Boala Renală Diabetică – un alt curs

Abstract: Diabetic kidney disease (DKD) is the leading cause of chronic kidney disease and end-stage kidney disease in the United States and worldwide. Diabetic kidney disease (DKD) affects 700 million people worldwide and has a threefold higher risk of all-cause mortality than in people without DKD.

DKD, an all-encompassing term increasingly used to describe the types of kidney failure affecting patients with diabetes, is a particularly formidable complication of diabetes and affects up to 40% of people with diabetes. With a better understanding of the pathophysiological mechanisms underlying DKD and recent clinical trials showing promise for therapeutic intervention, never before have we sat on the precipice of making a significant impact on this public health threat.

Diabetic nephropathy (DN) is a common long-term complication of type 1 and type 2 diabetes. DKD, a more comprehensive diagnostic term than DN, is the leading cause of chronic kidney disease (CKD) and end-stage renal disease (ESKD) requiring dialysis or transplantation in the United States and worldwide. DN manifests as albuminuria and progressive renal failure, while other categories of non-DN DKD include renal artery atherosclerosis, renal arteriolosclerosis, and kidney acute. Approximately 30% to 40% of people with diabetes develop DN during their lifetime.

Rezumat

Boala renală diabetică (BRD) este o complicație microvasculară gravă care afectează aproximativ 40% dintre persoanele cu diabet zaharat. În prezent, boala renală diabetică este principala cauză a bolii renale cronice și a bolii renale în stadiul terminal în SUA și în întreaga lume.

BRD este un termen atotcuprinzător folosit din ce în ce mai mult pentru a descrie tipurile de leziuni renale care se intȃlnesc la pacienții cu diabet zaharat, este o complicație deosebit de severă a diabetului zaharat și afectează până la 40% dintre persoanele cu diabet. Cu o mai bună înțelegere a mecanismelor fiziopatologice care stau la baza BRD și cu studiile clinice recente care prezintă soluții terapeutice promițătoare, ne așteptăm la un impact semnificativ asupra acestei amenințări pentru sănătatea publică.

Nefropatia diabetică (ND) este o complicație frecventă, pe termen lung, a diabetului zaharat de tip 1 și tip 2.. ND se manifestă prin albuminurie și insuficiență renală progresivă, în timp ce alte categorii de BRD, non-ND, includ ateroscleroza arterelor renale, arterioloscleroza renală și boala renală acută. Aproximativ 30% până la 40% dintre persoanele cu diabet zaharat dezvoltă ND, în timpul vieții.

Epidemiologia BRD se schimbă, prevalența depășind rapid incidența, deoarece diabetul afectează din ce în ce mai mulți subiecți tineri, cu mai puține comorbidități și o speranță de viață mai mare. Îmbunătățirile supraviețuirii cardiovasculare legate de noile terapii cresc prevalența BRD. Boala renală diabetică afectează aproximativ 700 de milioane de oameni, și îi afectează în mod disproporționat pe cei care sunt dezavantajați social. Globalul procentul pacienților cu boală cronică de rinichi în stadiul terminal (BCRST) și prevalența celor cu diabet zaharat a crescut de la 19,0% în 2000 la 29,7% în 2015, în timp ce procentul pacienților BCRST incidenti, cauzată de diabetul zaharat, a crescut de la 22,1% la 31,3%.

În 2017, jumătate dintre pacienții din SUA cu boală cronică de rinichi în stadiul terminal au avut diabet zaharat ca și cauză etiologică primară. Prevalența globală actuală a diabetului zaharat este de 564 de milioane și se estimează că va crește la 600 de milioane până în 2035, ajungând la 783 milioane până în 2045. În plus, numărul celor care beneficiază de tratament de substituție a funcției renale a crescut constant de la 2,819 milioane în 2010 la o estimare estimată de 4,35 milioane până în 2030. Deși salvează vieți, extinderea tratamentului de substituție a funcției renale nu este sustenabilă din punct de vedere economic, având în vedere îmbătrânirea nesănătoasă a populației, în creștere și este adesea inaccesibil multor persoane cu venituri mici și medii.

Povara costurilor BRD și BRCST este enormă. Comorbiditățile, inclusiv accidentul vascular cerebral, bolile cardiovasculare și hipertensiunea arterială, au ca rezultat creșterea costurilor, datorită necesității de spitalizări, îngrijire ambulatorie, terapii farmacologice și intervenții cardiovasculare. Progresia BRD este strâns asociată. cu o creștere sinergică a costurilor. Recunoașterea timpurie a BRD și controlul agresiv al factorilor de risc pot reduce această mare povară a costurilor.

Caracterizată prin fibroză renală progresivă care duce la pierderea funcției renale, boala cronică de rinichi (BCR) cauzată de diabetul zaharat sau de alte cause, este definită de grupul Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) ca anomalii ale structurii și funcției renale, prezente timp de > 3 luni. , cu implicații asupra sănătății și necesită  pentru diagnosticare unul dintre cele două criterii, care persistă  timp de >3 luni: rata filtrarii glomerulare estimată (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2,sau raportul albumină/creatinină urinară (UACR) > 30 mg/g sau albuminurie persistentă (> 300 mg/24 h), fie markeri de afectare renală, necesitând determinări repetate la 3 luni, indiferent de valoarea eGFR.

În timp ce pierderea funcției renale poate fi devastatoare, există o subapreciere remarcabilă a contribuției semnificative pe care această afecțiune cu evoluție progresivă o are asupra riscului cardiovascular, în special atunci când funcția renală reziduală ajunge la valori ale eGFR <45 ml/min. Scopul principal al reducerii progresiei BRD este, prin urmare, reducerea riscului cardiovascular și apoi evitarea sau intȃrziera inițierii dializei. În mod cert, decesul din cauzȃ cardiovasculareȃ reprezintȃ riscul cel mai mare la pacienții cu BRC înainte de a ajunge în stadiul 4 al BCR (eGFR <30 ml/min/1,73 m2). Comparativ cu populația generală, BRD conferă un risc de trei ori mai mare de mortalitate de toate cauzele și o reducere cu 16 ani a speranței de viață. Reducerea eGFR și albuminuria prezic în mod independent creșterea morbidității și mortalității cardiovasculare, iar prezența ambelor exercită efecte multiple asupra riscului de mortalitate de cauză cardiovasculară.

Nimic dincolo de controlul glicemic și al presiunii arteriale nu a fost disponibil pentru a opri progresia BCR până la studiul cu captopril în 1993, la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. Rezultatele acestui studiu au relevat un rol cheie al blocării sistemului renină-angiotensină (RAS) pentru încetinirea BRD cu aproximativ 5-7 ml/min/an. Următorii 8 ani de cercetare privind blocanții receptorilor de angiotensină (ARA) au consolidat și mai mult blocarea RAS la toți pacienții cu diabet zaharat. Cu toate acestea, riscul residual pentru progresia BRD a persistat, deoarece declinul ratei filtrării glomerulare cu blocante ale RAS a fost estimată a fi între 4 și 6 ml/min/an, iar scăderea anuală normală a ratei filtrării glomerulare este de aproximativ 0,7–0,9 ml. /min/an. Astfel, au fost necesare terapii suplimentare.

În 2014, descoperirea întâmplătoare a inhibitorilor cotransportatorului sodiu-glucoză 2 (SGLT2) a oferit speranța că progresia BRD ar putea fi încetinită și mai mult. Acest lucru a fost demonstrat în mod clar în studiile cu rezultate multiple, care au fost finalizate. Aproximativ în același timp cu descoperirea inhibitorilor SGLT2, au fost începute studiile cu o nouă clasă de agenți, antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi nesteroidieni (NS-MRA), în special finerenona. Acest compus a fost net diferit de spironolactonă și, de asemenea, a încetinit BRD, independent de utilizarea inhibitorului SGLT2. Acum avem două medicamente bazate pe dovezi, care, atunci când sunt combinate cu inhibarea RAS, s-a dovedit că încetinește progresia BRD, la aproximativ 2,5-3 ml/min/an, cu condiția ca presiunea arterială și nivelurile glucozei serice să fie controlate, conform recomandarilor ghidurilor.

Mecanisme fiziopatologice și potențiale ținte terapeutice care stau la baza BRD pot fi conceptualizate în linii mari ca decurgând dintr-o interacțiune a trei procese cheie, fiecare cu contribuții variabile în funcție de structura genetică a unui individ, ceea ce explică heterogenitatea componentelor hemodinamice, metabolice și inflamatorii. Efectele hemodinamice sunt esențiale pentru menținerea homeostaziei nefronilor și se centrează în jurul sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Renina este cheia activării RAS. Produsă de celulele juxtaglomerulare ale nefronului, renina se găsește în zona adiacentă arteriolelor aferente. Angiotensina II, care este generată prin activarea RAS, se leagă avid de doi receptori specifici, denumiți AT1 și AT2, care exercită efecte pleiotrope. Activarea AT1 mediază rezistența crescută (vasoconstricția) a arteriolei eferente a nefronului, care crește presiunea intraglomerulară pentru a menține rata filtrarii glomerulare. Activarea receptorului AT2, în schimb, modulează eliberarea de prostaglandine vasodilatatoare renale, exercitând astfel o acțiune de contrareglare protectoare asupra reglării presiunii arteriale, care se opune acțiunii receptorului AT1. Nivelurile ridicate de angiotensină II exercită mai multe efecte non-hemodinamice care contribuie la aparița de leziuni renale, inclusiv creșterea secreției suprarenale de aldosteron, inducerea chemokinelor fibrogenice (proteina chemotractantă monocitară-1 [MCP-1] și factorul de creștere transformator-β [TGF-β]) și activarea macrofagelor, care generează un mediu inflamator. Creșterile presiunii intraglomerulare induse de activarea RAS se numără printre modificările precoce observate la 40% pȃnȃ la 75% dintre persoanele cu diabet zaharat de tip 1, respectiv, de tip 2. Angiotensina II și endotelina contribuie la aparița celor mai timpurii modificări ale glomerulilor expuși la hiperglicemie, ceea ce are ca rezultat expansiunea mezangială. Aceste modificări, împreună cu inflamația, contribuie la instalarea glomerulosclerozei, în timp. Podocitele sunt esențiale pentru menținerea permeabilitații și selectivității barierei de filtrare glomerulară. Leziunea podocitelor conduce la pierderea rolului lor și compromite mecanismul de menținere a permeabilitații și selectivității barierei de filtrare glomerulară, care stă la baza albuminuriei în diabet. Blocarea RAS îmbunătățește permeabilitatea și selectivitatea, în timp ce blocanții de calciu dihidropiridici precum nifedipina, atunci când sunt utilizați singuri, înrăutățesc permeabilitatea și selectivitatea. Modificările funcției tubulare pot declanșa modificări hemodinamice glomerulare prin afectarea feedback-ului tubuloglomerular.

În diabet, nivelurile suprafiziologice de glucoză livrate în tubul proximal reglează SGLT1 și SGLT2 pentru a maximiza reabsorbția glucozei și a sodiului. Livrarea redusă de sodiu la tubului contort distal are ca rezultat un feedback tubuloglomerular negativ. Studiile efectuate asupra persoanelor cu diabet zaharat de tip 1 demonstrează că, pentru a crește perfuzia glomerulară, producția locală de angiotensină II este crescută, ceea ce declanșează dilatarea arteriolei aferente și constricția arteriolei eferente. Aceasta explică, parțial, rolul renoprotector al inhibitorilor SGLT2 în condiții de funcționare normală a rinichilor. Prin blocarea reabsorbției glucozei la nivelul tubului contort proximal și eliminarea acesteia prin urină, se restabilește feedback-ul tubuloglomerular, cu efectul net de scădere a presiunii intraglomerulare și de reducere a hiperfiltrării glomerulare. Cu toate acestea, acest lucru nu este fezabil atunci când eGFR este sub 45 ml/min/1,73 m2, când autoreglarea nu mai este funcțională. Prin urmare, mecanismul de renoprotecție în boala renală avansată este neclar.

Este de menționat faptul că aceste mecanisme nu au fost studiate în diabetul zaharat de tip 1. Hiperglicemia, rezistența la insulină și dislipidemia coexistă în mod obișnuit, ceea ce pune în mișcare mai multe căi metabolice dereglate inexplicabil, legate de stresul oxidativ și procesele inflamatorii, creând în cele din urmă un cerc vicios în care un proces îl potențează pe altul. Cele mai notabile sunt căile poliolului și proteinei kinazei C (PKC), care măresc stresul oxidativ și, respectiv, epuizează sintetaza endotelială de oxid nitric, ducând la niveluri mai mari de endotelin-1 și factor de creștere a endoteliului vascular. Disfuncția endotelială și citokinele mediate de factorul nuclear κB (NF-κB) (factor de necroză tumorală-α [TNF-α] și interleukina-6 [IL-6]) favorizează un răspuns inflamator.

Mediul hiperglicemic încurajează, de asemenea, acumularea de produse finale de glicare avansată (AGE). AGE-urile sunt un grup heterogen de molecule glicate neenzimatic. La interacțiunea cu receptorii lor (RAGE), care se găsesc în rinichi, ei declanșează perturbări ale funcției celulare, inclusiv reglarea NF-κB, care induce o cascadă de citokine proinflamatorii (TNF-α și IL-6). AGE-urile reduc biodisponibilitatea oxidului nitric derivat din endoteliu și cresc producția de specii reactive de oxigen, care este legată de vasodilatația afectată în diabet. Inflamația și fibroza sunt factori majori care contribuie la progresia BRD. Dovezile în creștere implică o interacțiune complicată între receptorul mineralocorticoid (MR) aldosteron și substratul 1 al toxinei botulinice C3 (Rac1) asociat cu RAS, în producerea proceselor inflamatorii care conduc la calea comună finală a fibrozei în BRD.

Efectele dăunătoare ale activării MR în modularea inflamației și fibrozei au fost de mult recunoscute în studiile pe animale și oferă baza terapeutică pentru antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi. Studiile pe animale au arătat beneficii similare ale blocării MR asupra rinichilor și asupra sistemului vascular. Activarea MR are loc la nivelul nefronului distal sensibil la aldosteron, determinând reabsorbția sodiului și excreția de potasiu. Secreția de aldosteron este stimulată de activarea RAS, ca răspuns la scăderea volumului plasmatic circulant sau la creșteri semnificative ale potasiului seric. Deși este critic pentru supraviețuirea în stările de aport scăzut de sodiu, devine patologic în contextul unui aport de sodiu persistent ridicat, așa cum este exemplificat de dietele occidentale și de multe diete asiatice. Semnalizarea inadecvată a aldosteronului, combinată cu aportul ridicat de sodiu are ca rezultat hipertensiune arterială, care contribuie direct la leziuni glomerulare și fibroză. Receptorul mineralocorticoid posedă o afinitate de legare pentru cortizol și corticosteron similară cu cea a aldosteronului. Aceste celule coexprimă de obicei izoenzima 2 11B-dehidrogenază (11B-HSD2), care neutralizează cortizolul și astfel atenuează supraactivarea MR.

În afara nefronului distal, receptorii mineralocorticoizi sunt exprimați pe alte tipuri de celule, inclusiv podocite, fibroblaste, celule vasculare și macrofage; aceste celule, totuși, nu coexprimă uniform efectele de tocire a steroizilor de către 11B-HSD2, ceea ce permite activarea necontrolată a MR. Activitatea MR este reglată în creștere în hiperglicemie, rezistența la insulină, dislipidemie și obezitate. Acest lucru are ca rezultat creșterea transcripției genice a factorilor profibrotici, inhibitor-1 al activatorului de plasminogen (PAI-1) și TGF-β1, factorul de creștere a țesutului conjunctiv și proteinele matricei extracelulare, toate contribuind la progresia BRD. Imunitatea înnăscută joacă un rol critic în patogeneza BRD. Infiltrarea macrofagelor a fost identificată ca unul dintre semnele distinctive ale BRD, a cărei povară este asociată cu o boală mai gravă. Hiperglicemia, disfuncția celulelor endoteliale, angiotensina II, AGE și LDL oxidat recrutează macrofage.

Albuminuria este o variabilă continuă stabilită, unde nivelurile care depășesc 30 mg/zi prezic rezultate adverse cardiovasculare, iar cele care depășesc 300 mg/zi sunt de obicei criteriu de diagnostic a bolii renale de bază și sunt asociate cu declinul accelerat al funcției renale. Multe studii au stabilit că o reducere a albuminuriei este asociată cu încetinirea progresiei BRD și cu rate reduse de evenimente cardiovasculare. Nu există niciun remediu pentru BRD și regresia modificărilor fiziopatologice odată ce acestea apar. În linii mari, managementul BRD vizează întârzierea progresiei bolii renale și prevenirea complicațiilor cardiovasculare. Reducerea albuminuriei, controlul glicemic și controlul tensiunii arteriale cuprind obiective surogat care pot fi vizate pentru a întârzia progresia bolii renale.

Schimbarea cursului bolii renale diabetice

Progresia bolii renale diabetice a încetinit în ultimii 40 de ani ani cu până la 70–75%, datorită unei diversități de clase de medicamente care au mai puțin efect asupra glucozei serice și mai mult asupra reducerii riscului cardiorenal. Odată cu apariția inhibitorilor co-transportatorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT2) și a noului antagonist non-steroidian mineralocorticoid, finerenona, avem acum trei „piloni ai terapiei”, luând în considerare inhibitorii sistemului renină-angiotensină ca tratament deja stabilit pentru încetinirea boalii renale diabetice.

Atât studiile privind rezultatele renale, cât și cele cardiovasculare au furnizat rezultate solide, dovezi ale beneficiului acestor agenți pentru încetinirea bolii renale, progresia si reducerea spitalizarilor pentru insuficiența cardiacă. Având în vedere apariția multor terapii noi în ultimul deceniu, a fost propus conceptul de piloni ai terapiei, adoptat inițial de cardiologi pentru pacienții cu insuficiență cardiacă. Prin urmare, acum avem trei terapii stabilite și dovedite care, atunci când sunt utilizate împreună, vor încetini la maxim progresia BRD. După descoperirea că inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) ar putea încetini progresia bolii renale în 1993, a trecut aproape încă un deceniu până când am avut confirmarea că o altă metodă de inhibare a sistemului renină-angiotensină cu blocante ale receptorilor angiotensinei a fost, de asemenea, capabil să încetinească progresia bolii renale diabetice. Cu toate acestea, în urma acestei descoperiri, a existat un eșec timp de aproape 20 de ani de a dezvolta noi terapii care să încetinească și mai mult progresia bolii renale diabetice, în ciuda cercetărilor semnificative, Abia în 2016 am avut dovezi că inhibarea receptorului co-transportorului sodiu-glucoză-2 (SGLT 2) ar putea încetini progresia BRD. Alți 4 ani mai târziu, am observat că o nouă clasă de agenți, antagoniștii receptorilor mineralocorticoizi nesteroidieni (NSMRA), în special finerenona, ar putea încetini, de asemenea, progresia bolii renale, independent de controlul glicemic sau al presiunii arteriale. Mai mult, inhibitorii SGLT2 și finerenona ar putea reduce riscul de dezvoltare a insuficienței cardiace și spitalizare.

Astfel, acum avem două clase suplimentare de agenți pentru a-i adăuga la blocanți RAS, care ar putea fi utilizați într-un mod complementar mecanic pentru a încetini progresia BRD și pentru a reduce în continuare spitalizările pentru insuficiență cardiacă. Clasele de medicamente detectate sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (ACE) și blocanții receptorilor angiotensinei (ARA), inhibitorii SGLT2, GLP-1 RA, antagoniştii nesteroidieni ai receptorilor mineralcorticoizi (MRA). ) și antagonişti ai endotelinei. Blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (RAAS), cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACE-I) și blocanți ai receptorilor angiotensinei (BRA), a fost singura opțiune trpeutică pentru boala renală diabetică timp de aproximativ 20 de ani.

Opțiunile terapeutice pentru BRD, includ blocarea RAAS cu ACE-I sau ARB și terapii mai noi, cum ar fi inhibitorii SGLT2, antagoniștii endotelinei, GLP-1 RA şi antagonişti ai receptorilor mineralocorticoizi (MRA), împreună, ca rezultat al studiilor de reper care sprijină utilizarea acestor agenţi. Studiile privind rezultatele BRD au inclus persoane cu risc crescut de progresie a BRD, definite prin eGFR <60 ml/min/1,73 m2, precum și o rată de excreție a albuminei în urină (raportul albumină-creatinină în urină (UACR) >300 mg/zi. Acest lucru nu înseamnă că cei cu microalbuminurie, nu beneficiază de tratament – de fapt, o fac, iar beneficiile sunt predominant cardiovasculare.

Cu toate acestea, schimbarea traiectoriei BRD în aceste cohorte a fost detectată în analizele post-hoc. Studiul cu captopril a fost primul studiu care a stabilit în mod concludent valoarea inhibării ECA în întârzierea BRD, la pacienții cu diabet zaharat de tip 1, unde utilizarea unei enzime de conversie a angiotensinei I (IECA) a atins o rată mai lentă de scădere a clearance-ului creatininei (11% vs. 17% în placebo) și o reducere izbitoare de 50% a riscului a efectelor renale combinate (dializă, transplant sau deces) independent de presiunea arterială, care a fost controlată cu alți agenți decât medicamentul experimental. Acest lucru a dus la două studii de referință suplimentare efectuate la pacienți cu diabet zaharat de tip 1, Reducerea obiectivelor în NIDDM cu Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) și Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT), înainte ca blocanții RAS să devină integrați oficial în standardul de îngrijire. Îmbunătățirea modestă a scăderii eGFR la 4 ml/min/an în aceste studii a implicat un risc rezidual ridicat de progresie a BRD; prin urmare, au fost dezvoltate și alte terapii țintite. Acestea au inclus blocarea duală a IECA/ARB (Nefropatia Veterans Affairs in Diabetes Study [VA NEPHRON D]), inhibarea reninei (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints [ALTITUDE]), inhibarea PKC-β, antagonismul endotelinei, inhibarea factorului de creștere tumorală-β, printre altele, ale căror rezultate au fost toate dezamăgitoare în atenuarea progresiei DKD.

Introducerea inhibitorilor SGLT2 în ianuarie 2014 a creat o schimbare de paradigmă răsunătoare și a reînnoit entuziasmul în îmbunătățirea managementului BRD. Deși au fost proiectați inițial pentru a scădea glucoza serică prin promovarea excreției urinare de glucoză, în cele din urmă a fost apreciat că inhibitorii SGLT2 erau, de fapt, agenți de reducere a riscului cardiorenal. Beneficiile renoprotective ale inhibitorilor SGLT2 au fost inițial obținute din analizele de date secundare ale studiilor, vizȃnd timpul până la evenimentele adverse majore cardiovasculare ca rezultate primare. Într-o meta-analiză a șase studii randomizate dublu-orb cu inhibitori SGLT2 la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, a fost găsită o reducere consistentă a spitalizării pentru insuficiență cardiacă și progresia la BRD în stadiul final. Cu toate acestea, patru dintre studii au inclus pacienți cu GFR inițial de 60-98 ml/min/1,73 m2 sau albuminurie care nu depășeșit 300 mg/zi, pentru o populație de pacienți care au prezentat un risc relativ scăzut de evoluție rapidă a BRD. În trei studii de referință care au urmat, în care rezultatele renale au fost obiectivele finale primare, definite într-o cohortă cu risc ridicat, beneficiile inhibitorilor SGLT2, atunci când sunt combinate cu blocarea optimizată a RAS, au devenit universal acceptate. Studiul de evaluare clinică Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nefropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) a fost primul studiu privind rezultatele renale, care a avut ca obiectiv compozit primar, dublarea nivelului creatininei serice, stadiul final al BRD sau decesul din cauze renale ori cardiovasculare, cu un inhibitor SGLT2. Canagliflozin a redus riscul relativ cu 30% al  obiectivului compozit primar și un risc relativ mai mic cu 32% de progresie a BRD către stadiul final. Beneficiile renale neechivoce au determinat oprirea timpurie a studiului. Studiul Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD), care a fost publicat cu un an mai târziu decât studiul CREDENCE, a randomizat o cohortă mixtă de participanți, adică două treimi cu diabet și o treime fără diabet, pentru a primi dapagliflozin comparativ cu placebo. Similar cu constatările din studiul CREDENCE, cu dapagliflozin sa obținut o reducere cu 44% a riscului relativ de reducere susținută ≥50% a eGFR, BRD în stadiul final sau deces din cauze renale sau cardiovasculare și o reducere cu 29% a riscului relativ de deces de cauze cardiovasculare.

Managementul BRD ar trebui să înceapă cu blocarea RAS cu doze maxime; aceasta se bazează pe dozele utilizate în studiile originale de blocare a RAS, în care reducerea dozei pentru a evita hiperkaliemia a dus la o protecție semnificativ redusă împotriva declinului ratei filtrării glomerulare. Acest lucru a fost observat într-o analiză amplă (N = 205,108) care arată că dozarea submaximă a IECA/ARA a fost asociată cu rezultate cardiorenale mai proaste. Fiecare clasă de medicamente care a oferit rezultate îmbunătățite a fost cuplată cu blocarea RAS și a arătat, în mod independent, beneficii asupra rezultatelor renale și cardiovasculare. Aceste constatări oferă un impuls pentru adoptarea unei abordări bazate pe piloni terapeutici pentru reducerea evenimentelor cardiorenale, similar cu modul în care au abordat managementul insuficienței cardiace. Nu a existat niciodată un studiu care să evalueze utilizarea simultană a tuturor celor patru agenți terapeutici în insuficiența cardiacă sau care să compare diferite combinații de medicamente unele cu altele. Fiecare studiu a fost evaluat în funcție de rezultatele sale în cadrul fiecărei clase de medicamente și apoi combinat retrospectiv pentru a oferi cele mai bune rezultate. În prezent, avem trei agenți terapeutici cu efecte aditive asupra albuminuriei și a rezultatelor insuficienței cardiace atunci când sunt combinați individual cu blocarea RAS. Un studiu adecvat din punct de vedere statistic care evaluează cei trei agenți terapeutici, sau, eventual, patru agenți terapeutici diferiți împreună ar necesita mult peste 100.000 de participanți; prin urmare, extrapolarea, pe care cardiologii au făcut-o cu succes, utilizează toți cei trei agenți împreună într-un timp scurt.

Ghidurile recomandă clinicienilor că ar trebui să înceapă mai întâi prin titrarea până la blocarea RAS maxim tolerată înainte de a introduce aceste medicamente (inhibitori SGLT2, NS-MRA și GLP-1 RA), așa cum sa făcut în studiile clinice pivot. Acest lucru este o provocare pentru mulți clinicieni din cauza scăderii eGFR observată la inițierea tratamentului, atingând 10-30%  în funcție de starea de hidratare și de durata hipertensiunii suboptim controlate, dar acest răspuns este liniştitor. Într-un studiu care a examinat progresia bolii renale pe termen lung în rândul pacienților cu BCR preexistentă (creatinina >1,4 mg/dL) care au primit IECA, a apărut o corelație puternică între creșterile acute ale creatininei serice de până la 30% și conservarea pe termen lung a funcției renale, un model observat în mod constant în alte studii. Modificări inițiale ale eGFR și ameliorarea asociată pe termen lung a declinului funcției renale au fost, de asemenea, raportate cu inhibitorii SGLT2 și finerenonă, deși într-o măsură mai mică decât cu blocanții RAS.

Un studiu elegant care a folosit un model animal de boală cardiorenală indusă de hipertensiune arterial, preclinic, cu terapie combinată cu doze mici de finerenonă și empagliflozin a evidențiat un beneficiu cardiorenal aditiv peste cel al monoterapiei dependente de doza respectivă, măsurat prin scăderea presiunii arteriale, proteinurie, fibroză cardiacă, vasculopatie și mortalitate. Aceste descoperiri pledează în continuare puternic pentru acțiuni farmacodinamice distincte care contracarează multiplele mecanisme fiziopatologice implicate în afectarea organelor în stadiile terminale. În plus, într-un mic studiu clinic încrucișat, randomizat, deschis, eficacitatea și siguranța dapagliflozinului și a unei doze mici de eplerenonă steroidiană MRA au fost evaluate la o cohortă de pacienți cu BRC. Combinația dintre cele două medicamente a fost asociată cu un efect aditiv asupra reducerii albuminuriei în comparație cu utilizarea oricărui medicament în monoterapie. Important este că incidența hiperkaliemiei a fost semnificativ mai mică în grupul cu combinație decât în grupul care a primit eplerenonă în monoterapie. Acest lucru este în concordanță cu datele din studiul mai mare FIDELIO-DKD care a demonstrat o protecție mai mare împotriva hiperkaliemiei atunci când un inhibitor SGLT2 a fost combinat cu finerenonă. Utilizarea terapiilor combinate cu NS-MRA și inhibitori ai SGLT2 a fost explorată în continuare în analiza subgrupului FIDELITY, care a arătat că, în comparație cu placebo, beneficiile cardiorenale ale finerenonei au fost considerabil mai mari, indiferent de utilizarea concomitentă a inhibitorilor GLP-1 RA sau inhibitori SGLT2 la momentul inițial sau oricând. în timpul procesului.

Un avertisment important este că utilizatorii de GLP-1 RA și inhibitori SGLT2 au reprezentat 6,9% și, respectiv, 4,6% din populația studiată, excluzând concluziile semnificative din cauza puterii statistice limitate. Mai important, nu a existat niciun semn că administrarea concomitentă de medicamente cu finerenonă a crescut orice risc de leziuni renale.Atunci când au fost combinați cu finerenonă, inhibitorii SGLT2 au redus evenimentele hiperkaliemice în comparație cu nivelurile găsite la non-utilizatori (8,1% față de 18,7%). Acestea sunt analize retrospective separate ale studiilor privind rezultatele renale care arată în mod clar un efect protector de hiperkaliemie al inhibitorilor SGLT2, în czul utilizării NS-MRA și MRA. Studiul pentru a afla cât de bine funcționează combinația finerenonei cu empagliflozin și cât de sigură este în comparație cu fiecare tratament în monoterapie la participanții adulți cu boală cronică de rinichi și diabet de tip 2 (INCREDERE) este în curs de desfășurare. – studiu de braț, dublu-orb, care va compara eficacitatea terapiei combinate, cu empagliflozin și finerenonă față de cea cu fiecare medicament în monoterapie, cu privire la modificarea relativă a raportului albumină/creatinină urinară (UACR) pe parcursul a 8 luni, utilizând un grup de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 și stadiile 2 și 3 de BRD și UACR în intervalul 300–5.000 mg/g.

Concluzii

În plus față de blocanții, bine consacrați, ai sistemului renină-angiotensină pentru a încetini    progresia BRD, avem doi agenți suplimentari cu dovezi puternice de   progresie mai lentă a BRD, inhibitorul SGLT2 și MRA nesteroidian, finerenona.

• GLP-1 RA au dovezi că încetinesc progresia BRD, pe baza markerilor surogat, cum ar fi reducerea albuminuriei, neexitȃnd date privind rezultatele așteptate în următoarele 18–24 de luni.
• În timp ce nici inhibitorii SGLT2, nici finerenona nu au produs o scădere semnificativă a presiunii arteriale, la persoanele cu control rezonabil al presiunii arteriale, ambele provoacă o scădere inițială a RFG, chiar și la persoanele cu funcție renală redusă, totuși progresia BRD este încetinită.
• Combinația dintre un inhibitor SGLT2 și finerenonă a condus la reducerea riscului de hiperkaliemie la pacienții cu BRD.

Bibliografie

1. Federation ID. nternational Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 10th edn. Brussels, Belgium.

2. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report 2022.

3. Lin E, Erickson KF. Payer Mix Among Patients Receiving Dialysis. JAMA 2020; 324(9):900–1.

4. Zimmet PZ. Diabetes and its drivers: the largest epidemic in human history? Clinical diabetes and endocrinology 2017;3(1):1–8.

5. Hill-Briggs F, Adler NE, Berkowitz SA, et al. Social determinants of health and diabetes: a scientific review. Diabetes Care 2021;44(1):258–79.

6. Koye DN, Magliano DJ, Nelson RG, et al. The global epidemiology of diabetes and kidney disease. Adv Chron Kidney Dis 2018;25(2):121–32.

7. Piccoli GB, Grassi G, Cabiddu G, et al. Diabetic kidney disease: a syndrome rather than a single disease. Rev Diabet Stud: Reg Dev Stud 2015;12(1–2):87.

8. Umanth K, Lewis J. Update on diabetic nephropathy: core curriculum. Am J Kidney Dis 2018;71(6):884–95.

9. Deshpande AD, Harris-Hayes M, Schootman M. Epidemiology of diabetes and diabetes-related complications. Phys Ther 2008;88(11):1254–64.

10. Thomas MC, Cooper ME, Zimmet P. Changing epidemiology of type 2 diabetes mellitus and associated chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2016;12(2): 73–81.

11. Golestaneh L, Alvarez PJ, Reaven NL, et al. All-cause costs increase exponentially with increased chronic kidney disease stage. Am J Manag Care 2017; 23(10 Suppl):S163–72.

12. Folkerts K, Petruski-Ivleva N, Kelly A, et al. Annual health care resource utilization and cost among type 2 diabetes patients with newly recognized chronic kidney disease within a large US administrative claims database. J Manag Care Spec Pharm 2020;26(12):1506–16.

13. Perkins BA, Bebu I, de Boer IH, et al. Optimal Frequency of Urinary Albumin Screening in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2022;45(12):2943–9.

14. 11. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2019. Diabetes Care 2019;42(Suppl 1):S124–38. https://doi.org/10. 2337/dc19-S011 [published Online First: Epub Date]|.

15. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR. Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(12):2032–45.

16. Pavkov ME, Knowler WC, Hanson RL, et al. Diabetic nephropathy in American Indians, with a special emphasis on the Pima Indians. Curr Diabetes Rep 2008; 8(6):486–93.

17. Jolly SE, Li S, Chen S-C, et al. Risk factors for chronic kidney disease among american indians and alaska natives–findings from the kidney early evaluation program. Am J Nephrol 2009;29(5):440–6.

18. Beckman JA, Creager MA. Vascular complications of diabetes. Circ Res 2016; 118(11):1771–85.

19. Wahba IM, Mak RH. Obesity and obesity-initiated metabolic syndrome: mechanistic links to chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2(3):550–62.

20. Dronavalli S, Duka I, Bakris GL. The pathogenesis of diabetic nephropathy. Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 2008;4(8):444–52.

21. Cao Z, Cooper ME. Pathogenesis of diabetic nephropathy. J Diabetes Investig 2011;2(4):243–7 [published Online First: Epub Date]|.

22. Lee K, He JC. AKI-to-CKD transition is a potential mechanism for non-albuminuric diabetic kidney disease. Faculty Reviews 2022;11. https://doi.org/10.12703/r/ 11-21.

23. Doshi SM, Friedman AN. Diagnosis and management of type 2 diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(8):1366–73.

24. Furuichi K, Yuzawa Y, Shimizu M, et al. Nationwide multicentre kidney biopsy study of Japanese patients with type 2 diabetes. Nephrol Dial Transplant 2018; 33(1):138–48.

25. Lin JS, Susztak K. Podocytes: the Weakest Link in Diabetic Kidney Disease? Curr Diab Rep 2016;16(5):45 [published Online First: Epub Date]|.

26. Qazi M, Sawaf H, Ismail J, et al. Pathophysiology of Diabetic Kidney Disease. Nephrology 2022;102–13.

27. Meyer T, Bennett P, Nelson R. Podocyte number predicts long-term urinary albumin excretion in Pima Indians with type II diabetes and microalbuminuria. Diabetologia 1999;42(11):1341–4.

28. Nishad R, Tahaseen V, Kavvuri R, et al. Advanced-glycation end-products induce podocyte injury and contribute to proteinuria. Front Med 2021;8:685447.

29. Lentini P., Zanoli L., Ronco C., et al., The vascular disease of diabetic kidney disease, Cardiorenal Medicine, 2022. Online ahead of print.

30. Barton M, Tharaux P-L. Endothelin and the podocyte. Clin Kidney J 2012;5(1): 17–27.

31. Gurley SB, Coffman TM. The renin-angiotensin system and diabetic nephropathy. Semin Nephrol 2007;27(2):144–52. Elsevier.

32. Anders H-J, Huber TB, Isermann B, et al. CKD in diabetes: diabetic kidney disease versus nondiabetic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2018;14(6):361–77.

33. Levin A, Stevens PE, Bilous RW, et al. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl 2013;3(1):1–150.

34. Penno G, Solini A, Orsi E, et al. Non-albuminuric renal impairment is a strong predictor of mortality in individuals with type 2 diabetes: the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Italian multicentre study. Diabetologia 2018; 61(11):2277–89.

35. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2022;102(5): 974–89.

36. Rossing P, Caramori ML, Chan JC, et al. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int 2022;102(5): S1–127.

37. Delgado C, Baweja M, Crews DC, et al. A Unifying Approach for GFR Estimation: Recommendations of the NKF-ASN Task Force on Reassessing the Inclusion of Race in Diagnosing Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2022;79(2):268–88 [published Online First: Epub Date]|.

38. Pichaiwong W, Hudkins KL, Wietecha T, et al. Reversibility of structural and functional damage in a model of advanced diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol 2013;24(7):1088–102.

39. Wang J, Xiang H, Lu Y, et al. New progress in drugs treatment of diabetic kidney disease. Biomed Pharmacother 2021;141:111918.

40. Rikin S, Deccy S, Zhang C, et al. Care Gaps in Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor and Renin Angiotensin System Inhibitor Prescriptions for Patients with Diabetic Kidney Disease. J Gen Intern Med 2022;1–7.

41. Friedman AN, Kaplan LM, le Roux CW, et al. Management of obesity in adults with CKD. J Am Soc Nephrol 2021;32(4):777–90.

42. Wapstra FH, Van Goor H, Navis G, et al. Antiproteinuric effect predicts renal protection by angiotensin-converting enzyme inhibition in rats with established adriamycin nephrosis. Clinical science 1996;90(5):393–401.

43. Vogt L, Waanders F, Boomsma F, et al. Effects of dietary sodium and hydrochlorothiazide on the antiproteinuric efficacy of losartan. J Am Soc Nephrol 2008; 19(5):999–1007.

44. de Boer IH, Khunti K, Sadusky T, et al. Diabetes management in chronic kidney disease: a consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Diabetes Care 2022; 45(12):3075–90.

45. Cheung AK, Chang TI, Cushman WC, et al. KDIGO 2021 clinical practice guideline for the management of blood pressure in chronic kidney disease. Kidney Int 2021;99(3):S1–87.

46. Association AH. Guideline on the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation 2019;140:e596–646.

47. Levey AS, Greene T, Beck GJ, et al. Dietary protein restriction and the progression of chronic renal disease: what have all of the results of the MDRD study shown? J Am Soc Nephrol 1999;10(11):2426–39.

48. Kasiske BL, Lakatua J, Ma JZ, et al. A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 1998; 31(6):954–61.

49. Pedrini MT, Levey AS, Lau J, et al. The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Annals of internal medicine 1996;124(7):627–32.

50. Ikizler TA, Cuppari L. The 2020 updated KDOQI clinical practice guidelines for nutrition in chronic kidney disease. Blood Purif 2021;50(4–5):667–71.

51. Care D. Care in Diabetesd2019. Diabetes Care 2019;42(1):S13–28.
52. Bundy JD, Li C, Stuchlik P, et al. Systolic blood pressure reduction and risk of cardiovascular disease and mortality: a systematic review and network meta-analysis.  JAMA cardiology 2017;2(7):775–81.

53. Wright JT Jr, Bakris G, Greene T, et al. Effect of blood pressure lowering and antihypertensive drug class on progression of hypertensive kidney disease: results from the AASK trial. JAMA 2002;288(19):2421–31 [published Online First: Epub Date]|.

54. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352(9131):837–53.

55. Group AS. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362(17):1575–85.

56. Group AC. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358(24):2560–72.

57. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, et al. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2):129–39.

58. Nathan D. for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) study research group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353:2643–53.

59. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359(15):1577–89.

60. Nathan D, Genuth S, Lachin J, et al. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977–86.

61. Lee AK, Warren B, Lee CJ, et al. The association of severe hypoglycemia with incident cardiovascular events and mortality in adults with type 2 diabetes. Diabetes Care 2018;41(1):104–11.

62. Group UPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352(9131):837–53.

63. Lazarus B, Wu A, Shin J-I, et al. Association of metformin use with risk of lactic acidosis across the range of kidney function: a community-based cohort study. JAMA Intern Med 2018;178(7):903–10.

64. Scheen A.J., Cardiovascular and renal protection with sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors: new paradigm in type 2 diabetes management and potentially beyond, Ann Transl Med, 7 (Suppl 3), 2019, S132.

65. Bays H. Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Mellitus. Diabetes Ther 2013; 4(2):195–220 [published Online First: Epub Date]|.

66. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annu Rev Physiol 2021;83:503–28 [published Online First: Epub Date]|.

67. van Bommel EJ, Muskiet MH, Tonneijck L, et al. SGLT2 Inhibition in the Diabetic Kidney-From Mechanisms to Clinical Outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(4):700–10 [published Online First: Epub Date]|.

68. Rabizadeh S, Nakhjavani M, Esteghamati A. Cardiovascular and Renal Benefits of SGLT2 Inhibitors: A Narrative Review. Int J Endocrinol Metab 2019;17(2): e84353 [published Online First: Epub Date]|.

69. Kidokoro K, Cherney DZI, Bozovic A, et al. Evaluation of Glomerular Hemodynamic Function by Empagliflozin in Diabetic Mice Using In Vivo Imaging. Circulation 2019;140(4):303–15 [published Online First: Epub Date]|.

70. Patel AB, Mistry K, Verma A. DAPA-CKD: Significant Victory for CKD with or without Diabetes. Trends Endocrinol Metab 2021;32(6):335–7 [published Online First: Epub Date]|.

71. Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, et al. Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications and Practical Considerations. Kidney Int Rep 2022;7(7):1463–76 [published Online First: Epub Date]|.

72. Toyama T, Neuen BL, Jun M, et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2019;21(5):1237–50 [published Online First: Epub Date]|.

73. Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, et al. Effect of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Semaglutide and Liraglutide on Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation 2022;145(8):575–85.

74. Go´ rriz JL, Soler MJ, Navarro-Gonza´ lez JF, et al. GLP-1 receptor agonists and diabetic kidney disease: a call of attention to nephrologists. J Clin Med 2020; 9(4):947.

75. Nauck MA, Stewart MW, Perkins C, et al. Efficacy and safety of once-weekly GLP- 1 receptor agonist albiglutide (HARMONY 2): 52 week primary endpoint results from a randomised, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetologia 2016;59(2): 266–74 [published Online First: Epub Date]|.

76. Verma S, Bhatt DL, Bain SC, et al. Effect of liraglutide on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and polyvascular disease: results of the LEADER trial. Circulation 2018;137(20):2179–83.

77. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebocontrolled trial. Lancet 2019;394(10193):121–30.

78. Parving H-H, Lehnert H, Bro¨chner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2001;345(12):870–8.

79. Lewis E, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD, Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993;329:1456–62.
80. Scheen A.J., Cardiovascular and renal protection with sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors: new paradigm in type 2 diabetes management and potentially beyond, Ann Transl Med, 7 (Suppl 3), 2019, S132.
81. Bays H. Sodium Glucose Co-transporter Type 2 (SGLT2) Inhibitors: Targeting the Kidney to Improve Glycemic Control in Diabetes Mellitus. Diabetes Ther 2013; 4(2):195–220 [published Online First: Epub Date]|.
82. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annu Rev Physiol 2021;83:503–28 [published Online First: Epub Date]|.
83. van Bommel EJ, Muskiet MH, Tonneijck L, et al. SGLT2 Inhibition in the Diabetic Kidney-From Mechanisms to Clinical Outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2017; 12(4):700–10 [published Online First: Epub Date]|.
84. Rabizadeh S, Nakhjavani M, Esteghamati A. Cardiovascular and Renal Benefits of SGLT2 Inhibitors: A Narrative Review. Int J Endocrinol Metab 2019;17(2): e84353 [published Online First: Epub Date]|.
85. Kidokoro K, Cherney DZI, Bozovic A, et al. Evaluation of Glomerular Hemodynamic Function by Empagliflozin in Diabetic Mice Using In Vivo Imaging. Circulation 2019;140(4):303–15 [published Online First: Epub Date]|.
86. Patel AB, Mistry K, Verma A. DAPA-CKD: Significant Victory for CKD with or without Diabetes. Trends Endocrinol Metab 2021;32(6):335–7 [published Online First: Epub Date]|.
87. Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, et al. Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications and Practical Considerations. Kidney Int Rep 2022;7(7):1463–76 [published Online First: Epub Date]|.
88. Toyama T, Neuen BL, Jun M, et al. Effect of SGLT2 inhibitors on cardiovascular, renal and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2019;21(5):1237–50 [published Online First: Epub Date]|.
89. Shaman AM, Bain SC, Bakris GL, et al. Effect of the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Semaglutide and Liraglutide on Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: Pooled Analysis of SUSTAIN 6 and LEADER. Circulation 2022;145(8):575–85.
90. Go´ rriz JL, Soler MJ, Navarro-Gonza´ lez JF, et al. GLP-1 receptor agonists and diabetic kidney disease: a call of attention to nephrologists. J Clin Med 2020; 9(4):947.
91. Nauck MA, Stewart MW, Perkins C, et al. Efficacy and safety of once-weekly GLP- 1 receptor agonist albiglutide (HARMONY 2): 52 week primary endpoint results from a randomised, placebo-controlled trial in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise. Diabetologia 2016;59(2): 266–74 [published Online First: Epub Date]|.
92. Verma S, Bhatt DL, Bain SC, et al. Effect of liraglutide on cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus and polyvascular disease: results of the LEADER trial. Circulation 2018;137(20):2179–83.
93. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebocontrolled trial. Lancet 2019;394(10193):121–30.