Șef Lucrări Dr. Florica ȘandruAuthors
The complexity of the clinical presentation of DRESS syndrome
Abstract: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) is a severe, idiosyncratic, drug hypersensitivity reaction characterized by an extensive skin exanthema in association with a wide range of mild-to-severe systemic presentations, lymphadenopathy, and eosinophilia. This syndrome causes a diverse array of clinical symptoms, which appear after a prolonged latency period, anywhere from 2 to 8 weeks after initiating the offending drug. Despite the cessation of the offending drug, flares may still continue to occur, a situation which has a worse prognosis. Standardized criteria for the diagnosis have been developed, however, their accuracy is not yet fully cemented. Regrettably, DRESS syndrome is a potentially life-threatening condition for which the therapeutical approach is not yet well supported by strong evidence-based data, and more research is needed in order to provide caretakers with a foolproof protocol, thus early diagnosis is the only reliable key to therapeutical success.
Introducere
Deși reacțiile de hipersensibilitate cutanată la medicamente sunt probabil cele mai frecvente reacții adverse medicamentoase, afectând aproximativ 7% din populație, ele reprezintă o provocare diagnostică și terapeutică pentru medici și pacienți deopotrivă. Pielea este organul cel mai frecvent vizat de reacţiile de hipersensibilitate la medicamente, la nivelul acesteia manifestându-se un spectru larg de tipuri de leziuni, fiecare cu morfologie, cronologie și mecanisme de declanșare diferite. Diferite tipuri de reacții întrunesc nu doar caracteristici clinice clasice, ci au și elemente unice entității cauzatoare, astfel încât diagnosticul de certitudine al tipului de reacție de hipersensibilitate devine și mai eluziv, iar o clasificare corectă a acestora este esențială managementului corect. Una dintre cele mai de temut reacții de hipersensibilitate postmedicamentoasă este așa numitul Sindrom DRESS (Reacție postmedicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice), care constă, precum spune și numele, într-o erupție cutanată heterogenă, extinsă, ce asociază afectare viscerală, eozinofilie cu limfocitoză atipică și limfadenopatii.
Etiologie
În aprox. 80% din cazurile de DRESS s-au putut identifica cu acuratețe un trigger medicamentos, însă în restul cazurilor relația de cauzalitate nu a putut fi dovedită, iar în 2% din cazuri expunerea la medicamente a fost chiar absentă. Printre medicamentele identificate ca fiind declanșatoare, cel mai frecvent s-au regăsit substanțele antiepileptice aromatice, alopurinolul, sulfonamidele, anumite antibioticele precum vancomicina și minociclina, dar și medicamentele antituberculoase. Există dovezi indirecte că riscul DRESS pentru anumite medicamente este dependent de doză, lucru dovedit și prin efectul aditiv al insuficienței renale la predispoziția genetică pentru sindromul DRESS și de alte reacții adverse cutanate severe induse de alopurinol. În mod similar, clearance-ul plasmatic neadecvat al medicamnetului cu acumularea sa în organism a fost descoperit în multiple cazuri de DRESS și sindrom Stevens-Johnson/Necroliză epidermică toxică (SJS/TEN) indus de fenitoină și minociclină.
Patogeneză
Cu toate că sdr. DRESS reprezintă între 10-20% din toate reacțiile adverse cutanate postemedicamentoase, patogeneza sa exactă rămâne neclară. Se crede că aceasta implică o interacțiune complexă între susceptibilitatea genetică și un răspuns imun inadecvat declanșat de medicamente. De asemenea, poate exista o posibilă interacțiune virus-medicament ce culminează cu reactivarea virală. Reactivarea virusurilor din familia Herpesviridae (HHV-6, HHV-7, virusul Epstein-Barr [EBV], citomegalovirusul [CMV]) este un fenomen recunoscut ca fiind asociat cu DRESS și apare la până la 75% dintre pacienți.
Prezentare clinică
Sindromul DRESS este un sindrom complex, caracterizat de o plajă largă de forme clinice. Este important de menționat că debutul reacției efective este întârziat, astfel încât putem descrie o fază de latență, de la inițierea medicamentului până la debutul reacției, ce variază de obicei între două și opt săptămâni, în special dacă medicamentul implicat este un antiepileptic. Perioada de latență poate fi însă mult mai scurtă, în special în cazurile provocate de antibiotice beta-lactamice. Această faza prodromală a DRESS este adesea caracterizată de simptome nespecifice, cum ar fi febra, fatigabilitata și limfadenopatiile.
Manifestările cutanate sunt cele mai evidente și sunt adesea primul indiciu diagnostic. Erupția începe ca o erupție maculopapulară eritematoasă, cu diverse grade de confluare, cu debut rapid, progresiv, și cu remanență de aproximativ 15 zile (90% din cazuri). De asemenea, pacienții pot prezenta leziuni în țintă, pustule, purpură, plăci infiltrative sau chiar dermatită exfoliativă. Leziunile sunt distribuite simetric pe trunchi și extremități, 80% dintre pacienți având implicat > 50% din suprafeța corporale (BSA). Angioedemul facial este izbitor și prezent în majoritatea cazurilor (70%). Pruritul nu este un simptom predominant, la fel ca și afectarea mucoaselor poate fi observată doar în până la 50% din cazuri și este, de regulă, uşoară, spre deosebire de cea din sindromul Stevens-Johnson/necroliza epidermică toxică (SJS/NET).
Simptomele sistemice asociate cu DRESS includ: febră ≥38,5°C (75- 90%), limfadenopatie (54 -65%) și cele generate de implicarea viscerală care apare în 90% din cazuri. Amploarea și tipul leziunii de organ variază, majoritatea pacienților prezentând afectarea unui singur organ intern (90%), însă aprox. 20% dintre pacienți pot avea chiar mai mult de două organe implicate. Afectarea organelor interne poate preceda dezvoltarea erupției cutanate, iar evoluția clinică a manifestărilor cutanate poate să nu fie paralelă cu cea sistemică.
Cea mai frecventă manifestare viscerală a DRESS, care apare în 53 până la 90% din cazuri este injuria hepatică. Majoritatea anomaliilor profilului funcțional hepatic sunt tranzitorii și în ușoare, ele incluzând modificări de colestază (37%), hepatocitoliză (19%) sau mixte (27%). Cu toate acestea, până la 50% din cazuri pot avea creșteri ale enzimelor hepatice de peste 10 ori limita superioară a normalului, iar deși insuficiența hepatică acută este rară, ea poate necesita transplant de ficat.
Spectrul de leziuni renale asociate cu DRESS variază de la proteinurie la insuficiență renală acută severă, care apare însă doar la aproximativ 8% din cazuri. Factorii de risc pentru dezvoltarea leziunilor renale în cadrul sindromului includ vârsta înaintată, bolile renale sau cardiovasculare preexistente, dar și identificarea alopurinolului ca factor declanșator al episodului actual.
Afectarea pulmonară este în general ușoară, ea fiind prezentă la aprox. 30% dintre pacienții cu DRESS. Manifestările clinice includ dispnee și tuse uscată, dar complicațiile respiratorii pot include pneumonia interstițială acută, pneumonia interstițială limfocitară, pleurita și sindromul de detresă respiratorie acută.
Implicarea cardiacă este o complicație mai rară, însă severă, ea reprezentând un factor de prognostic negativ. Afectarea cardiacă poate fi clasificată în miocardită de hipersensibilitate, cu un prognostic mai bun și miocardită eozinofilică, care asociază o mortalitate de peste 50%.
Implicarea sistemului nervos central și periferic, inclusiv paralizia Bell, neuropatia periferică, și vasculita centrală a fost raportată în 2-8% din cazurile DRESS. Afectarea gastrointestinală este mai puțin frecventă, la fel ca și miozita, disfuncția tiroidiană și uveita.
Istoricul pacientului
Datorită perioadei de latență extinse și a astfel a prezentării pacientului la medic doar în momentul apariției semnelor și simptomelor caracteristice sindomului DRESS, anameza devine un proces laborios în care examinatorul trebuie să acorde atenție sporită tuturor evenimentelor posibil declanșatoare din ultimele aprox. 8 săptămâni. În acest sens, este de un mare ajutor aplicarea ghidului EEACI (European Academy of Allergy & Clinical Immunology) pentru diagnosticarea și managementul reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente, care furnizează un chestionar exhaustiv cu privire la complexul de semne și simptome identificate și istoricul medical și mai ales medicamentos al pacientului.
Paraclinic
Cele mai importante elemente paraclinice sunt oferite de hemoleucogramă, care descrie eozinofilia (82- 95%), leucocitoza (95%), neutrofilia (78%) și uneori limfocitoză (25 -52%). De asemenea, frotiu de sange periferic decelează prezența celulelor mononcleare cu morfologie atipică și predominanța componentei eozinofilice.
La persoanele suspecte de sindrom DRESS, este încurajată efectuarea unei biopsii cutanate, deși trăsăturile cutanate ale sindromului DRESS sunt heterogene și non-specifice. Cele mai întâlnite tipare histopatologice constau în: dermatita de interfață (75%) (un termen histopatologic ce cuprinde complexul de reacții inflamatorii cutanate caracterizate de atacarea epidermului bazal de către limfocitele T, astfel generând vacuolizarea stratului bazal epidermal); dermatită spongiotică (40-75%); elemente de afectare a peretelui vascular cu celule endoteliale tumefiate, inconjurate de infiltrat limfocitar perivascular și hematii extravazate (50%); infiltrarea dermului cu eozinofile (20-70%); infiltrarea dermului cu neutrofile (40%); limfocitele pot avea trăsături atipice în aprox. 30% din cazuri.
În funcție de forma de boală și afectarea sistemică coexistentă se pot efectua investigații suplimentare precum ecografie abdominală, CT abdominal sau pulmonar, radiografie toracică, sau chiar biopsii hepatice, renale sau cardiace.
Criterii de diagnostic
Cele mai utilizate criterii pentru confirmarea sau excluderea diagnosticului de DRESS sunt cele incluse în RegiSCAR (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) bazat pe principalele manifestări clinice ale DRESS. Conform acestor criterii, un diagnostic de sindrom DRESS necesită prezența a cel puțin trei dintre următoarele: (1) erupție cutanată, (2) febră >38°C, (3) implicarea a cel puțin unui organ intern, (4) anomalii hematologice și (5) excluderea altor cauze posibile.
Prognostic
Evoluția clinică a DRESS este variabilă, neexisând markeri de încredere la prezentare pentru a prezice rezultatul. De regulă, odată cu sistarea medicamentului trigger, erupția cutanată și implicarea viscerală se rezolvă treptat. Timpul mediu de recuperare este de aproximativ șapte săptămâni, dar până la 20% dintre pacienți pot avea o evoluție mai prelungită care durează chiar mai mult de 90 de zile. Cu toate acestea, reactivarea virală și, în special, reactivarea citomegalovirusului (CMV), detectată în cursul bolii, este asociată cu un prognostic mai slab. DRESS sever a fost definit în mod arbitrar ca cazurile de DRESS cu implicare severă a organelor, care pun viața în pericol și care au ca rezultat internarea la unitatea de terapie intensivă (ICU) sau decesul, rata de mortalitate a sindromului fiind estimată între 2-10%. La supraviețuitorii DRESS au fost observate diverse sechele autoimune care includ tiroidita autoimună, vitiligo, alopecia areata, anemia hemolitică autoimună, LES și diabetul de tip 1, astfel este imperativ necesar ca pacientii să fie monitorizați pe termen lung. Recăderile pot exista după rezolvarea episodului inițial, ele aparând în general în urmatoarele 4-5 luni de la rezoluție. În cele mai multe astfel de cazuri de flare-ups, manifestările sunt de natură cutanată, dar eozinofilia sau creșterea enzimelor hepatice pot apărea, precum și reactivarea concomitentă a HHV6. Flare-up-urile tind să fie mai frecvente la pacienții tratați cu corticosteroizi sistemici la care reducerea dozei a fost efectuată mai rapid. De asemenea, recidivele pot fi declanșate și de medicamente care pot fi structural diferite de medicamentul cauzal inițial. Motivul reactivității încrucișate prezentă frecvent de pacienții cu DRESS este incomplet elucidat, dar se crede că aceasta rezultă dintr-o hiperactivare imună declanșată de episodul inițial de DRESS care duce la polisensibilizare la mai multe medicamente. Astfel expunerea de rutină și empirică la antibiotice sau alte medicamente este descurajată atât pe perioada episodului acut cât și ulterior remiterii sale.
Conduită terapeutică
Gestionarea sindromului DRESS implică sistarea imediată a administrării medicamentului declanșator și terapie suportivă. Corticosteroizii sistemici sunt principalul tratament utilizat și sunt de obicei administrați în doze mari, durata terapiei variind în funcție de severitatea bolii și de răspunsul individual al pacientului. În cazurile de afectare severă a organelor, pot fi luate în considerare terapii suplimentare, cum ar fi imunoglobulina intravenoasă (IVIG) sau plasmafereza. Utilizarea agenților antivirali, cum ar fi aciclovirul, a fost, de asemenea, explorată în unele cazuri pentru a viza reactivarea virală. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape, în cazurile severe chiar într-un cadru de terapie intensivă, din cauza potențialului de deteriorare rapidă.
Concluzii
Având in vedere pleiomorfismul manifestărilor clinice și multitudinea de implicații sistemice ale sindromului DRESS, putem concluziona că diagnosticul precoce al acestuia este elementul central al bunei practici medicale, chiar daca drumul către a pune cu certitudine acest diagnostic și de a identifica factorul declanșator poate fi anevoios.
Bibliografie:
- Choudhary S, McLeod M, Torchia D, Romanelli P. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) Syndrome. J Clin Aesthet Dermatol. 2013;6(6):31-37.
- Brockow K, Ardern-Jones MR, Mockenhaupt M, et al. EAACI position paper on how to classify cutaneous manifestations of drug hypersensitivity. Allergy. 2019;74(1):14-27. doi:10.1111/all.13562
- Haur Yueh Lee MRCP, Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) 2023, Uptodate
- Sasidharanpillai S, Ajithkumar K, Jishna P, et al. RegiSCAR DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Validation Scoring System and Japanese Consensus Group Criteria for Atypical Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome (DiHS): A Comparative Analysis. Indian Dermatol Online J. 2022;13(1):40-45. Published 2022 Jan 24. doi:10.4103/idoj.idoj_196_21
