și o analiză integrativă a V.U.H.A., precizând mecanismele etiopatogenice specifice și alegera tratamentului personalizat ghidat de rezultatele microbiomului intestinal efectuat. Nu tratăm bolnavul după ghidurile actuale, ci după ghidul personalizat reprezentat de raportul microbiotei intestinale dat de Ganze Immun Mainz Germania.
Cuvinte-cheie: VUHA, disbioză intestinală, permeabilitate intestinală crescută, inflamație cronică de joasă intensitate, metaboliți microbieni, fenotip bioactiv, medicină personalizată
Introducere
Vezica urinară hiperactivă este definită prin urgență micțională, frecvență crescută și în unele cazuri durere pelvină, având un impact major asupra calității vieții pacienților. Modelul convențional de abordare (Medicina 2.0) este centrat pe controlul simptomelor, fără cunoasterea dereglarii sistemice și de rețea a biologiei organismului .(5,8,9)
În ultimii ani, a fost propus conceptul de axă intestin–vezică (gut–bladder axis), conform căruia disbioza intestinală duce la creșterea permeabiliți intestinale și inflamație cronica sistemică de joasă intensitate, producând boala urologică și non-urologică. (6,7)
Datele din literatură evidențiază rolul inflamației și al mediatorilor neuro-imuni în hipersensibilitatea vezicală și durerea pelvină, precum și implicarea microbiomului intestinal și urinar în simptomatologia tractului urinar inferior (L.U.T.S.) (1,10).
Prezentare de caz
Pacientă: 58 ani
Antecedente personale:
• V.U.H.A. dureroasă, evoluție de 6 ani refractară la tratament simptomatic (convențional).
• Obezitate (92 kg).
• Diabet zaharat tip 2, tratat cu insulină glargină „Lantus“ (16 UI/zi) seara.
• Hipotiroidie.
• Trombocitopenie.
• Artrită reumatoidă.
• Tulburări digestive.
Istoric urologic:
Pacienta a fost evaluată în centrele universitare Târgu Mureș și Cluj-Napoca, stabilindu-se diagnosticul de V.U.H.A. formă dureroasă, refractară la tratamentul convențional (reziduu vezical=50 ml).
Tratament recomandat și urmat:
• Antimuscarinice
• Alfablocante
• Antialgice
• Antibiotic intermitent
• Antiinflamator non-steroidian (A.I.N.S.)
• Cateterism intermitent (20-24ori/zi)
Boala fiind refractara la tratament, a determinat bolnava să apeleze la altă opinie, pe care am oferit-o noi în cadrul SC ,,Centru Medical Privat’’SRL., Arad.
Am determinat microbiota intestinală la Gainzimmun Germania, prin laboratoarele Bioclinica din România, cu următoarele rezultate:
Enterotip microbian tip 1 cu absența spp. Ruminococcus.
Nivel crescut de histamină și lactat (postbiotice).
Mucoasă intestinală insuficent protejată.
Trecerea excesivă de L.P.S. (lipopolizaharide pozitive) din intestin în circulația sanguină prin briera intestinală slăbită (leaky gut).
Boli asociate disbiozei:
Boli metabolice (diabet zaharat tip 2 și obezitate)
I.B.S. (Irritable Bowel Syndrome)
I.B.D. (Inflammatory Bowel Disease)
Boli autoimune (artrită reumatoidă, hipotiroidie și trombocitopenie)
Susceptibilitate gastro-intestinală la infecții.
S.I.B.O. (small intestinal bacterial overgrowth)
Intolerantă alimantară
Intoleranță la histamină
Akkermansia muciniphila=0
Lactobacillus brevis și Lactobacillus paracasei=0
Pe baza datelor din microbiotă s-a conceput un protocol terapeutic personalizat, de precizie, format din următoarele elemente:
• Dietă paleolitică modernizată (neopaleolitic=flexitarian)
• Corectarea barierei intestinale: L-glutamină, Zinc Carnosine, butirat de sodiu, colostru bovin, Omega 3 (sau ulei de pește nordic)
• Corectarea disbiozei prin probiotice țintite, fără bacterii histamino-formatoare în compoziție
• D.A.O. (diaminoxidază), enzimă de degradare a histaminei (4-imidazolyl acetaldehyde)
• Inhibarea degranulării mastocitare cu eliberare de histamină prin administrarea unor compuși bioactivi precum quercetina, luteolina, baicalina și palmitoiletanolamida (PEA).
• Fitoterapie și nutraceutice cu efect antiinflamator, incluzând Boswellia Serrata (tămâie), curcuma în formulă lipozomală, ulei de krill și astaxantină (8 mg), utilizate pentru modularea răspunsului inflamator sistemic.
Rezultate obținute :
Imediat după prima lună:
o Renunțare la autocateterizare.
o Reducerea semnificativă a simptomatologiei, inclusiv cea dureroasă pelvină.
o Rărirea micțiunilor diurne și nocturne
Efecte semitardive și tardive: evoluție progresiv favorabilă atât a simptomatologiei urologice, cât și a celei non-urologice, cu scădere ponderală de aproximativ 20 kg în decurs de 2 luni și reducerea treptată a necesarului de insulină glargină („Lantus”) până la 6 UI seara, ulterior cu întreruperea acesteia după aproximativ un an. Pacienta rămâne sub tratament cu metformin (Siofor) 2 × 500 mg/zi. Această moleculă este utilizată și în contextul potențialei încetiniri a proceselor de îmbătrânire, existând date în literatură care investighează eficacitatea sa, alături de alți compuși precum nicotinamid mononucleotid (NMN) și resveratrol, conform unor ipoteze și lucrări promovate în acest domeniu, inclusiv de David Sinclair, ca figură de referință în cercetarea mecanismelor de îmbătrânire.
În prezent, slăbirea ponderală se menține după 18 luni iar bolnava este monitorizată în continuare atât pentru boala urologică (V.U.H.A.) cât și pentru cele non-urologice.
Fig 1: Intoleranță la histamină (V.U.H.A.: fenotip histaminic)
Fig 2: Akkermansia Municiphila =0 →: ↑ Obezitate; ↑ Diabet zaharat tip II; ↓ Imunitate
Fig 3 Bariera intestinală și riscul îmbolnăvirilor (pe grupe de boli)
Fig 4 Bolile prezente (roșu), în curs de apariție (galben=predicție de boală), fără risc de boală (verde)
Abordare în Medicina 3.0
Noiembrie 2024 – evaluare integrativă:
• Analiză a microbiotei intestinale (secvențiere 16S ARNr, laborator Mainz).
• Markeri de inflamație cronică de joasă intensitate (IL-6=interleuchina 6).
• Profil de substanțe bioactive (histamină, LPS, metaboliți microbieni).
• Evaluarea permeabilității intestinale (H2S, Metan Etc.).
Diagnostic funcțional:
• Disbioză intestinală
• Sindrom de permeabilitate intestinală („leaky gut”)
• Inflamație cronică latentă
• Fenotip bioactiv histaminic dominant
Tratament personalizat
• Probiotice și prebiotice țintite
• Dietă antiinflamatoare, săracă în histamină
• Flavonoide cu efect antihistaminic: diaminoxidaza (DAO), quercetină, luteolină, baicalină
• Suport pentru refacerea barierei intestinale (Zinc Carnosine, butirat de sodiu, colostru bovin, ulei de pește nordic (Omega 3) și L-glutamină
• Fitoterapie antiinflamatoare: Palmitoiletanolamida (PEA), extract de tămâie 2×1/zi (40mg/zi) și Curcumină lipozomală 500mg/zi
Tratamente adjuvante utile
Dietă, fitoterapie și nutraceutice antiinflamatoare. (Fig. 5 și 6)
Fig. 5: Tratament adjuvant dietetic în V.U.H.A.
Fig. 6: Tratament adjuvant fitoterapic și nutraceutic în V.U.H.A.
Evoluție clinică
La 4 săptămâni:
• Normalizarea aproape completă a frecvenței micționale diurne.
• Nicturie: 4–6 episoade/noapte.
• Reducere semnificativă a durerii pelvine.
La 6–9 luni:
• Scădere ponderală ≈ 20 kg.
• Reducerea progresivă și ulterior întreruperea insulinoterapiei.
• Trecerea la Metformin 2 × 500 mg/zi.
Status actual:
• Menținerea protocolului de corectare a disbiozei.
• Monitorizare pentru trombocitopenie și artrită inflamatorie.
Discuții
1. Limitele Medicinei 2.0
Abordarea convențională este adresată numai detrusoriului cu scopul creșterii complianței sale: antimuscarinice, beta agoniști și antiinflamatoare nonsteroidiene (A.I.N.S.), fără a trata cauza bolii. Corectarea disbiozei, personalizată după rezultatele microbiotei intestinale, înlătură adevărata cauză a bolii, reprezentată de substanțele bioactive sintetizate de bacteriile din disbioza intestinală și vezicală (2,7,8).
2. Rolul disbiozei și al permeabilității intestinale
Disbioza intestinală favorizează creșterea permeabilității mucoasei și translocația lipopolizaharidelor (LPS), determinând inflamație sistemică de joasă intensitate (1,10).
Acest mediu proinflamator activează prin căi intracelulare precum NF-κB, STAT3 și sensibilizează terminațiile nervoase aferente, amplificând percepția durerii (1,10).
Fig. 7: Etiopatogenia V.U.H.A. în Medicina 3.0
3. Substanțele bioactive (Fig.8) – determinanți ai fenotipului clinic
Substanțe crescute:
• Histamină → urgență micțională, polachiurie, nicturie, simptome alergice
• LPS → inflamație sistemică, durere pelvină, fatigabilitate
• Serotonină (în exces sau dezechilibru) → hipersensibilitate viscerală
• Substanța P (neuropeptid format din 11 aminoacizi, implicat în transmiterea durerii), C.G.R.P. (Calcitonin gene-related peptide ) → amplificare nociceptivă
• H₂S (în exces) → toxicitate mitocondrială, iritație mucoasă.
• Metan (CH₄) → încetinirea motilității intestinale, presiune pelvină.
Substanțe scăzute:
• S.C.F.A. (butirat de sodiu, acetat și propionat) → afectarea integrității barierei intestinale.
• G.A.B.A. microbian → disfuncții în modularea anxietății și durerii.
• Lactobacillus și Bifidobacterium → scăderea protecției antiinflamatoare.
Fig. 8: Substanțele bioactive, simptomele urologice, simptomele non-urologice (sistemice) și tratamentul în Medicina 2.0 și 3.0
Interpretare: simptomatologia V.U.H.A. reflectă profilul bioactiv dominant, nu doar disfuncția vezicală. La determinarea simptomatologiei clinice contribuie și substanțele bioactive clinice, eliberate de vezica urinară (uroteliu, corion și detrusor) prin stimularea de către substanțele inflamatorii provenite din disbioza intestinală.
Fig. 9: Modificările suferite de receptorii nociceptivi în disbioză
Fig. 10: Acțiunea substanțelor bioactive postbiotice asupra vezicii urinare
Fig. 11: NF-kB în V.U.H.A. și inversarea prin eubioză
4. Corelații sistemice non-urologice
Același teren disbiotic poate explica multiple comorbidități:
• Sindrom de intestin iritabil (I.B.S.)
• Obezitate și diabet zaharat tip 2
• Intoleranță la histamină
• Tulburări de somn și anxietate
• Artrită inflamatorie
• Sindrom de oboseală cronică
Tratamentul personalizat al disbiozei poate realiza ameliorarea semnificativă sau chiar vindecarea boliilor urologice și non-urologice asociate, cauza lor fiind comună – disbioza intestinală (paradigmă terapeutică modificată).
Cazul prezentat demonstrează ameliorarea concomitentă a simptomelor urologice și metabolice, sugerând o cauză sistemică comună.
Cu mare probabilitate, pacienta descrisă, care prezintă dureri pelvine severe la un volum vezical redus (aproximativ 50–60 ml de urină), necesitând autocateterizare pentru ameliorarea simptomatologiei algice, nu se încadrează exclusiv în diagnosticul de V.U.H.A. formă dureroasă. Taboul clinic sugerează asocierea V.U.H.A. cu un stadiu incipient de cistită interstițială. Aceste entități pot fi interpretate ca fenotipuri clinice distincte ale aceleiași axe neuroinflamatorii intestin–vezică urinară, aflată în dezechilibru funcțional.
Boala poate debuta ca V.U.H.A., iar în condițiile persistenței îndelungate a disbiozei intestinale se poate instala fenomenul de „leaky gut”, cu creșterea permeabilității intestinale. Acest proces favorizează inițierea unui răspuns neuroinflamator prin activarea mastocitelor din corion și prin implicarea conexiunilor neuro-imune dintre vezica urinară și sistemul nervos central. În acest context, se poate dezvolta neuroinflamația, care contribuie la apariția și perpetuarea durerii de tip central.
Se poate suspecta clinic acest aspect, având în vedere că în V.U.H.A. pacienta prezintă urgență micțională, în timp ce pacienții cu cistită interstițială (sau exclusiv cu această afecțiune) prezintă polakiurie, cu scopul de a obține o ameliorare temporară a durerii. Pacienta afirmă: „mă doare vezica și urinez des pentru că durerea se ameliorează temporar” (3,4).
Fig.12: Diferența moleculară între V.U.H.A. și cistita interstițială
Fig.13: Modificăriile interstițiale de la V.U.H.A. la cistita interstițială
5. Implicații terapeutice – Medicina 3.0
Tratamentul devine cauzal și personalizat, vizând:
• Reducerea endotoxemiei (L.P.S.)
• Stabilizarea mastocitelor (fenotip histaminic)
• Refacerea barierei intestinale
• Reechilibrarea microbiotei
• Corecția deficitului de acizi grași cu lanț scurt (SCFA)
În experiența noastră clinică (n = 25 pacienți cu V.U.H.A.), aplicarea unui algoritm microbiomic personalizat a fost asociată cu o ameliorare clinică superioară, comparativ cu terapia standard.
Medicina 2.0 vs Medicina 3.0 în VUHA
Concluzii
• V.U.H.A. poate reprezenta expresia clinică a unei disbioze intestinale
• Inflamația cronică latentă constituie mecanismul central
• Profilul de substanțe bioactive determină fenotipul clinic
• Terapia personalizată (Medicina 3.0) poate induce ameliorări semnificative, urologice și metabolice
Mesaj cheie:
„Simptomul vezical reflectă ecosistemul biologic sistemic, nu doar vezica urinară.”
Fig. 14 Concluziile tratamentului V.U.H.A. în Medicina 3.0
Bibliografie
1. Sudipta Banerjee et all. Role of the gut microbiom in the pathogenisis of inflamatory bowel disease ; The Gut Microbiome in precision medicine from research to clinical practice; elselvier (academic press) editat de S. Rehan Ahmad.
2. Yalong Zhang et all. Research advances on the urinary microbiome in non-infectious urinary tract diseases: from community composition to clinical prospects ; www.frontiersin.org
3. Cristina Graziani et all.; Intestinal Permeability and Dysbiosis in Female Patients with Recurrent Cystitis: A Pilot Study ; National Center for Biotechnology Information
4. Diagnosis and Treatment of Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome (2022); https://www.auanet.org/
5. Chaodong Shen et all. ; Causal effects of gut microbiota on risk of overactive bladder symptoms: a two-sample Mendelian randomization study ; www.frontiersin.org
6. Hae Woong Choi et all.; Microbiome in urological diseases: Axis crosstalk and bladder disorders ; National Center for Biotechnology Information
7. Jiwon Jung et all.; The Innovative Approach in Functional Bladder Disorders: The Communication Between Bladder and Brain-Gut Axis; www.europeanurology.com
8. Vikas C. Ghattargi et all.; Probiotics: A mainstream therapy for the disease suppression; Comprehensive gut microbiota; editor Maria Glibetic; editura Elsevier
9. Monika Yadav et all.; Dissecting Human microbiome for personalized therapy; Comprehensive gut microbiota; editor Maria Glibetic; editura Elsevier
10. Amelia Sarmento et all.; Gut microbiota dysbiosis and chronic interstitial inflamation; Comprehensive gut microbiota; editor Maria Glibetic; editura Elsevier
