Abordarea terapeutică a pacientului cu Boala von Willebrandt

Boala von Willebrandt (BvW) este o tulburare a coagulării prin hipofuncție, determinată de deficiența cantitativă sau calitativă a factorului von Willebrandt (FvW), care duce la încetinirea formării cheagului și la prelungirea sângerarii. BvW a fost descoperită în anul 1926 de Erik von Willebrand la o familie scandinavă și denumită „pseudohemofilie ereditară“. FvW este o glicoproteină sintetizată de endoteliul vascular și de megacariocite, în reticulul endoplasmatic și eliberată prin corpusculii Golgi.

Rolul FvW :

• Cofactor și carrier al F VIII plasmatic
• Leagă factorii plasmatici ai coagulării după liza vasculară
• Stimulează aderarea plachetară
• Crește durata de viață a F VIII
• Menține stabilitatea cheagului trombocitar

Deficiențele cantitative sau calitative produc BvW, care poate fi moștenită sau dobândită.

Formele bolii pot fi:

• Tip 1, autozomal dominant, deficiență parțială cantitativă. Poate fi scăzut și nivelul F VIII
• Tip 2, autozomal dominant, deficiență calitativă, variante multiple, severitate mai mare
• Tip 3, autozomal recesiv, deficiență cantitativă completă sau totală, nivel foarte scăzut și al F VIII

Deficiențele dobândite ale FvW sunt frecvent denumite sindrom von Willebrandt (SvW) și sunt caracterizate de absența relației familiale de transmitere.

Cauzele SvW (dobandit) sunt :

• Anticorpii anti FvW :
  ⇒ LES
  ⇒ mielom multiplu
  ⇒ alte boli autoimune
  ⇒ Tulburarea sintezei de FvW:
  ⇒ boli mieloproliferative
  ⇒ policitemia vera
  ⇒ limfoamele
  ⇒ mielofibroza
  ⇒ Reducerea sintezei de FvW:
  ⇒ hipotiroidie
  ⇒ malnutriție severă
• Modificări fizice, conformaționale ale FvW:
  ⇒ valve cardiace mecanice
  ⇒ circulație extracorporeală
  ⇒ ECMO (până la 100% din cazuri)
  ⇒ stenoze de valve cardiace
  ⇒ cardiomiopatie hipertrofică obstructivă
• Absorbția FvW pe suprafața celulelor:
  ⇒ tumori maligne

Prevalența în populația generală este de 1%, egală între sexe iar a formelor clinic manifeste de 0,02%.(3) În cazurile de malignitate, prevalența este de 20% iar la pacienții cu valve mecanice sau ECMO, poate ajunge la 100%.(5)
FvW este un multimer cu efect procoagulant care se eliberează din circulație din corpusculii Golgi sub influența trombinei, histaminei și a fibrinei. Nivelul mediu al concentrației plasmatice este, în populația generală, de 100 UI/ dl., cu limite acceptate între 50 – 200 UI/dl. Până la 50 UI/dl nu există deobicei manifestări clinice. Între 50 și 30 UI/dl apare deficiența de FvW, cu manifestări clinice minore. Scăderea sub 30 UI/dl caracterizează BvW.
Diagnosticul clinic: descoperim în istoricul familial tulburări de coagulare prin hipofuncție de tipul :

⇒ epistaxis, sângerări la nivelul mucoaselor
⇒ hemoragii cutanate
⇒ menoragii
⇒ hematurie
⇒ sângerări prelungite după extracții dentare
⇒ hemartroze
Diagnosticul de laborator:
⇒ Trombocite normale↔
⇒ PT normal↔
⇒ TS crescut ↑
⇒ aPTT prelungit ↑

Testele specifice cuprind(1):

1. Dozarea concentrației de FvW sub forma FvW Ag, care arată prezența cantitativă în plasmă a Fvw, cu valori normale între 50-200 UI/dl
2. Evaluarea funcției FvW în inițierea coagulării și formarea cheagului, prin Ristocetin Cofactor Activity – VWFRCo.
   Ristocetina este un antibiotic glicopeptidic care produce agregarea plachetară în prezența multimerilor de FvW. Valorile normale ale VWFRCo sunt între 50-200 UI/dl. În cazul funcției normale a FvW, în prezența ristocetinei, trombocitele se agregă și produc cheagul. RIPA este acronimul pentru Ristocetin Induction Platelet Agregation(1)(4)
3. Rapotul VWFRCo/VWFAg este crescut la valori de 0,9-1 în cazul tipului 1 și 3 de BvW. în tipul 2, cu defect calitativ al FvW, raportul este 0,5-0,6.
4. Distribuția metamerilor de FvW (moleculele mari au un efect procoagulant mai important).
5. Colagen Binding Activity- testul legării de colagen (FvW se interpune între trombocite și colagenul expus, secundar leziunii vasculare).
6. Legarea de FVIII (mai scăzută în BvW de tip 2).
7. Activitatea FVIII (mai scăzută, prin degradare mai rapidă). Este foarte scăzută, la valori sub 10 UI/dl în BvW de tip 3.
8. Secvențierea ADN a genelor FvW.

Diagnostic diferențial :

• Hemofilia A,B,C – dozarea factorilor VIII,IX,X
• Sindromul Bernard-Soulier – deficiența glicoproteinei receptoare pt.FvW. Se produc megacariocite cu trombocitopenie și tulburări hemoragice.Testul răspunsului la ristocetină este redus și nu este corectat prin administrarea de plasmă normală.
• Disfuncții plachetare genetice sau dobândite

Evoluție:
Deseori pacientul se prezintă cu complicații hemoragice care, investigate, duc la precizarea diagnosticului de BvW. În medie, de la apariția primelor simptome și până la stabilirea diagnosticului trec 2-3 ani. Nivelul plasmatic al FvW poate crește în timpul sarcinii, la pacienții cu BvW, până la valori normale sau aproape de normal.

Complicații:

⇒ hemoragii gastrointestinale
⇒ meno-metroragii
⇒ hematurie
⇒ hemartroze

Tratament:

1. Desmopresina, eliberează FvW din endoteliul vascular.
   ⇒ se administrează i.v., s.c. sau intranazal spray, la pacienți peste 5 ani
   ⇒ are efect de 8-12 ore
   ⇒ doza este de 0,3 mcg/kgc în 30 de minute, maxim 20 mcg la debut
   ⇒ administrarea desmopresinei se face pe perioade scurte, de 2-3 zile, după care apare tahifilaxie
   ⇒ având efect protrombotic, poate crește riscul de AVC sau IMA
   ⇒ în tipul 1 de BvW răspunsul este bun, în tipul 2 este moderat sau variabil iar în tipul 3 – fără răspuns
   ⇒ poate produce retenție severă de fluide în special la gravide, agravată de oxitocina, cu risc de convulsii. Este necesară restricție de lichide la ⇒ maxim 80% față de normal.
   ⇒ administrarea i.v. se va face în 50 ml soluție, timp de 30 minute(6)(7)
   ⇒ s.c. se administrează Minirin 4 mcg/ml sau varianta mai concentrată Octostim 15 mcg/ml
2. Administrarea de FvW :
   ⇒ crioprecipitatul are indicații limitate-risc infecțios.
   În general este dificil de separat FvW de FVIII, al cărui cofactor este.
   ⇒ produse de factor vW derivat plasmatic
   • pdVWF(plasma derived Vw Factor) :
   • Humanate P
   • Alphanate (multimeri de FvW asociati cu FVIII)
   • Biostate, raport FvW/FVIII de 2:1
   • Voncento, raport FvW/FVIII de 2,4:1
   • Wilfactin, raport FvW/FVIII de 50:1 cu proporție crescută de multimeri
   • factor vW recombinant, nu prezintă FVIII
3. Inhibitorii fibrinolizei:
   Pot întârzia disoluția cheagului și pot produce stabilizarea acestuia.
   ⇒ acid tranexamic, în doză de 1g la 8 ore
   ⇒ acid epsilon aminocaproic
4. Opțiuni terapeutice noi și în curs de evaluare:
   ⇒ rondoraptivon regol, un aptamer RNA care cuplează inhibitorii FvW(3)
   ⇒ emicizumab, anticorp monoclonal
5. Măsuri terapeutice generale și adaptate:
   ⇒ anticoncepționalele cresc nivelul de FvW și pot avea utilitate în metroragii
   ⇒ levonorgestrel sub forma dispozitivelor intrauterine
   ⇒ evitarea sporturilor de contact
   De reținut că: grupul sanguin 0 are un nivel natural de FvW mai redus cu 25% față de celelalte grupe, iar 14-15% dintre cei cu grup 0 au valori ale FvW mai mici de 50 UI/dl; inflamațiile și sarcina cresc temporar nivelul de FvW.(6)

Managementul perioperator al pacientului cu boala von Willebrandt

1. Anamneza decelează agregări familiale ale tulburărilor de coagulare
2. Istoricul pacientului: hemoragii cutanate, sângerări gingivale, hemoragii digestive, urinare, menstruale prelungite
3. Investigația statusului coagulării:
   ⇒ prelungirea timpilor de sângerare
   ⇒ creșterea inexplicabilă a aPTT. Se vor cere suplimentar:
   • nivelul de fibrinogen
   • VWFAg și VWFRCo
   ⇒ nivelul plasmatic de FVIII
4. Consult hematologic
5. Diagnosticul tipului de BvW:
   ⇒ tip 1: manifestări clinice minore, VWFAg ușor scăzut, FVIII normal
   ⇒ tip 2: VWFRCo scăzut, raport VWFRCo/VWFAg sub 0,5
   ⇒ tip 3: manifestări hemoragice severe, VWFAg scăzut, FVIII scăzut
6. Pregătirea preoperatorie:
   ⇒ desmopresină 0,3 UI/kgc, cu 30 minute înaintea intervenției, repetat la 8-12 ore postoperator(2)(4)(6)
   ⇒ acid tranexamic, 1g preoperator, se repetă la 8 ore timp de 2 zile
   ⇒ administrarea de pdVWF (factor vW derivat plasmatic). Administrarea de 1 UI FvW/kgc estimează o creștere plasmatică de 2 UI/dl. De exemplu, dacă avem un nivel plasmatic bazal de 20 UI/dl și stabilim ținta de 70 UI/dl, vom administra 25 UI/kgc greutate actuală cu 2 ore preoperator.
   ⇒ determinarea nivelului FvW se face zilnic, ținta trebuie să fie peste 50 UI/dl
   Durata tratamentului este de 1-5 zile în intervențiile minore, 5-14 zile în intervențiile majore(7), pentru proceduri medicale se administrează o singură doză.
   ⇒ anestezia neuraxială este bine să fie evitată datorită riscului hemoragic crescut.

Bibliografie

1. D.G.Motto,C.Ng,J.D.Paolo. Diagnostic approach to von Willebrandt disease, Blood 2015;125(13):2029-2037
2. S.C.Reale,M.Farber,M.Lumbreras.Anesthetic management of von Willebrand Disease in Pregnancy.Anesth.Analg.2021;133(5):1244-1250
3. P.Du,A.Bryamasco,Y.Morile et.col. von Willebrandt Disease Epidemiology,Burden and Illnessand Management:A Systematic Review.Journal Blood Med.2023;14:182-208
4. Clinical Practice Guidelines-von Willebrandt Disease.,www.rch.org.au/clinical guide/guideline index
5. von Willebrandt Disease-Stat Pearls NCBI Bookshelf.nih.gov.,http.ncbi.nih.gov
6. B.Yawn,W.Nicols,M.Rick.Diagnosis and Management of von Willebrandt Disease:Guidelines for Primary Care.,Am.Fam.Phisician,2009; 80(11):1261-1268
7. Diagnostic and Management of von Willebrand Disease.http/www.aafp.org.issues