Abordarea insuficienței cardiace avansate în chirurgia cardiacă

The role of cardiovascular surgery for management of advanced heart failure

ABSTRACT. Heart failure is a complex syndrome caused by functional and structural heart diseases, that determines systolic and/or dyastolic ventricular disfunction, elevated intraventricular pressures, low cardiac output, end stage heart failure, causing end organ failure and death. End stage heart failure or advanced heart failure is the stage, where cardiac surgery could change the course of this incourable disease, with 2 or more years, by performing heart transpalnt or implanting ventricular assist devices.

Insuficiența cardiacă (IC) este definită ca un sindrom complex, cu semne și simptome bine-cunoscute, datorat unor anomalii funcționale și/sau structurale cardiace, având ca urmare o umplere sau o ejecție ventriculară deficitară, cu creșterea presiunilor intraventriculare, scăderea debitului cardiac în repaus/la efort, iar în stadiu avansat, terminal, determină insuficiența multiplă de organe (end stage heart failure)(2).
Cea mai frecventă cauză a IC este disfuncția miocardică sistolică și/sau diastolică, dar și patologia valvulară a pericardului/endocardului, cardiopatii genetice sau familiale, amiloidoza, cardiotoxicitatea terapiilor oncologice, sau abuzul de substanțe (cocaina, metamfetamine, alcool), cardiomiopatia de stres, cardiomiopatia peripartum, miocardita, patologiile autoimune, sarcoidoza, hemocromatoza, obezitatea, cardiostimularea la nivelul ventriculului drept, aritmii ce produc tahicardiomiopatie, displazia aritmogenă de ventricul drept.
Insuficiența cardiacă este clasificată în funcție de fracția de ejecție a ventricului stâng, astfel:
HFrEF – IC cu fracție de ejecție redusă: <40%
HFmEF– IC cu fracție de ejecție ușor redusă: 41-49%
HFpEF – IC cu fracție de ejecție prezervată: EF ≥50%.
Cea mai utilizată clasificare a IC este clasificarea NYHA, în funcție de gravitatea simptomatologiei, de la clasa I la clasa IV. Clasificarea AHA a lC este de la stadiul A la D, în funcție de gravitatea bolii, stadiul D, reprezentând cel mai avansat stadiu al IC (end-stage heart failure), și totodată acela unde chirurgia cardiacă poate interveni, atunci când tratamentul medicamentos adecvat, OMT (optimal medical treatment) cu ARNi și SGLT2i, sau terapia de resincronizare/implant ICD nu mai sunt suficiente.

Introducere – scurt istoric
interesul pentru chirurgia inimii a început cu multe sute de ani în urmă, însă aceasta prezintă o dezvoltare explozivă de-a lungul ultimului secol, în 1967 având loc primul transplant cardiac ortotopic efectuat de Dr. Christiaan Bernard la Groote Schuur Hospital în Cape Town, South Africa, în 1969 este implantat primul prototip de inima artificială dezvoltată de Domingo Liotta și implantată de chirurgul Denton Cooley la Spitalul Episcopal St. Luke, Houston. În decembrie 2022 a avut loc transplantul cardiac al unei inimi de porc, modificată genetic, la om, și a fost efectuata de Dr. Bartley Griffith, a anunțat Școala de Medicină a Universității din Maryland US.
În România, primul transplant cardiac a fost efectuat de Dr. Șerban Brădișteanu alături de Prof. Dr. Radu Deac, în 1999 la Spitalul Clinic de Urgență București, iar în 2001 la IUBCV C.C. Iliescu din București a fost implantat primul dispozitiv de asistare Novacor, de către Prof. Dr. Vasile Cândea și de Dr. Horațiu Moldovan. În prezent, transplantul cardiac, se efectuează în Centrul Universitar din Târgul Mureș sub coordonarea Prof. Dr. Horațiu Suciu, cât și la Spitalul Clinic de Urgență București, sub coordonarea Prof. Dr. Habil. Horațiu Moldovan, aici fiind în desfășurare și programul de implantare al dispozitivelor de asistare circulatorie, de tip LVAD.

Managementul insuficienței cardiace avansate
Vorbim despre IC avansată, atunci când, pacientul prezintă simptome severe și persistente de IC, în ciuda terapiei medicamentoase optime (OMT), precum:

• disfuncție sistolică sever redusă a ventriculului stâng, sub 30%
• disfuncție sistolică severă, izolată de VD
• patologii valvulare/congenitale inoperabile
• disfuncție diastolică semnificativă asociată cu valori crescute al pepitului natriuretic (NT-BNP/BNP) în ciuda unei fracții de ejecție mai mare sau egal cu 40%, clasa NYHA III sau IV
• internări frecvente în ultimele 12 luni, cu congestie sistemică/tulburări de ritm maligne/administrare frecventă de șoc electric intern sau extern
• sindrom de debit cardiac scăzut, care a necesitat tratament cu medicație inotrop pozitivă sau vasoactivă
• șoc cardiogen, tensiune arterială sistemică sub 90mmHg, frecvența cardiacă peste 100bpm, apariția insuficienței multiple de organe
• imposibilitatea administrării beta blocantului din cauza hipotensiunii, necesitatea titrării diureticului la peste 160mg/24 ore
• capacitate sever redusă la efort-peak VO2 sub 14ml/kg/min(1).

Pentru stratificarea pacienților cu IC avansată, se utilizează scala INTERMACS (Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support), astfel:
1) Șoc cardiogen critic, cu necesar crescut de suport inotrop și vasopresor, cu acidoza lactică în creștere
2) Declin progresiv-pacient cu necesar de suport inotrop, cu semne de malperfuzie, insuficiența multiplă de organe, la care nu se poate menține doza necesară din cauza tahicardiei, ischemiei de membre sau din alte cauze
3) Stabil, dar inotrop dependent-în curs de sevrare-pacient cu necesar scăzut de tratament inotrop sau aflat pe suport circulator temporar, care poate fi scos de pe suport, fără semne de hipotensiune, fără semne de malperfuzie, fără disfuncție renală, fără agravarea simptomatologiei
4) Stabil, cu terapie orală, dar cu simptomatologie agravată a IC în repaus
5) Intolerant la efort minim – asimptomatic în repaus
6) Pacient care se simte confortabil în repaus, fără retenție de fluide, care poate desfășura o activitate ușoară,dar este ușor fatigabil.
7) Pacient în clasa III NYHA, care are o capacitate de a se deplasa confortabil, fără a obosi, dacă merge pe o distanță scurtă și care are un istoric de decompensare al IC, dar nu în ultimul an(1).

Indicațiile pentru implantarea dispozitivelor mecanice de asistare-left ventricular assist device (LVAD)/right ventricular assist device (RVAD)/bi-VAD, conform ghidului IC, AHA, 2022, sunt:

• prioritizarea pacienților cu INTERMACS 1,2,3,4
• spitalizări frecvente pentru decompensarea IC
• IC clasa III/IV NYHA, sub OMT
• IC cu necesar crescut de diuretice
• persistența simptomatologiei IC, post terapie de resincronizare
• capacitate sever redusă la efort-peak VO2 sub 14ml/kg/min(1).

Contraindicațiile absolute pentru implantarea dispozitivelor mecanice de asista LVAD/RVAD/bi-VAD, ca terapie de destinație (DT), “bridge to decision” BTD sau “bridge to transplant” (BTT), conform ghidului IC, AHA, 2022, sunt:

• insuficiența hepatică ireversibilă
• insuficiența renală ireversibilă
• afectare neurologică ireversibilă
• lipsa aderenței la tratamentul IC
• limitare psihosocială și afecțiuni neuropsihiatrice(1)

Contraindicații relative pentru implantarea dispozitivelor mecanice de asistare LVAD/RVAD/bi-VAD, conform ghidului IC, AHA, 2022,sunt:

• vârsta peste 80 de ani pentru terapie de destinație (DT)
• obezitate-IMC peste 30-34kg/m2
• malnutriție-IMC sub 18kg/m2
• afectare neuromusculară care ar împiedica reabilitarea
• infecție sistemică activă
• intubație orotraheală prelungită
• malignitate
• abuz de substanțe
• afecțiune psihiatrică
• funcție cognitivă alterată
• lipsa suportului social(1)

Tehnica implantării LVAD:

• stereotomie
• pericardotomie parțială
• asistare circulatorie cu pompa cord pulmon, pregătită pentru bypass
• închiderea FOP
• implantarea se realizează pe cord bătând
• alegerea locului de implantare la apex se realizează sub control ecografic trans esofagian(ETE)
• se folosește tehnica operatorie “first cut then sew”
• se implantează pompa de tip LVAD
• se realizează anastomoza T-L între brațul protetic al LVAD și aorta ascendentă
• se debulează brațul prostetic prin declampări seriate
• se externalizează driveline-ul care alimentează pompa, prin țesutul subcutanat de la nivel abdominal, și se scoate la
• piele periombilical
• se conectează la unitatea electrică externă/la bateriile externe
• se verifică dacă pompa și componentele ei funcționează corect
• apoi treptat se trece din by pass, de pe pompa cord pulmon, pe dispozitivul de asistare LVAD, crescând ușor debitul cardiac.
• pacientul cu LVAD/HEARTMATE 3 implantat corect, cu debit integral, care golește corect cordul, menținând o
• hemodinamică corectă a pacientului, se asociază cu deschiderea aortei la 3 sistole.
• dacă pacientul asociază insuficieța aortică mai mare sau egală cu gradul II, se recomandă protezarea biologică a valvei aortice

Impactul asupra supraviețuirii pacienților cu IC clasa IV NYHA și al celor aflați în stadiul INTERMACS 1, 2, sau 3, care au beneficiat de implantarea unui dispozitiv de asistare, de tip LVAD, s-a îmbunătățit progresiv. Supraviețuirea la 2 ani este peste 80%, documentată în trialurile recente care urmăresc noua generație de dispozitive LVAD, apropiindu-se astfel, de supraviețuirea pe termen scurt post-transplant(1). Raportul din 2020, din registrul INTERMACS, a arătat ca 87,6% din pacienții care au primit un astfel de dispozitiv de asistare circulatorie se aflau în stadiu INTERMACS 1-3. Este documentată îmbunătățirea supraviețuirii, la peste 4 ani, pentru pacienții ce au beneficiat de implantul unui LVAD ca “destination therapy”(DT), și la peste 5 ani la cei care au beneficiat de implantul unui LVAD, ca “bridge to transplant”(BTT). Aceste dispozitive, au îmbunătățit capacitatea de efort, dar și calitatea vieții acestor pacienți. Totuși, ei rămân atașați unei unități electrice externe, prin intermediul unui cablu subcutanat care face legătura între dispozitivul implantat în cord și unitatea electrică externă, respectiv bateriile externe reîncărcabile. Majoritatea pacienților au nevoie de reinternare în primul an post implant. Trebuie corect evaluați și educați înaintea implantului, pentru a avea certitudinea că sunt capabili să se îngrijească singuri, să aibă capacitatea psihoemoțională de a înțelege avantajele și dezavantajele acestui dispozitiv, să fie permanent conectați la o sursă electrică și să aibă suport familial. Un impact decisiv asupra evoluției postoperatorie îl are întreaga echipă alcătuită din chirurg cardiac, cardiolog, asistent social, farmacist, nutriționist, care se aibă disponibilitate și să cunoască cum trebuie abordat un astfel de pacient.

Pacienții care prezintă morbi-mortalitate crescută, post implant LVAD, sunt acei pacienți care inițial, au presiunea venoasă centrală crescută, hipertensiune pulmonară(HP), coagulopatii, contraindicații relative pentru anticoagulare, INR labil, obezitate, sau nu sunt eligibili pentru transplant. Complicațiile apărute ulterior: tromboza
de pompă, hemoliza sau accidentul vascular cerebral. Pacienții aflați în stadiul INTERMACS 1 au prognosticul cel mai prost, iar cei din ambulator, aflați în stadiile 5-7, preimplant, cu dificultate se poate afirma beneficiul real, în funcție de intensitatea simptomatologiei înainte de implantul dispozitivului. Din multiplele studii în desfășurare, un număr limitat de date recente dovedesc o ameliorare a costurilor sistemului medical, în cazul pacienților eligibili sau non-eligibili pentru transplant, care primesc acest tip de dispozitiv de asistare circulatorie, LVAD. Îmbunătățirea fiind explicată printr-un număr mic de complicații, creșterea supraviețuirii, reducerea numărului de reinternări anuale, tendința de scădere a costurilor implantului LVAD, cât și prin îmbunătățirea calității vieții(1).

Indicațiile pacienților pentru transplant cardiac sunt similare cu cele pentru implant LVAD, la care se mai adaugă:

• angină instabilă cu leziuni coronariene fără soluție de revascularizare chirurgicală sau intervențională
• aritmie ventriculară necontrolată cu tratament antiaritmic/ICD/ablație
• boală cardiacă congenitală, necomplicată cu HTP fixă
• tumorile cardiace inoperabile cu probabilitate mică de metastazare(1)

Contraindicații pentru transplant cardiac:

• vârsta peste 70 de ani
• obezitate, IMC>35kg/m2 (ideal sub 30kg/m2)
• HTP cu rezistențe pulmonare peste 2,5WU sub inotrop/vasodilatator-pot fi eligibili pt LVAD
• DZ necontrolat
• DZ asociat cu complicații microvasculare: neuropatie periferică, retinopatie DZ, insuficiența renală secundară DZ
• Ciroza hepatică
• Arteriopatie periferică avansată, asociată sau nu cu ulcer
• HIV/HCV
• Afecțiune psihiatrică/lipsa suportului familia(1).

Tehnica transplantului cardiac ortotropic bicaval:

• Inițial este evaluată inima donatorului
• Se inspectează, apoi se excizează inima donatorului
• Aceasta este transportată în condiții și în recipiente speciale
• În același timp, receptorul se află în sala de operații, în celălalt spital
• Se începe intervenția chirurgicală pentru recipient, când se estimează că mai sunt 2 ore până cand inima donatorului ajunge în sala de operatie.
• Pot apărea dificultăți în ceea ce privesc dimensiunile cavității cardiace a receptorului și inima de dimensiuni normale ce trebuie implantată
• Timpul de ischemie trebuie sa fie cât mai scurt, ideal cel mult 110 minute.

Prezentare de caz-1
Pacient în vârstă de 53 de ani, normoponderal, din mediul urban, fumător (30PA) de 40 de ani, dislipidemic, hipertensiv, istoric de infecție cu SARS-COV2, AHC necunoscute, care se prezintă cu STEMI anterior întins, leziune unicoronariană, ocluzie acută proximală a artei descendentă anterioară (ADA), revascularizată per primam, la 14 ore de la debutul durerii, prin angioplastie cu stent farmacologic activ. Pacientul evoluează lent favorabil, cu fenomene de insuficiență cardiacă, inițial controlate medicamentos, externat după 7 zile. În urmatoarele 6 luni, pacientul dezvoltă cardiomiopatie dilatativă ischemică, consecință a infarctului miocardic anterior sechelar, cu anevrism apical de VS, disfuncție sistolică severă VS, cu o fracție a ventricului stâng (FEVS) de 30%, care asociază insuficiența mitrală severă, secundară modificării geometriei VS, cât și hipertensiune pulmonară severă secundară cordului stâng. Prezintă în acest interval 3 episoade de decompensare a insuficienței cardiace, care au necesitat internare prelungită, iar la cea de-a patra pacientul este admis într-un stadiu INTERMACS 2-3. Pacient cu TAs 90mmHg, intens dispneic, polipneic, ortopneic, oligoanuric, cu imposibilitatea titrării diureticului sau a betablocatului, biologic NT BNP 30000pg/ml. Ecocardiografic prezintă FEVS 20%, insuficiență aortică usoară, insuficiență mitrală severă, hipertensiune pulmonară severă, PAPS 90mmHg, cu funcție sistolică ventriculară dreaptă prezervată. Se inițiază tratamentul inotrop, vasopresor, însă fără a necesita doze mari, și se asociază diureticul de ansă intravenos, tratament sub care pacientul se menține stabil. În ședința cardiochirurgicală, se decide completarea investigațiilor cu cateterism cardiac drept, care ne evidențiază rezistențe pulmonare normale, sub 2,5UW. Pacientul este eligibil atât pentru implantarea unui dispozitiv de asistare de tip LVAD, cât și pentru transplant cardiac, având hipertensiune pulmonară reversibilă. Se discută opțiunile cu pacientul și familia acestuia, împreună cu avantajele și dezavantajele fiecăreia dintre ele. Având în vedere timpul necesar, indisponibilitatea unui donator în acest moment, atât echipa chirurgicală, cât și pacientul optează pentru implantul unui dispozitiv de asistare de tip LVAD, HEARTMATE 3 (HM3). Pacientul este externat la domiciliu la o lună post implant, cu o evoluție post operatorie bună, spitalizarea prelungită fiind necesară pentru trainingul pacientului, familiei și a personalului medical. S-a continuat titrarea tratamentului pentru IC, monitorizarea cardiologică la o lună, 3 luni, 6 luni, apoi anual, cu monitorizarea INR-ului la fiecare 2 săptămâni, pacientul fiind anticoagulant cu acenocumarol pentru un INR terapeutic între 2 și 3. În prezent, la un an și jumătate de la implant, pacientul este reintegrat complet în familie și în societate, cu îmbunătățirea calității vieții, iar opțiunea lui pentru acest dispozitiv este ca “destination therapy”, la fiecare 2 ani necesitând înlocuirea bateriilor externe. Noile studii arată că HM3 este asociat cu o rată neglijabilă de tromboze intrapompă, dar au o rată crescută de accidente vasculare cerebrale, descoperirea acestor mecanisme sunt cercetate în cadrul studiilor aflate in prezent în desfășurare(4).

Prezentare de caz-2
Pacient în varstă de 31 de ani, din mediu rural, normoponderal, fumător, consumator de alcool, sevrat de peste 6 luni când a fost diagnosticat cu cardiomiopatie dilatativă cu disfuncție sistolică severă biventriculară, posibil familială, tatăl – moarte subită la 40 de ani, neinvestigat. Pacientul prezintă decompensări ale IC frecvente, la 3-6 luni, sub OMT asociată terapiei de resincronizare, având o capacitate de efort semnificativ redusă, cu un peak VO2 10ml/kg/min, IC clasă IV NYHA, stadiul INTERMACS 5-6, complet investigat, aflat pe lista de așteptare pentru transplant cardiac. Ecocardiografic prezintă volume ventriculare sever crescute, biventriculare, insuficiență mitrală severă, insuficiență tricuspidiană ușoară, HTP secundară ușoară, cu rezistențe pulmonare vasculare de 3UW. Suntem anunțați despre existența unui donator de sex feminin, compatibil izogrup, izoRH, cu greutate superpozabilă, de la o pacientă de 20 de ani aflată în moarte cerebrală, secundară unei tromboze venoase extensive, cu hipertensiune intracerebrală refractară și hemoragie subarahnoidiană, aparută în timpul unui avort efectuat în săptămâna a-6-a de sarcină. Pacientul este chemat de la domiciliu în vederea transplantului cardiac ortotopic, ce are loc în aceeași zi cu un timp de ischemie sub 110 minute. Evoluția clinică și biologică a pacientului a fost favorabilă, sub tratament imunosupresor și corticoterapie, conform protocolului actual. Pacientul se externează la 3 săptămâni cu recomandarea de a reveni pentru reevaluare cardiologică, coronarografie și biopsie miocardică la o lună, la 3 luni, la 6 luni, apoi anual. Pacientul a avut o evoluție favorabilă cu monitorizare periodică, prezentând la biopsiile secvențiale rejet acut grad I, valoare normală pentru toți pacienții transplantați, cu ecocardiografie, electrocardiogramă și coronarografie în limite normale. La ultima examinare, la 1 an și 3 luni post-transplant, se constată deprecierea fracției de ejecție la 40%, pacientul urmând sa fie internat în vederea reevaluării, dar prezintă moarte subită, iar biopsia și coronarografia nemaifiind astfel repetate.
Un nou studiu multicentric, publicat recent, în mai 2023, despre epidemiologia MSC, la pacienții transplantați de cord între 2004-2016, a înrolat 1220 de pacienți cu vârsta peste 18 ani, de la Pitier Salpetrier Hospital și de la Georges Pompidou European Hospital, Paris. Studiul a concluzionat că, în mod special, cei mai tineri pacienți transplantați sunt la risc crescut de a dezvolta MSC, comparativ cu populația generală, cei transplantați având un risc de 12,5/1000 de pacienți, față de 0,54/1000, în populația generală. Factori considerați predispozanți au fost: vârsta donatorului mai mare decât vârsta receptorului, pacienții cei mai tineri, etnia, anticorpi antidonor specifici preexistenți și fracția de ejecție(3).

Concluzii
Media supraviețuirii pacienților post-transplant cardiac este de peste 12 ani, conform datelor obținute din International Society for Heart and Lung Transplantation and United Network of Organ Sharing. Media supraviețuirii pacienților cu insuficiență cardiacă avansată, fără noile terapii, este sub 2 ani. La 3-4 ani de la implantarea LVAD ului, acești pacienți prezintă mortalitate crescută, prin riscul crescut de infecții, cât și prin riscul crescut de sângerare gastrointestinală, indiferent de terapia aleasă (DT/BTT/BTD). Rata de rejet post-transplant în primul an este sub 15%. Este menționată o scădere a mortalității pacienților aflați pe lista de transplant, o dată cu dezvoltarea noilor terapii (CRT-D), alături de OMT, dar totodată se constată o creștere a folosirii dispozitivelor de asistare circulatorie temporară, creșterea timpului de ischemie a graftului, creșterea distanței dintre spitale donor-receptor, ceea ce face ca impactul asupra supraviețuirii post-transplant sa fie incert. Transplantul multiorgan se realizează la pacienții supraselectați (ex: amiloidoza cu afectare cardiacă și renală), în centrele cu expertiză. În 2018, 7% dintre pacienții cu transplant de cord asociau alt transplant(1).
Observăm că nu există tratamentul ideal pentru IC, iar numărul pacienților care beneficiază de transplant cardiac este în scădere, datorită lipsei donatorilor, ceea ce a determinat dezvoltarea dispozitivelor de asistare. Actualele opțiuni pentru IC avansată, au fiecare dintre ele, avantaje și dezavantaje, iar noi opțiuni se află în dezvoltare.

Bibliografie:

1. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines Paul A. Heidenreich, Biykem Bozkurt, David Aguilar, Larry A. Allen, Joni J. Byun, Monica M. Colvin, Anita Deswal, Mark H. Drazner, Shannon M. Dunlay, Linda R. Evers, James C. Fang, Savitri E. Fedson, Gregg C. Fonarow, Salim S. Hayek, Adrian F. Hernandez, Prateeti Khazanie, Michelle M. Kittleson, Christopher S. Lee, Mark S. Link, Carmelo A. Milano, Lorraine C. Nnacheta, Alexander T. Sandhu, Lynne Warner Stevenson, Orly Vardeny, Amanda R. Vest and Clyde W. Yancy
2. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC Theresa A McDonagh, Marco Metra, Marianna Adamo, Roy S Gardner, Andreas Baumbach, Michael Böhm, Haran Burri, Javed Butler, Jelena Čelutkienė, Ovidiu Chioncel, John G F Cleland, Andrew J S Coats, Maria G Crespo-Leiro, Dimitrios Farmakis, Martine Gilard, Stephane Heymans, Arno W Hoes, Tiny Jaarsma, Ewa A Jankowska, Mitja Lainscak, Carolyn S P Lam, Alexander R Lyon, John J V McMurray, Alexandre Mebazaa, Richard Mindham, Claudio Muneretto, Massimo Francesco Piepoli, Susanna Price, Giuseppe M C Rosano, Frank Ruschitzka, Anne Kathrine Skibelund, ESC Scientific Document Group
3. Sudden cardiac death after heart transplantation: a population-based study Guillaume Bonnet 1 2, Guillaume Coutance 1 3, Olivier Aubert 1 4, Victor Waldmann 1 5, Marc Raynaud 1, Anouk Asselin 1, Marie-Cécile Bories 5, Romain Guillemain 5, Patrick Bruneval 6, Shaida Varnous 3 7, Pascal Leprince 3 7, Paul Achouch 5, Eloi Marijon 1 5, Alexandre Loupy 1 4, Xavier Jouven 1 5
4. Insights Into the Low Rate of In-Pump Thrombosis With the HeartMate 3: Does the Artificial Pulse Improve Washout?
   Peng Fang 1 2, Jianjun Du 1, Andrea Boraschi 2, Silvia Bozzi 3, Alberto Redaelli 3, Marianne Schmid Daners 4, Vartan Kurtcuoglu 2, Filippo Consolo 5 6, Diane de Zélicourt 2
5. Anderson JL, Heidenreich PA, Barnett PG, et al. ACC/AHA statement on cost/value methodology in clinical practice guidelines and performance measures: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures and Task Force on Practice Guidelines.
6. Halperin JL, Levine GN, Al-Khatib SM, et al. Further evolution of the ACC/AHA clinical practice guideline recommendation classification system: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.
7. Arnett DK, Goodman RA, Halperin JL, et al. AHA/ACC/HHS strategies to enhance application of clinical practice guidelines in patients with cardiovascular disease and comorbid conditions: from the American Heart Association, American College of Cardiology, and U.S. Department of Health and Human Services.
8. Levine GN, O’Gara PT, Beckman JA, et al. Recent innovations, modifications, and evolution of ACC/AHA clinical practice guidelines: an update for our constituencies: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines