Cancerele radioinduse în oncopediatrie

În oncopediatrie, radioterapia trebuie efectuat în majoritatea cazurilor numai cu ajutorul protonilor. Avantajele majore rezultă din faptul că doza necesară vindecării locale se poate aplica astfel cu maximă precizie și cu o protecție majoră a țesuturilor normale din jurul tumorii. Această technică face posibilă reducerea incidenței tumorilor secundare radioinduse, care astăzi ajung la copiii iradiați în jur de 20% dintre supraviețuitorii de lungă durată.

Tumorile radioinduse sunt mult mai agresive decât tumora inițiala tratată anterior. Masashi Mizumoto a raportat numai patru  tumori secundare maligne la 62 de copii iradiați cu protoni în Japonia. Numai două tumori erau localizate în regiunile iradiate cu protoni. Celelalte două tumori erau localizate în afara zonelor iradiate.
Este datoria statului să preia responsabilitatea înființării unui asemenea centru oncologic de prioritate națională, similar obligativității pe care o are de a oferi cadrul educațional gratuit: grădinițe, școli, facultăți pentru copiii țării.
Tumorile secundare radioinduse sunt unul din efectele secundare tardive cele mai importante și au un impact asupra luării deciziilor terapeutice. Mulți factori sunt determinanți în apariția acestor tumori secundare și amintim doar câțiva dintre aceștia: vârsta la care a fost tratată inițial tumora, doza aplicată și volumul iradiat, technica de iradiere (fotoni sau protoni), regiunea anatomică iradiată și istoria familială din punct de vedere oncologic. Mecanismul exact de formare a tumorilor secundare nu este încă cunoscut.

La ora actuală, supraviețuitorii primei tumori, în 17 – 19% din cazuri vor prezenta în restul vieții o nouă tumoră, cu o histologie și localizare diferită de cea inițială. Factorii incriminați sunt stilul de viață și obiceiurile, susceptibilitatea genetică și felul tratamentelor aplicate la prima manifestare tumorală (radio și chimioterapia).
Prin efectul carcinogen al iradierii, radioterapia aplicată la tratamentul tumorii primare și vârsta la care a fost aplicată ramân factorii principali ai inducției tumorilor secundare.

Reprezentarea schematică a efectelor inițiate de o expunere la radiațiile ionizante la nivelul țesutului normal, la nivelul sistemului imunitar și posibilitatea inducerii de tumori secundare (radioinduse), în special în oncopediatrie, când se aplică un tratament radio-chimioterapeutic (în figura de mai jos).
Radioterapia este o parte integrată în tratamentele cancerului la copii. Mai mult de 50% dintre pacienți vor urma și o radioterapie cândva în cursul evoluției bolii. Prin îmbunătățirea șanselor la vindecare crește și numărul supraviețuitorilor de lungă durată, astfel va crește și riscul dezvoltării tumorilor secundare. Acest risc al inducției tumorilor secundare trebuie micșorat iar conceptul de urmărire a celor vindecați la primul tratament trebuie revizuit.
(Dracham CB,  Shankar A, și   Madan R. Radiation induced secondary malignancies: a review article. Radiat Oncol J. 2018 Jun; 36(2): 85–94)

Technica de iradiere
Utilizarea technicilor mai vechi ca și radioterapia conformațională (3D-CRT) este însoțită de un risc crescut la apariția tumorilor secundare la copii.  Chiar utilizarea technicilor actuale mult mai elaborate ca și IMRT (cu intensitate modulata) de tipul VMAT, Rapid Arc, Tomotherapy, pot și acestea să fie însoțite de risc crescut în inducerea tumorilor secundare. La aceste technici, prin concentrarea dozei maxime în volumul țintă, adică cel tumoral, se disipă o doză mai redusă pe un volum de țesut normal mult mai mare. Doza integrală aplicată astfel țesuturilor normale înconjurătoare este cauza creșterii capacității de inducere a tumorilor secundare. Chiar utilizarea technicii IGRT (image guided radiotherapy) necesită efectuarea unor controale zilnice a dozei totale aplicate la nivelul țesuturilor normale înconjurătoare. În acest volum de țesut sănătos iradiat “inutil” este riscul crescut de a apare tumora radioindusă (contribuie cu 5% – 20%). Chiar efectuarea verificării zilnice necesară pentru aplicarea planului de tratament este un factor ce contribuie la acest risc crescut de inducere a tumorilor secundare.
Sethi și colab au publicat o analiză retrospectivă a incidenței tumorilor secundare la 86 de copii iradiați cu acceleratorul linear  (31 de copii) și cu protonoterapie (55 de copii). Perioada medie de urmărire a fost de 6,9 ani și respectiv 13,1 ani pentru cei iradiați cu protonoterapia și respectiv cei cu acceleratorul linear. Incidența cumulativă a tumorilor radioinduse sau apărute în volumul iradiat la 10 ani a fost semnificativ mai mare la cei iradiați cu acceleratorul linear, adică cu fotoni (0 față de 14%; p = 0,015).    

Incidența apariției tumorilor secundare în functie de technica de iradiere și tipul radiației utilizate.
În cazul utilizării protonilor se observă o incidență redusă a tumorilor secundare.
Utilizarea iradierilor cu protoni în țările în care sunt accesibile a făcut posibilă obținerea acestor date și anume a fost observată o scădere a incidenței tumorilor secundare. Toxicitatea radio-indusă este determinată de volumul de țesut sănătos ce primește și el o doză de iradiere dar mai redusă decât doza aplicată la nivelul tumorii iradiate. Mărimea acestui volum și doza, chiar dacă sunt reduse, sunt determinante în acest proces de radioinducție.
Echipa lui Chargari și colab. au raportat într-un studiu amplu concluziile lor și anume:

• Supraviețuitorii unui cancer tratat în copilărie au un risc crescut de 3 – 6 ori mai mare de a dezvolta o tumoră secundară în comparație cu populația normală. Apariția tumorilor secundare este însoțită și de o morbiditate și mortalitate crescute.
• Incidența celui de al doilea cancer scade cu creșterea vârstei la care a apărut primul cancer. La sexul feminin este un risc crescut de dezvoltare a unui nou cancer.
• Apariția celui de-al doilea cancer este în apropierea volumului iradiat inițial și poate avea o latență de până la 15 ani de la tratamentul inițial. Anumiți agenți citostatici măresc această incidență.
• Factorii genetici, precum sindroame de cancer familial, interacțiuni între gene și factori de mediu, stil de viață și complicații din timpul tratamentului inițial sunt și ei importanți.

Noi strategii de urmărire sau de modificare a tratamentului inițial trebuie dezvoltate în viitor.
(Chargari C, Goodman A, Diallo I, Guy J-P, Magre N. Risk of second cancers în the era of modern radiation therapy: does the risk/benefit analysis overcome theoretical models? Cancer and Metastasis Reviews 35(2) 2016)
În figura de mai jos sunt reprezentate schematic tumorile secundare ce pot apărea la un copil tratat inițial prin radioterapie la un accelerator linear. În stânga imaginii sunt tumorile tratate inițial iar în dreapta sunt reprezentate tumorile ce apar mai târziu în cursul vieții.
O comparație între frecvența tumorilor secundare “radioinduse” în cazul aplicării radioterapiei inițiale cu un accelerator linear (fotoni) și în cazul utilizării „protonilor”. Se observă că incidența tumorilor radioinduse este mai redusă în cazul utilizării protonilor.

Inducerea tumorilor secundare la copiii iradiați inițial cu acceleratorul linear la prima tumoră în funcție de localizarea tumorii primare. În stânga iradierea la acceleratorul linear iar în dreapta localizarea tumorilor radioinduse.
Mai mult de 70% dintre copiii tratați astăzi pentru o tumoră malignă pot fi supraviețuitori de lungă durată. Totuși, “consecințele” acestei vindecări sunt urmate la 60 – 70% dintre supraviețuitori de dizabilități induse de această terapie. Dintre acestea, cea mai distrugătoare este apariția unei tumori secundare. (Bahtia S., Sklar Ch. Second cancers în survivors of childhood cancer. Nature Reviews Cancer 2: 124 -132, 2002.)

Efectele radioterapiei
Radioterapia poate induce efecte nedorite la nivelul țesuturilor normale, care se manifestă prin așa zise efecte acute, dacă se manifestă în primele trei luni de la terminarea radioterapiei. Un impact sever îl are radioterapia și la nivelul sistemului imunitar, care se manifestă ceva mai târziu, după terminarea radioterapiei (după una sau mai multe luni).
O altă grupă de efecte secundare induse, produse chiar de o singură expunere la radiații  (în scop diagnostic și terapeutic), poate duce la apariția mutațiilor cromozomiale, care mai târziu pot induce tumori secundare, în special la copii.  
Efectele secundare, în special aparitia tumorilor radioinduse, sunt o problema majoră ce ar putea fi redusă prin Protonoterapie.  
Comparația între distribuția dozelor aplicate la o iradiere cranio-spinală și o supraimpresiune la nivelul fosei cerebrale în cazul radioterapiei unui meduloblastom la un pacient de 3 ani. Comparativ, sunt prezentate planurile de iradiere efectuate cu un accelerator linear (fotoni) (în partea stângă) și cu o iradiere efectuată cu protoni (în partea dreaptă). Este de remarcat reducerea dozei aplicate la nivelul organelor sănătoase (inimă, plămân, ficat, pelvis, abdomen și schelet osos) în cazul planului cu protoni. ( Patyal B., Technology în Cancer Research & Treatment, Volume 6, Number 4 Supplement, August 2007).
Probabilitatea inducerii tumorilor secundare la copii este foarte crescută și poate ajunge și la 20% la 30 de ani de la terapia inițială. La cei ce supraviețuiesc și ating vârsta de 50 de ani, probabilitatea ajunge la 15%. Consecința este că în oncopediatrie nu ar mai trebui acceptată aplicarea unei radioterapii cu acceleratorul linear, indiferent de procedura folosită IMRT, RAPID ARC, VMAT sau TOMOTHERAPY. Este recomandată numai o radioterapie cu protoni.
În România nu există această posibilitate și niciun președinte, prim-ministru, ministru al sănătății sau director de institut oncologic (IOB, IOCN, IRO-Iași) în 30 de ani nu au susținut o asemenea inițiativă. În România sunt diagnosticați anual 500 de cazuri noi de cancer la copii. Dintre aceștia, aproximativ 150-160 necesită o radioterapie cândva în evoluția bolii.
Efectele secundare și în special aparitia tumorilor radioinduse sunt o problema majoră ce ar putea fi redusă dacă PROTONOTERAPIA ar fi utilizată. Țări civilizate precum Olanda, Norvegia, Marea Britanie, Statele Unite și Japonia tratează copiii numai în centre cu protoni.