Anemie hemolitică autoimună la un pacient cu multiple comorbidități

Autoimmune hemolytic anemia in a patient with multiple comorbidities

Introduction. Autoimmune hemolytic anemia (AHAI) usually has an insidious clinical onset in adults, but sometimes the patients may present with severe anemia.

Case report. We present the case of a 70-year-old male patient with a history of smoking, admitted in the Internal Medicine Clinic for severe fatigue, rest dyspnea, pallor and jaundice. Six months ago, he was diagnosed with AHAI, for which the patient underwent intermittent oral corticosteroid therapy. Personal history includes chronic obstructive pulmonary disease (COPD), chronic cor pulmonale and severe macrocytic anemia. The clinical examination revealed SpO2 of 80% in room air, sinus tachycardia and hyperchromic urine. Paraclinically, he presented severe macrocytic anemia, leukocytosis with neutrophilia, significant reticulocytosis,  total bilirubin of 18 mg/dL and LDH of  655 IU/L. The chest CT examination revealed a semi-solid pulmonary nodule, with a maximum diameter of 9 mm, non-specific, emphysematous areas, multiple mediastinal and hilar adenopathies. Oxygen therapy, antibiotic treatment, intravenous corticotherapy, transfusions of erythrocyte mass, vitamin B12 and folic acid were initiated. The patient’s condition has improved, with correction of hemoglobin up to 10 g/dL and remission of the biological inflammatory syndrome. He was discharged with the indication of oral corticotherapy and ambulatory oxygen therapy.

Conclusions. The particularity of the case is represented by the diagnosis of AHAI in a patient with cardiovascular and pulmonary comorbidities, which favor repeated pulmonary edema episodes and cardiac arrhythmias in the context of acute severe hemolysis.

INTRODUCERE

Anemia hemolitică autoimună (AHAI) este cauzată de distrugerea mediată imun a globulelor roșii de către autoanticorpi cu diferite proprietăţi şi specificităţi țintă. Boala poate fì primară (idiopatică) sau cauzată de o afecţiune subiacentă (secundară), inclusiv boli autoimune, infecţii, medicamente sau neoplasme. AHAI este rară: incidența anuală este de 1 caz la 100 000; după vârsta de 60 de ani, incidenţa anuală crește la 10 cazuri la 100 000.^1,2

Boala este clasificată în forma „la cald” (48–70% din cazuri) și „la rece” (15–25%) în funcție de temperatura la care eritrocitele aglutinează.^2,3,4

PREZENTAREA CAZULUI

Pacient de sex masculin, în vârstă de 70 de ani, diagnosticat cu AHAI la cald (anticorpi IgG și C3d identificați) din 2024 și cunoscut cu factori de risc cardiovascular (fost fumător, 140 pachete-an), a fost admis în secția de Medicină Internă a Spitalului Clinic de Urgență București pentru astenie fizică marcată și dispnee de repaus, cu SaO2 de 80% în aerul atmosferic, cu semne de intercurență respiratorie (febră, frison, tuse, odinofagie, cefalee). De asemenea, la momentul prezentării în Unitatea de Primiri Urgențe, pacientul avea icter sclerotegumentar însoțit de urini hipercrome debutate în urmă cu aproximativ 2 săptămâni.

Din antecedentele personale patologice amintim anemie hemolitică aflată în tratament cu corticosteroizi, pe care pacientul l-a întrerupt din proprie inițiativă cu o lună anterior prezentării, asociată cu deficit de vitamina B12 și splenomegalie secundară.

În ceea ce privește antecedentele heredocolaterale, pacientul nu a putut preciza existența unor boli autoimune în familie.

S-a internat cu următoarele diagnostice:

1. Insuficiență respiratorie acută hipoxemică
2. Bronhopneumopatie obstructivă cronică (BPOC) în observație
3. Emfizem pulmonar centrolobular și paraseptal difuz bilateral
4. Cord pulmonar cronic în observație
5. Hipertensiune pulmonară probabilă
6. Insuficiență tricuspidiană moderat-severă
7. Insuficiență mitrală moderată
8. Anemie severă macrocitară de etiologie mixtă-anemie hemolitică cunoscută în puseu de activitate și prin deficit de vitamina B12
9. Tabagism cronic sevrat

În Unitatea de Primiri Urgențe s-a efectuat radiografie toracică postero-anterioară, care a obiectivat desen interstițial pulmonar ușor accentuat difuz bilateral, mai important bazal bilateral, rare microfocare alveolare perihilar stânga, cord normal (Figura 1).

Figura 1. Radiografie toracică la internare.

Se solicită examen computer tomografic (CT) torace cu substanță de contrast pentru excluderea tromboembolismului pulmonar, investigație care infirmă suspiciunea. Cu această ocazie se decelează un nodul pulmonar semi-solid, cu componentă periferică în geam mat și diametru axial maxim de aproximativ 9mm, cu diametru al componentei solide de aproximativ 5,7mm, dispus periscizural la nivelul lobului mediu – aspect nespecific, de corelat cu examinările imagistice anterioare/ de reevaluat imagistic la 3 luni (Figura 2). Modificările difuze emfizematoase centrolobulare și paraseptale difuz bilateral, mai accentuate la nivelul lobilor superiori, împreună cu tabagismul cronic sugerează diagnosticul de BPOC. Nu se decelează arii de consolidări alveolare, nici epanșament pleural sau pericardic. Se evidențiază și multiple imagini limfoganglionare mediastinale etajate și hilare drepte cu ax scurt subcentimetric, care sunt interpretate ca fiind reactive.  

Electrocardiograma la internare (Figura 3) evidențiază ritm sinusal, tahicardie (frecvența cardiacă140/min), extrasistole ventriculare frecvente. Din punct de vedere paraclinic, la internare se decelează alcaloză respiratorie moderată (pH7,49, pCO2 21mmHg, HCO3std 16 mmol/L, pO2 63mmHg) şi lactat 2.4 mmol/L care se integrează în contextul clinic (anemie asociată cu BPOC la un pacient dispneic). Pacientul prezintă sindrom inflamator biologic (proteina C reactivă16mg/L, leucocitoză cu neutrofilie), anemie severă macrocitară (Hg4.7g/dL), un număr mare de granulocite imature și reticulocitoză importantă (31.33%). Acestea împreună cu hiperbilirubinemia (bilirubina totală 17.83mg/dL), cu componentă indirectă crescută și LDH>1,5xLSN (655 U/L) completează tabloul clinico-biologic de AHAI.

Figura 2: CT torace cu substanță de contrast la internare.

Figura 3. Electrocardiograma la internare.

 A fost testată compatibilitatea sangvină. Au fost trimise probe la Institutul Naţional de Hematologie Transfuzională pentru sânge ales. Între timp, au fost iniţiate măsuri suportive cu oxigenoterapie cu debit 6L/min cu ținta SaO₂>=95%, tratament antibiotic cu spectru larg: piperacilină/tazobactam 4,5g  1 flacon la 8 ore, probiotic, tratament protectiv gastric, tratament de reechilibrare hidroelectrolitică. S-a iniţiat corticoterapie cu dexametazonă cu o doză iniţială de 32 mg pe zi timp de 7 zile, cu o reducere graduală a dozei până la 16 mg pe zi. De asemenea, se ia decizia de a se adăuga 5mg acid folic și 300 mg alopurinol zilnic și se continuă administrarea masă eritrocitară la indicație.

Pe parcursul spitalizării, pacientul a dezvoltat multiple episoade de dispnee paroxistică cu modificări electrocardiografice dinamice sugestive de afectare miocardică, dar cu enzime negative de necroză miocardică (CK, CK-MB, troponine în limite normale), necesitând administrarea intermitentă de furosemid. În plus, pacientul a dezvoltat un episod de tahicardie cu modificări ECG, necesitând administrarea de amiodaronă pe injectomat. Având în vedere atât evoluția pacientului în timpul spitalizării, cât și patologiile asociate, s-a solicitat o evaluare ecocardiografică, cu următoarele concluzii: insuficiență tricuspidiană moderată, hipertensiune pulmonară probabilă, funcție cinetică normală, funcție sistolică normală, disfuncție diastolică de tip relaxare întârziată. Evenimentele cardiovasculare s-au remis după creșterea nivelului de hemoglobină.

S-a urmărit evoluția hemoglobinei în dinamică după fiecare administrare de concentrat eritrocitar. În Figura 4 se regăseşte evoluţia în dinamică a valorilor hemoglobinei. Reacțiile hemolitice la transfuzie sunt de obicei așteptate când apare incompatibilitatea din cauza aloanticorpilor semnificativi clinic. Cu toate acestea, experiența clinică sugerează că dacă incompatibilitatea se datorează exclusiv prezenței unui autoanticorp antieritrocitar, rata de supraviețuire a hematiilor transfuzate este, în general, similară cu a celor proprii pacientului, iar transfuzia poate oferi un beneficiu temporar notabil. Prin urmare, dacă se efectuează teste de compatibilitate adecvate pentru a detecta și identifica acești aloanticorpi, indicațiile pentru transfuzie la pacienții cu AHAI nu sunt substanțial diferite de alte anemii cu necesar de transfuzie. Decizia de a transfuza nu se bazează pe rezultatele testelor de compatibilitate, ci mai degrabă pe o evaluare a nevoilor de transfuzie ale pacientului.^6,7,8

Figura 4. Evoluția în dinamică a valorilor hemoglobinei.

S-a dozat și feritina serică după administrarea a 5U MER, cu o valoare crescută, de 657 ng/ml.

Pacientul a fost externat stabil din punct de vedere hemodinamic, dar cu necesar de oxigenoterapie la domiciliu (SaO₂ 89%). Schema de corticoterapie a fost stabilită astfel: Metilprednisolon 32 mg, 2 comprimate/zi timp de 7 zile, apoi reducerea cu ¼ comprimat la 7 zile până la schema de bază cu 1 comprimat/zi, după care se va stabili un regim de tratament permanent în colaborare cu medicul hematolog. O dietă cu conținut scăzut de sodiu, zahăr și grăsimi de origine animală trebuie urmată cu strictețe, în special în timpul administrării de metilprednisolon. De asemenea, pacientul a primit indicație de dispensarizare într-o clinică de Hematologie pentru identificarea cauzei anemiei hemolitice. Dozarea nivelului de vitamina B12, NT pro-BNP, precum și teste de evaluare a funcției tiroidiene şi hepatice trebuie repetate după 6 săptămâni, iar examenul CT toracic trebuie repetat în 3 luni pentru monitorizarea nodulului pulmonar. S-a recomandat tratament cu vitamina B12 1000 mg pe zi pentru anemia megaloblastică asociată. De asemenea, pacientul a primit tratament pentru patologia cardiovasculară asociată și o recomandare de reevaluare ecocardiografică.

Diagnosticul pozitiv la externare a fost de:

1. Insuficienţă respiratorie acută hipoxemică remisă.
2. BPOC în observație.
3. Emfizem pulmonar paraseptal şi centrolobular difuz bilateral.
4. Nodul pulmonar solitar de lob mediu în observaţie imagistică.
5. Cord pulmonar cronic în observaţie.
6. Hipertensiune pulmonară probabilă.
7. Insuficienţă tricuspidiană moderat-severă.
8. Insuficienţă mitrală moderată.
9. Anemie severă macrocitară de etiologie mixtă – anemie hemolitică cunoscută în puseu de activitate şi prin deficit de vitamina B12 – corectată transfuzional şi medicamentos.
10. Tabagism cronic sevrat.

DISCUTII

AHAI apare de obicei insidios, dar în unele cazuri debutul poate fi brusc, cu simptome de anemie severă, nespecifice şi variate. Astenia fizică este tipică, pe când dispneea sugerează o patologie cardiacă coexistentă. Angina sau infarctul miocardic pot apărea la pacienții cu anemie severă şi patologie coronariană. De asemenea, vârstnicii cu AHAI prezintă un risc crescut de complicații cardiovasculare care pot fi cauzate parțial de tratament.

Limfadenopatia, splenomegalia palpabilă sau orice organomegalie sunt rare la pacienții cu AHAI primară, prezența lor sugerând AHAI secundară.

Diagnosticul de anemie hemolitică se stabilește prin prezența următoarelor criterii:

1. Anemie normocitară sau macrocitară
2. Reticulocitoză
3. Haptoglobină scazută
4. LDH crescut
5. Bilirubina neconjugată (indirectă) crescută

Testul Coombs direct confirmă diagnosticul definitiv.

Diagnosticul diferențial al anemiei la pacienții internați cuprinde un număr mare de afecțiuni, iar managementul inițial ar trebui să includă efectuarea unei anamneze și unui examen fizic atent, precum și recoltarea de probe sangvine în vederea investigării deficitului de vitamina B12, folat și/sau fier, bolilor hepatice și renale, infecțiilor, hemoglobinopatiilor, cancerelor, hemolizei induse medicamentos, bolilor autoimune și hematologice etc.

Cauzele secundare ale AHAI cuprind:

• Infecții: virale (parvovirus B19, virusurile hepatitice A,B,C, virusul imunodeficientei umane, virus Epstein-Barr, Virus respirator sincițial), bacteriene (Mycoplasma spp., tuberculoză, babesioză, bruceloză, sifilis).
• Antibiotice (peniciline, cefalosporine), medicamente citotoxice (oxaliplatin), antidiabetice (metformin), antiinflamatoare (diclofenac), α-metildopa, L-dopa, clorpromazină, procainamidă etc.
• Boli autoimune:lupus eritematos sistemic, tiroidita autoimună, sindromul Sjogren, bolile inflamatorii intestinale, hepatita autoimună, ciroza biliară primară.
• Boli limfoproliferative: leucemie limfocitară cronică.
• Neoplazii: cancerul ovarian, de prostată.

Tratamentul depinde de severitatea hemolizei, acidul folic fiind de obicei recomandat în toate formele. În timp ce bolile limfoproliferative reprezintă cea mai comună cauză secundară de AHAI, afecțiunile autoimune pot produce uneori forma cu anticorpi la cald, în timp ce bolile virale produc în general forme cu anticorpi la rece. Alteori, cele două forme pot coexista, ducând la o AHAI mixtă. Tratamentul pentru AHAI la cald și mixtă se ajustează în funcție de parametrii clinico-biologici și presupune corticoterapie (linia I), splenectomie (linia II) sau agenți imunosupresori (Rituximab, Ciclofosfamidă). Ocazional, s-a utilizat plasmafereza în formele fulminante, cu beneficii terapeutice tranzitorii. Dacă se suspectează hemoliză indusă medicamentos, se oprește agentul cauzator.  Tratamentul principal al anemiei hemolitice autoimune cu aglutinine la rece este încălzirea pacientului.²

În tratamentul iniţial al AHAI la cald, standardul este Prednison 1-1,5 mg/kg/zi. Creșterea hematocritului și scăderea reticulocitelor sunt evidente in 3-4 săptămâni. Un pacient care nu prezintă ameliorare după această perioadă este improbabil să răspundă la tratamentul continuu cu prednison. La un pacient care răspunde la tratament, reducerea lentă a dozei este esențialã pentru a evita recăderea. Creșterea numărului de reticulocite sau scăderea hematocritului indică necesarul creşterii dozei.Splenectomia este indicată la pacienţii care nu reuşesc să intre in remisiune. Dacă splenectomia nu aduce beneficii, trebuie încercate unul sau mai multe imunosupresoare.

Transfuziile sunt indicate la pacienţii cu tablou clinic sever ce include anemie, fatigabilitate, toleranţă scăzută la efort, de obicei la un nivel al hemoglobinei sub 8 g/dl. Indiferent de starea clinică a pacientului, transfuzia rapidă a unui volum mare de eritrocite poate avea reacţii adverse grave. Rata de administrare ar trebui să nu depășească 1 ml/kg/oră. Riscul reacţiilor adverse la transfuzia sangvină la pacientii cu AHAI este mereu prezent, din cauza distrugerii sângelui transfuzat de către autoanticorpii pacientului. Acest risc este crescut în special dacă pacientul are aloanticorpi care au fost induși de o sarcină sau de transfuziile anterioare. Din aceste motive, centrul de transfuzie trebuie informat în legătură cu istoricul de imunizare al pacientului. Este important de menționat faptul că la un pacient cu AHAI simptomatică nu trebuie refuzată transfuzia din cauza unei incompatibilități. Testul antiglobulinic pozitiv interferează mereu cu testarea compatibilității.Transfuzia de masă eritrocitară este adesea necesară în managementul pacienților cu AHAI, pentru a menține hemoglobina la un nivel acceptabil clinic, cel puțin până când intră în joc alte strategii terapeutice care ameliorează gradul de hemoliză, iar măduva osoasă a pacientului compensează distrugerea rapidă a hematiilor. Recomandarea pentru transfuzia de sânge se bazează în principal pe severitatea hemolizei, progresia anemiei și, mai important, pe constatările clinice asociate. Determinări în serie ale nivelurilor de hemoglobină și hematocritului, precum și alte teste secundare de laborator, cum ar fi bilirubina indirectă, LDH și haptoglobina, trebuie efectuate la intervale regulate.^1,2,3,4

CONCLUZII

AHAI poate reprezenta o provocare diagnostică și terapeutică. Managementul terapeutic al aceste afecțiuni este influențat de comorbiditățile pacientului, în special de cele cardio-pulmonare.

BIBLIOGRAFIE:

1. Camelia Tratat de Medicină Internă, Editura ALL, 2024. ISBN 978-606-587-623-1
2. Gehrs BC, Friedberg RC. Autoimmune hemolytic anemia. American Journal of Hematology, 69(4), 258–271.doi:10.1002/ajh.10062 
3. Lafarge A., Bertinchamp R., Pichereau C., Valade S., Chermak A., Theodose I., Canet E., Lemiale V., Schlemmer B., Galicier L., et al. Prognosis of autoimmune hemolytic anemia in critically ill patients. Ann. Hematol. 2019;98:589–594. doi: 10.1007/s00277-018-3553-9.
4. Fattizzo B., Zaninoni A., Nesa F., Sciumbata V.M., Zanella A., Cortelezzi A., Barcellini W. Lessons from very severe, refractory, and fatal primary autoimmune hemolytic anemias. Am. J. Hematol. 2015;90:E149–E151. doi: 10.1002/ajh.24047. 
5. Petz LD, Garratty G. Immune Hemolytic Anemias. 2nd ed. Churchill Livingstone; 2004:69-77,171,215-216,319,395.
6. Petz, L. D. (2004). A physician’s guide to transfusion in autoimmune haemolytic anaemia. British Journal of Haematology, 124(6), 712–716.doi:10.1111/j.1365-2141.2004.04841.x 
7. Garratty, G. & Petz, L.D. (1993) Transfusing patients with autoimmune haemolytic anaemia. Lancet, 341, 1220
8. Petz, L.D. (1996) Blood transfusion in acquired hemolytic anemias. In: Clinical Practice of Transfusion Medicine, 3rd edn (ed. by L.D. Petz, S.N. Swisher, S. Kleinman, R.K. Spence & R.G. Strauss), pp. 469– 499. Churchill Livingstone, New York.