CARCINOAMELE AMPULARE

Carcinoamele ampulare (ACs, ampullary carcinomas) sau carcinoamele ampulei lui Vater sunt tumori rare, reprezentând doar 0.2% dintre cancerele tractului digestiv și aproximativ 7% dintre carcinoamele periampulare [1]. Din punct de vedere anatomic, aceste carcinoame se dezvoltă la nivelul complexului ampular, distal de confluența dintre calea biliară principală și ductul pancreatic [2]. ACs apar mai frecvent la sexul bărbătesc și pot surveni la orice vârstă, constatându-se o incidență mai mare după decada a 5a de viață [3]. Având în vedere frecvența redusă a ACs, la momentul actual nu există recomandări ferme în ceea ce privește management-ul terapeutic al acestor tumori. Datele existente în registrele internaționale demonstrează existența unei incidențe relativ scăzută a ACs în cazul țărilor occidentale, de 0.5 cazuri la 100,000 locuitori, dar, cu toate acestea, studii recente sugerează un trend crescător a ratei de incidență a ACs de-a lungul ultimelor decenii, cel mai probabil în contextul facilitării accesului la serviciile de endoscopie digestivă și îmbunătățirii screening-ului indivizilor cu risc crescut, cum este cazul pacienților cu polipoză adenomatoasă familială (FAP, familiar adenomatous polyposis) [4]. Astfel, acest articol își propune să ofere o imagine de ansamblu în ceea ce privește datele existente în literatura de specialitate despre etiopatogenia și opțiunile terapeutice ale ACs.

În funcție de localizare, ACs pot fi împărțite în trei categorii: (1) neoplasme intraampulare, se disting printr-o dezvoltare intraluminală, fără a depăși sfincterul Oddi; (2) neoplasme periampulare, prezintă o importantă componentă protruzivă, care proemină în lumenul duodenal, de obicei, de natură adenomatoasă, neinvazivă și asociază frecvent, o zonă ulcerată ce corespunde componentei invazive; (3) neoplasme mixte, caracterizate printr-o dezvoltare atât intraampulară, cât și spre lumenul duodenal. În toate cele trei situații, macroscopic, se constată mărirea de volum a regiunii ampulare [5].

Majoritatea ACs sunt adenocarcinoame. Organizația Mondială a Sănătății (WHO, World Health Organization), a revizuit în anul 2010, criteriile pentru diagnosticul histopatologic al ACs, descriind trei subtipuri distincte pe baza caracteristicilor morfologice și imunohistochimice: (1) tipul intestinal; (2) tipul pancreatobiliar; și (3) tipul mixt [6]. Tipul intestinal asociază frecvent o componentă neinvazivă, corespunzătoare adenomului duodenal. Microscopic, se caracterizează printr-o arhitectură similară cancerului colorectal (CRC, colorectal cancer), cu prezența de glande tubulare sau cribriforme și necroză centrală. Componenta invazivă este, de obicei, mai redusă comparativ cu tipul pancreatobiliar și prezintă mai rar invazie limfovasculară și perineurală. Acest subtip al ACs, poate fi însoțit de prezența unor imunomarkeri intestinali, precum CK20 (cytokeratin 20), MUC2 (mucin2) și CDX2 (caudal-related homeodomain transcription factor 2) [5, 7-10]. Tipul pancreatobiliar este asemănător, din punct de vedere morfologic, cu adenocarcinomul ductal pancreatic sau colangiocarcinomul distal, datorită prezenței unor glande tubulare complexe compuse din celule atipice, asociate cu o stromă desmoplastică abundentă [5]. Imunohistochimic, aceste celule exprimă CK7, MUC1 și MUC5AC [10]. Între 18-40% dintre ACs, prezintă un fenotip hibrid, caracterizat prin suprapunerea trăsăturilor celor două subtipuri principale, instestinal și pancreatobiliar, adesea, cu rezultate neconcludente ale testelor imunohistochimice [11, 12]. Aceste aspecte sugerează variabilitatea interobservator ridicată în rândul medicilor anatomopatologi, în clasificarea subtipurilor de ACs [5, 11]. Semnificația clinică majoră a clasificării histologice se reflectă asupra aprecierii prognosticului bolii: supraviețuirea în carcinomul pancreatobiliar este semnificativ mai mică (mediana 33-41 luni), comparativ cu subtipul intestinal (72-80 luni) [11, 13].

ACs sunt în general neoplasme sporadice, dar similar CRC, acestea pot asocia o componentă neinvazivă ce corespunde secvenței adenom-carcinom la nivelul papilei [14]. Pe de altă parte ACs se pot dezvolta și în contextul unor sindroame familiale. În mod particular, FAP evoluează frecvent cu apariția de adenoame duodenale și prezintă un risc de 100 până la 200 de ori mai mare pentru dezvoltarea ACs [15, 16]. Este sugerată prezența unor mutații somatice diferite la nivelul genei APC, sugerând astfel, existența unor căi distincte referitor la patogenia moleculară a ACs sporadice și cele care apar în contextul FAP [17]. Prin utilizarea unor teste genetice precum secvențierea întregului exom (WES, whole exom sequencing), studii recente au identificat alterări ale genelor asociate ACs, incluzând genele APC, SMAD4, KRAS și TP53[18, 19]. Mai mult de atât, s-a identificat o nouă genă „conducătoare” (driver gene) pentru ACs, reprezentată de gena supresor tumorală ELF3 [19]. De asemenea, a fost studiată relația dintre subtipurile histologice și mutațiile genice. Similar CRC, subtipul intestinal prezintă o incidență mai mare a mutațiilor genelor APC, KRAS și TP53. Pe de altă parte, în cazul subtipului pancreatobiliar predomină mutațiile genelor „conducătoare” pancreatice SMAD4, KRAS și TP53, cu incidențe asemănătoare celor întâlnite în cazul adenocarcinomului ductal pancreatic [18, 20, 21]. Heterogenitatea semnăturilor genetice corespunzătoare subtipurilor histologice, indică diversitatea tumorală a ACs [14, 18, 19]. Astfel, ar putea fi necesară o revizuire a clasificării histologice, având în vedere absența unei relații specifice între subtipul morfologic și caracteristicile moleculare [14].

Cunoașterea profilului molecular al ACs este deosebit de importantă, întrucât a fost demonstrată o acuratețe superioară asupra prognosticului bolii, comparativ cu clasificarea histologică. Mutațiile TP53 și KRAS sunt considerate predictori independenți ai prognosticului nefavorabil în ceea ce privește supraviețuirea, indiferent de subtipul histologic [22]. Caracteristicile moleculare comune între diferitele subtipuri, precum mutațiile KRAS și TP53, pot reprezenta factori determinanți ai progresiei tumorii, aflată într-un stadiu incipient al bolii. În schimb, alte modificări genetice, precum cele caracteristice tipului pancreatobiliar (SMAD4, CDKN2A) sau cele ce aparțin căii de semnalizare moleculară Wnt, pot apărea în cadrul etapelor ulterioare ale creșterii tumorale [5, 14, 18, 19]. Regimurile terapeutice actuale nu separă pacienții pe baza subtipurilor histologice, profilul molecular putând fi astfel utilizat în identificarea unor posibili candidați pentru diverse scheme chimioterapeutice, indiferent de existența unei diferențieri histologice clare [5, 18, 23, 24]. Identificarea alterărilor moleculare caracteristice etapelor avansate ale progresiei tumorale, ar putea susține utilizarea rezecției chirurgicale radicale asociată cu limfadenectomia, în pofida aplicării unor metode de tratament mai conservatoare. Aceste date subliniază importanța analizei genetice și necesitatea integrării acesteia în rapoartele examenelor histopatologice convenționale [5].

Tabloul clinic al ACs este asemănător cu cel întâlnit în neoplasmul de cap de pancreas. Simptomul dominant este reprezentat de icterul obstructiv, motiv pentru care ACs asociază o rată crescută de rezecabilitate la momentul diagnosticului [5, 25]. Spre deosebire de icterul din cancerul de cap de pancreas, care are caracter progresiv, în ACs întâlnim un icter de intensitate variabilă, fluctuant. Alte simptome asociate pot include scădere ponderală involuntară, inapetență, greață și vagi dureri abdominale (rareori cu caracter colicativ). Pruritul, urinile hipercrome și scaunele acolice sunt secundare obstrucției biliare. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor pacienții se prezintă cu icter nedureros [26]. În evoluție pot apărea pusee de colangită acută sau episoade de hemoragie digestivă în cantitate mică, care produc anemie, sau importante cantitativ, urmate de emisia de scaune melenice [5]. Examenul obiectiv poate constata în cazul unor pacienți palparea veziculei biliare destinse, nedureroasă (semnul Courvoisier-Terrier). Cu toate acestea, niciuna dintre manifestările clinice enumerate anterior nu sunt sensibile sau specifice pentru tumorile ampulare, putând fi observate, de asemenea, în cazul pseudochisturilor și tumorilor capului de pancreas, litiazei coledociene sau colangiocarcinomului [26].

Algoritmul diagnostic presupune de obicei utilizarea unor investigații imagistice ale abdomenului precum ultrasonografia, tomografia computerizată și/sau rezonanța magnetică, cu scopul de a exclude alte cauze ale icterului și de a realiza stadializarea bolii. Ca urmare a localizării anatomice și a dimensiunilor frecvent reduse ale tumorii, este adesea dificilă vizualizarea unei mase tumorale ampulare, dar semne indirecte precum dilatarea ductului pancreatic și/sau a căilor biliare pot fi observate [5]. Endoscopia deține un rol major pentru diagnosticul diferențial al unei papile modificate macroscopic (fie că este mărită de volum sau ulcerată), precum și pentru evaluarea extensiei loco-regionale a bolii. Biopsiile endoscopice pot asocia rate ridicate ale rezultatelor fals negative pentru adenocarcinom, adesea subestimând patologia reală, în timp ce biopsiile ghidate ecoendoscopic (EUS) îmbunătățesc acuratețea diagnosticului până la o valoare de aproximativ 90% [27-29]. De asemenea, EUS joacă un rol esențial pentru stadializarea locală a tumorilor ampulare, datorită capacității sale de a estima invazia tumorală în profunzimea peretelui duodenal și de a evalua prezența metastazelor la nivelul ganglionilor regionali.

Singura opțiune terapeutică cu potențial curativ este reprezentată, la momentul actual, de rezecția chirurgicală radicală (duodenopancreatectomia), în timp ce papilectomia endoscopică este rezervată tumorilor non-invazive. Rezecția radicală asociată cu limfadenectomie este de obicei recomandată pentru tumorile invazive, chiar și de dimensiuni mici, datorită riscului semnificativ de metastazare ganglionară sau de rezecție incompletă a tumorii. Stadializarea corectă este esențială pentru a ghida deciziile ulterioare privind tratamentul [5].

Papilectomia endoscopică este tratamentul de elecție pentru tumorile benigne sau non-invazive ale ampulei. Dacă EUS identifică o leziune limitată la mucoasă, iar examenul histopatologic nu evidențiază caracteristici sugestive pentru displazie de grad înalt sau invazie, poate fi recomandată ampulectomia endoscopică [30]. Examinarea histologică ulterioară a piesei rezecate endoscopic trebuie să evalueze marginile de rezecție și să ia în considerare eventuala prezență a unei componente invazive [31]. Este sugerat faptul că ampulectomia endoscopică ar trebui inclusă în algoritmul diagnostic și considerată a avea potențial curativ în cazul prezenței displazie de grad înalt, dar cu margini de rezecție indemne la evaluarea histopatologică definitivă [5]. Având în vedere morbiditatea și mortalitatea semnificative asociate intervenției chirurgicale, a fost propusă, de asemenea, utilizarea rezecției endoscopice pentru ACs incipiente [32-34]. Această afirmație rămâne totuși controversată, în principal datorită riscului semnificativ pentru metastaze ganglionare și a ratei ridicate a marginilor de rezecție pozitive, această opțiune terapeutică fiind rezervată pacienților ce nu pot tolera intervenția chirurgicală [35]. Rata complicațiilor postprocedurale asociate ampulectomiei endoscopice este relativ scăzută (aproximativ 10%), cea mai frecvent întâlnită fiind pancreatita acută, urmată de stenoza papilară și colangită. Majoritatea acestor complicații pot fi prevenite prin plasarea unor stenturi pancreatice și/sau biliare temporare [5].

Râmâne încă un subiect controversat dacă terapia oncologică adjuvantă oferă un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea pacienților care beneficiază de rezecția ACs. Relația dintre subtipul histologic și răspunsul la chimioterapie reprezintă un subiect de larg interes. Este sugerat faptul că subtipul intestinal ar trebui să beneficienze de tratament asemănător celui pentru CRC, iar subtipul pancreatobiliar ar trebui tratat similar cancerului de pancreas [5, 14]. Cu toate acestea, nu a fost observat vreun beneficiu al supraviețuirii pacienților cu subtip intestinal ce au urmat chimioterapie adjuvantă. Pacienții cu adenocarcinom ampular de tip pancreatobiliar și/sau mixt ce a fost rezecat, ar putea beneficia de chimioterapie adjuvantă pe bază de gemcitabină, deși rezultatele unui studiu retrospectiv au arătat că terapia adjuvantă a fost administrată mai frecvent pacienților cu factori de prognostic nefavorabil, însă nu a fost constatată o supraviețuire mai bună, indiferent de subtipul histologic al tumorii [36].

În ciuda faptului că în ultimii ani am asistat la dezvoltarea unor noi opțiuni terapeutice destinate diverselor tipuri de neoplazii, tratamentul malignităților rare, inclusiv al ACs, rămâne provocator ca urmare a inexistenței de suficiente date bazate pe dovezi. Astfel, sunt necesare eforturi suplimentare pentru a realiza o clasificare superioară a subgrupurilor de pacienți cu ACs și pentru a îmbunătăți cunoștințele referitoare la evoluția și prognosticul acestei afecțiuni gastrointestinale rare, ce ridică încă numeroase probleme la care uneori există dificultăți în furnizarea unei soluții adecvate.

Referințe:

1. Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin. 2008; 58(2):71-96.
2. Ahn DH, Bekaii-Saab T. Ampullary cancer: an overview. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014; 112-115.
3. Albores-Saavedra J, Schwartz AM, Batich K, Henson DE. Cancers of the ampulla of vater: demographics, morphology, and survival based on 5,625 cases from the SEER program. J Surg Oncol. 2009; 100(7):598-605.
4. Saha SK, Zhu AX, Fuchs CS, Brooks GA. Forty-Year Trends in Cholangiocarcinoma Incidence in the U.S.: Intrahepatic Disease on the Rise. Oncologist. 2016; 21(5):594-599.
5. Pea A, Riva G, Bernasconi R, et al. Ampulla of Vater carcinoma: Molecular landscape and clinical implications. World J Gastrointest Oncol. 2018; 10(11):370-380.
6. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND. WHO classification of tumours of the digestive system. 4th ed. Lyon: IARC, 2010
7. Westgaard A, Tafjord S, Farstad IN, et al. Pancreatobiliary versus intestinal histologic type of differentiation is an independent prognostic factor in resected periampullary adenocarcinoma. BMC Cancer. 2008;8:170. Published 2008 Jun 11.
8. Zhou H, Schaefer N, Wolff M, Fischer HP. Carcinoma of the ampulla of Vater: comparative histologic/immunohistochemical classification and follow-up. Am J Surg Pathol. 2004; 28(7):875-882.
9. Lee JH, Lee KG, Ryou H, et al. Significance analysis of histologic type and perineural invasion as prognostic factors after curative resection of ampulla of Vater carcinoma. Hepatogastroenterology. 2010; 57(99-100):646-652.
10. Chu PG, Schwarz RE, Lau SK, Yen Y, Weiss LM. Immunohistochemical staining in the diagnosis of pancreatobiliary and ampulla of Vater adenocarcinoma: application of CDX2, CK17, MUC1, and MUC2. Am J Surg Pathol. 2005; 29(3):359-367.
11. Reid MD, Balci S, Ohike N, et al. Ampullary carcinoma is often of mixed or hybrid histologic type: an analysis of reproducibility and clinical relevance of classification as pancreatobiliary versus intestinal in 232 cases. Mod Pathol. 2016; 29(12):1575-1585.
12. Morini S, Perrone G, Borzomati D, et al. Carcinoma of the ampulla of Vater: morphological and immunophenotypical classification predicts overall survival. Pancreas. 2013; 42(1):60-66.
13. Williams JL, Chan CK, Toste PA, et al. Association of Histopathologic Phenotype of Periampullary Adenocarcinomas With Survival. JAMA Surg. 2017; 152(1):82-88.
14. Okano K, Oshima M, Suto H, et al. Ampullary carcinoma of the duodenum: current clinical issues and genomic overview. Surg Today. 2022; 52(2):189-197.
15. Talamini MA, Moesinger RC, Pitt HA, et al. Adenocarcinoma of the ampulla of Vater. A 28-year experience. Ann Surg. 1997; 225(5):590-600.
16. Jagelman DG, DeCosse JJ, Bussey HJ. Upper gastrointestinal cancer in familial adenomatous polyposis. Lancet. 1988; 1(8595):1149-1151.
17. Achille A, Scupoli MT, Magalini AR, et al. APC gene mutations and allelic losses in sporadic ampullary tumours: evidence of genetic difference from tumours associated with familial adenomatous polyposis. Int J Cancer. 1996; 68(3):305-312.
18. Gingras MC, Covington KR, Chang DK, et al. Ampullary Cancers Harbor ELF3 Tumor Suppressor Gene Mutations and Exhibit Frequent WNT Dysregulation. Cell Rep. 2016; 14(4):907-919.
19. Yachida S, Wood LD, Suzuki M, et al. Genomic Sequencing Identifies ELF3 as a Driver of Ampullary Carcinoma. Cancer Cell. 2016; 29(2):229-240.
20. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012; 487(7407):330-337. Published 2012 Jul 18.
21. Biankin AV, Waddell N, Kassahn KS, et al. Pancreatic cancer genomes reveal aberrations in axon guidance pathway genes. Nature. 2012; 491(7424):399-405.
22. Mafficini A, Amato E, Cataldo I, et al. Ampulla of Vater Carcinoma: Sequencing Analysis Identifies TP53 Status as a Novel Independent Prognostic Factor and Potentially Actionable ERBB, PI3K, and WNT Pathways Gene Mutations. Ann Surg. 2018; 267(1):149-156.
23. Romiti A, Barucca V, Zullo A, et al. Tumors of ampulla of Vater: A case series and review of chemotherapy options. World J Gastrointest Oncol. 2012; 4(3):60-67.
24. Neoptolemos JP, Moore MJ, Cox TF, et al. Effect of adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid or gemcitabine vs observation on survival in patients with resected periampullary adenocarcinoma: the ESPAC-3 periampullary cancer randomized trial [published correction appears in JAMA. 2012 Nov 14; 308(18):1861]. JAMA. 2012;308(2):147-156.
25. Bakkevold KE, Arnesjø B, Kambestad B. Carcinoma of the pancreas and papilla of Vater–assessment of resectability and factors influencing resectability in stage I carcinomas. A prospective multicentre trial in 472 patients. Eur J Surg Oncol. 1992; 18(5):494-507.
26. Senatore FJ, Ynson ML, Dasanu CA. Adenocarcinoma of the ampulla of Vater: what treatment options are available?. J Oncol Pharm Pract. 2015; 21(5):364-369.
27. de Castro SM, van Heek NT, Kuhlmann KF, et al. Surgical management of neoplasms of the ampulla of Vater: local resection or pancreatoduodenectomy and prognostic factors for survival. Surgery. 2004; 136(5):994-1002.
28. Jung S, Kim MH, Seo DW, Lee SK. Endoscopic snare papillectomy of adenocarcinoma of the major duodenal papilla. Gastrointest Endosc. 2001; 54(5):622. doi:10.1067/mge.2001.117765
29. Defrain C, Chang CY, Srikureja W, Nguyen PT, Gu M. Cytologic features and diagnostic pitfalls of primary ampullary tumors by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy. Cancer. 2005; 105(5):289-297.
30. ASGE Standards of Practice Committee, Chathadi KV, Khashab MA, et al. The role of endoscopy in ampullary and duodenal adenomas. Gastrointest Endosc. 2015; 82(5):773-781.
31. Askew J, Connor S. Review of the investigation and surgical management of resectable ampullary adenocarcinoma. HPB (Oxford). 2013; 15(11):829-838.
32. Yoon YS, Kim SW, Park SJ, et al. Clinicopathologic analysis of early ampullary cancers with a focus on the feasibility of ampullectomy. Ann Surg. 2005; 242(1):92-100.
33. Woo SM, Ryu JK, Lee SH, et al. Feasibility of endoscopic papillectomy in early stage ampulla of Vater cancer. J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24(1):120-124.
34. Ito K, Fujita N, Noda Y, et al. Preoperative evaluation of ampullary neoplasm with EUS and transpapillary intraductal US: a prospective and histopathologically controlled study. Gastrointest Endosc. 2007; 66(4):740-747.
35. Kobayashi A, Konishi M, Nakagohri T, Takahashi S, Kinoshita T. Therapeutic approach to tumors of the ampulla of Vater. Am J Surg. 2006; 192(2):161-164.
36. Ecker BL, Vollmer CM Jr, Behrman SW, et al. Role of Adjuvant Multimodality Therapy After Curative-Intent Resection of Ampullary Carcinoma. JAMA Surg. 2019; 154(8):706-714.