Arhitectură terapeutică modernă: pacientul diabetic cu insuficienţă cardiacă

Abstract: Diabetes mellitus (DM) affects more than 463 million people globally and the risk of death is partially attributed to the association with cardiovascular pathology, among which heart failure (HF), a life-threatening heterogeneous syndrome affecting over 60 million people, is one of the most common entities. The prevalence of HF in patients with DM type 2 is estimated to be 22%. HF is classified according to ejection fraction (EF) into HFrEF which seems to affect 50% of patients, while 20-25% of patients are distributed in each of the HFmrEF and HFpEF groups. Starting from the image of a pediment supported by pillars/columns (to which are periodically added the so-called „popi“ (rom.) or „provisional support“) has been developed a new architectural approach for „building“ new therapeutic strategies in the main HF phenotypes. HFrEF therapy is supported by four columns (iSGLT2, ACEi/ARB/ARNi, MRA and beta-blockers) and the „provisional support“ that is provided by diuretics (useful in volume overload). HFmrEF and HFpEF therapy is based on iSGLT2, possibly on MRA, on ARNi for female patients, while beta-blockers and diuretics can only be „popi“, a sort of temporary support. This idea of the pediment supported by columns has already entered the therapy of patients adding kidney disease: ARB, iSGLT2, GLP-1 receptor agonists and non-steroidal MRAs (finerenone).

Diabetul zaharat (DZ) afectează acum la nivel global peste 463 de milioane de persoane, cu potenţialul de a creşte la 700 de milioane în 2045, devenind una dintre cele mai importante provocări de sănătate publică, riscul de deces fiind amplificat de către asocierea DZ cu patologia cardiovasculară (CV), context în care insuficienţa cardiacă (IC) a fost identificată drept una dintre cele mai frecvente comorbidităţi. (1,2) IC, un sindrom heterogen, ameninţător vital, care afectează peste 60 de milioane de persoane la nivel global, este clasificată fenotipic în funcţie de fracţia de ejecţie a ventriculului stâng (FE) în ICFEr (FE < 40%, redusă) ce pare să afecteze 50% dintre pacienţi, în timp ce 20-25% dintre pacienţi sunt distribuiţi în fiecare dintre grupurile cu ICEFur (uşor redusă) şi ICFEp (păstrată).(1) În registrul Get With The Guidelines-HF (USA), estimările au fost de 39% pentru ICFEr (FE<40%), 14% pentru ICFEur (FE 40–50%) şi 47% pentru ICFEp (FE > 50%).(1) Prevalenţa IC la pacienţii cu DZ tip 2 este estimată a fi 22% (SUA).(2)
În ultima perioadă s-au înregistat progrese în tratamentul IC, utilizarea inhibitorilor SGLT2 (iSGLT2) şi a agoniştilor receptorilor GLP-1 fiind expresia directă a colaborării cardiolog-diabetolog în managementul contemporan al DZ asociat IC (ulterior şi a pacienţilor cu IC dar fără DZ), ceea ce a plasat această medicaţie la baza unor strategii fundamentate pe piloni terapeutici robuşti care permit creşterea supravieţuirii şi nu doar a calităţii vieţii acestei categorii de pacienţi. Pornind de la ideea unor piloni/coloane (la care se adaugă periodic şi asa-numiţii „popi“ sau „proptele“ care, din punct de vedere tehnic, sunt elemente de structură utilizate pentru a susţine încărcările verticale ale clădirilor) s-a dezvoltat o adevărată abordare architecturală în „construirea“ strategiilor terapeutice aplicate în principalele fenotipuri ale IC demarcate în funcţie de valorile FE. Planşeul acestei construcţii se bazează pe recomandările legate de dietă şi pe menţinerea efectuării efortului fizic, iar frontonul trebuie menţinut cât mai „în poziţie“ dar şi cât mai „în echilibru“.
Sunt dovezi aduse de studiile clinice randomizate, controlate care confirmă soliditatea „cărămizilor“ pe care le utilizăm pentru construirea unor terapii cât mai eficiente şi cât mai adaptate fiecărui pacient în parte, componente esenţiale ale proiectului arhitectural.(1,2,3) Terapia ICFEr, de exemplu, este susţinută de către patru coloane (iSGLT2 – utilizare bazată pe studiile DAPA-HF şi EMPEROR-Reduced, IECA/BRA/ARNi cu utilizarea bazată pe rezultatele studiilor CONSENSUS şi SOLVD pentru IECA, CHARM-Alternative şi Val-HeFT pentru BRA şi PARADIGM-HF pentru ARNi, ARM bazat pe studiile RALES şi EMPHASIS-HF iar betablocantele în urma rezultatelor studiilor CIBIS-2, MERIT-HF şi COPERNICUS) „propteaua“ fiind reprezentată de către diuretice (utile în supraîncărcările volemice) (figura 1).
Terapia ICFEp se bazează (figura 2) tot pe patru pilieri care includ iSGLT2 (studiile EMPEROR-Preserved şi DELIVER), posibil pe ARM (braţul „american“ al TOPCAT), pe ARNi în cazul pacienţilor de sex feminin (studiul PARAGON-HF), în timp ce betablocantele (studiul SENIORS) şi diureticele pot fi utilizate doar ca „popi/suport provizoriu“. Există o serie de diferenţe, rezultând deseori din sincronizare, între ghidurile Societăţii Europene de Cardiologie (ESC) şi cele ale societăţilor savante americane (American Heart Association – AHA, American College of Cardiology – ACC şi Heart Failure Society of America – HFSA). Evident, clasificarea IC în clase NYHA (I-IV) sau în stadii (ABCD) poate genera, de asemenea, o serie de diferenţe subtile de abordare terapeutică.(4,5)
În cazul pacienţilor cu ICFEur, conform Ghidului ESC 2023, se recomandă (IA) administrarea unui iSGLT2 (dapagliflozin sau empagliflozin) pentru a atinge obiectivul primar compozit (riscul de spitalizare determinată de IC sau de deces de cauză CV), recomandare care se bazează pe datele din studiile
EMPEROR-Preserved şi DELIVER, precum şi pe cele provenind dintr-o meta-analiză.(3) Terapia ICFEur include şi administrarea diureticelor în cazul retenţiei de fluide (IC), ghidurile americane oferind nivele de recomandări şi pentru IECA/ARNi/BRA (IIb), a ARM (IIb) şi a betablocantelor (IIb). De fapt, iSGLT2 şi diureticele pot fi administrate în cadrul întregului spectru al FE (inclusiv în cazul IC cu FE supranormală).(6) Ghidul ESC 2023 pentru managementul bolilor CV la pacienţii cu DZ recomandă, de asemenea, utilizarea iSGLT2 (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin, ertugliflozin sau sotagliflozin) la pacienţii cu DZ tip 2 cu multipli factori de risc pentru boala CV aterosclerotică (ASCVD) sau care au deja ASCVD în scopul de a reduce riscul de spitalizare determinat de IC (recomandare IA). De asemenea, iSGLT2 (dapagliflozin, empagliflozin sau sotagliflozin) sunt recomandaţi la pacienţii cu DZ tip 2 şi ICFEr pentru a reduce riscul de spitalizare pentru IC şi de deces de cauză CV (IA). Recent, aşa cum menţionam mai sus, empagliflozinul şi dapagliflozinul au obţinut calitatea de a putea fi recomandaţi la pacienţii cu DZ tip 2 şi IC cu FE > 40% (ICFEur şi ICFEp) în scopul de a reduce riscul de spitalizare determinată de IC sau de deces de cauză CV (IA).(3)
În stategia terapeutică actuală este cuprinsă, cu o clasă de recomandare IA, şi suplimentarea intravenoasă cu fier, administrarea acestuia fiind recomandată la pacienţii simptomatici cu ICFEr sau ICFEur care asociază şi deficit de fier şi are scopul de a atenua simptomele IC şi de a îmbunătăţi calitatea vieţii acestor pacienţi.(3)
Agoniştii recepţilor GLP-1 (lixisenatidă, liraglutidă, semaglutidă, exenatidă ER, dulaglutidă sau efpeglenatidă) au un efect neutru asupra riscului de spitalizare pentru IC şi, conform ghidurilor recente, ar trebui luaţi în considerare pentru tratamentul hipoglicemic al pacienţilor cu DZ tip 2 cu risc de a dezvolta sau care au deja IC (IIa). Sitagliptina şi linagliptina, inhibitori ai dipeptidil peptidazei 4 (DPP-4), au un efect neutru asupra riscului de spitalizare pentru IC şi pot fi luaţi în considerare pentru terapia DZ tip 2 la pacienţii cu risc sau care au deja IC (IIa), existând însă o atenţionare fermă privind administrarea saxagliptinei care s-a dovedit a fi asociată cu un risc crescut de spitalizare pentru IC la aceşti pacienţi cu DZ şi, prin urmare, nu este recomandată ca medicaţie antidiabetică la pacienţii cu risc de / cu diagnostic anterior de IC (III B). Ghidul ESC 2023 pentru managementul bolilor CV la pacienţii cu DZ menţionează şi că insulinele bazale (glargina şi degludecul) au un efect neutru asupra riscului de spitalizare pentru IC şi, astfel, ar trebui luate în considerare pentru tratamentul DZ tip 2 la pacienţii cu risc de sau care asociază deja IC (IIa B). Metforminul poate fi luat în considerare pentru tratamentul DZ tip 2 la pacienţii cu IC (IIa B).(2)
Atenţie şi la pioglitazonă care este asociată cu un risc crescut de apariţie a IC la pacienţii cu DZ şi care, prin urmare, nu este recomandată pentru tratamentul hipoglicemiant la cei cu risc/cu diagnostic anterior de IC (III A).(3) Extrem de explicit, ghidul ESC 2023 destinat managementului afecţiunilor CV la pacienţii cu DZ recomandă trecerea de la tratamentul hipoglicemiant care utilizează agenţi terapeutici fără beneficii demonstrate sau fără siguranţă în sfera CV către utilizarea medicaţiei cu beneficiu CV probat.(2)
Ideea frontonului sprijinit de coloane a pătruns şi în cadrul terapiei pacienţilor cu IC şi DZ tip 2 care asociază/dezvoltă afectare renală: pilierii sunt reprezentaţi de către iSGLT2 (bazat pe studiile DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY,
CREDENCE şi SCORED), agoniştii receptorilor GLP-1, ARM non-steroidieni (finerenona, ca urmare a rezultatelor studiilor FIDELIO-DKD
şi FIGARO-DKD) şi BRA.(3) Similar, s-a tentat şi un proiect architectural (coloane, pilieri etc) care să includă dispozitivele utilizate în terapia IC rezultând o „construcţie“ cu cinci coloane bazate pe recomandări variate şi care cuprind cardioverter-defibrilatorul implantabil (ICD, IA), terapia de resincronizare cardiacă (CRT, IA), transcatheter edge-to-edge repair (TEER, IIa), dispozitivul de monitorizare la distanţă Cardio MEMS (IIb) şi… o a cincea coloană reprezentată de către „altele“.(1,3)
În ceea ce priveşte principiile pe baza cărora se construieşte actualmente terapia IC, s-a demonstrat faptul că tratamentul cvadruplu este mult mai eficient (beneficiul estimat fiind de 73% în ceea ce priveşte reducerea mortalităţii de toate cauzele) decât cel dublu sau triplu (patru vs două sau trei coloane, în termeni arhitecturali), construcţia trebuie iniţiată „ridicând“simultan şi nu secvenţial coloanele, rapid („azi“!) şi nu „cu încetişorul“, în mod sistematic şi nu aleator, dinamic (cu titrarea dozelor) şi nu static (G. Fonarow).
Aspectul arhitectural actual, rezultat în urma strategiei cu patru coloane, asigură o bună stabilitate construcţiei terapeutice în cazul IC. Închei, parafrazând ceea ce scria cândva Paracelsus (unul dintre primii oameni de știinţă care au introdus chimia în medicină, preocupat de leacuri dar şi de otrăvuri)(7) „întreaga medicină se bazează pe patru coloane/pilieri“: filosofia (care stă la baza raţionamentului nostru clinic), astrologia (implicată cumva atunci când discutăm despre probabilităţi, riscuri şi posibilităţi), alchimia (pe care am preluat-o şi am transformat-o în biochimie) şi etica sau virtutea (care ne ghidează întreaga activitate dedicată binelui pacientului, în termeni de supravieţuire dar şi de ameliorare a calităţii vieţii acestuia).

Figura 1. Arhitectura tratamentului medicamentos al insuficienţei cardiace cu fracţie de ejecţie redusă (ICFEr). Sunt menţionate clasele de recomandare şi nivelurile de evidenţă conform ghidurilor europene (ESC) şi americane (AHA/ACC).*Ghidul ESC recomandă ARNi ca înlocuitor pentru IECA la pacienţii simptomatici sub terapie cu IECA / BB / ARM. **Ghidul AHA/ACC susţine administrarea IECA/BRA doar cand nu este fezabilă utilizarea ARNi.
Legendă: iSGLT2 = inhibitor al cotransportorului 2 sodiu-glucoză; ARNi = inhibitor al receptorilor angiotensinei şi neprilizinei; IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocant al receptorilor de angiotensină; ARM = antagonist al receptorilor mineralocorticoizi; BB = betablocant; D = diuretic; NS = nespecificat.

Figura 2. Arhitectura tratamentului medicamentos al insuficienţei cardiace cu fracţie de ejecţie păstrată (ICFEp). Utilizarea IECA nu este specificată iar cea a BRA este susţinută, în principal, prin studiile I-PRESERVE şI CHARM-Preserved cu recomandări actuale de clasă IIb.
Legendă: iSGLT2 = inhibitor al cotransportorului 2 sodiu-glucoză; ARNi = inhibitor al receptorilor angiotensinei şi neprilizinei; IECA = inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei; BRA = blocant al receptorilor de angiotensină; ARM = antagonist al receptorilor mineralocorticoizi; BB = betablocant; D = diuretic; NS = nespecificat.

Bibliografie

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021; 42(36): 3599-3726.
2. Marx N, Federici M, Schütt K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023; 44: 4043-4140.
3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 foccused update of the 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023; 44: 3627-3639.
4. Heidenreich P, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/ HFSA guideline for the management of heart failure: executive summary. A report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2022; 145: e895-e1032.
5. MacDonald BJ, Virani SA, Zieroth S et al. Heart failure management in 2023: a pharmacotherapy- and lifestyle-focused comparison of current international guidelines. CJC Open 2023; 5: 629-640.
6. Petriş AO. Spectre şi (alte) aspecte: tratamentul medicamentos actual al insuficienţei cardiace cronice. În Popescu BA, Bădilă E (coordonatori). Noutăţi în cardiologie. Ed. Medichub Media, Bucureşti, 2023: 66-73.
7. Theophrastus Bombastus von Hohenheim 1493-1541. Essential Theoretical Writings. Edited and translated with a Commentary by Andrew Weeks. Leiden, Boston: Brill, 2008.