Controverse legate de hipotiroidismul subclinic

Homeostazia tiroidiană este guvernată de sisteme de feedback bine cunoscute și studiate, care funcționează cu implicarea activă a hipotalamusului, glandei hipofize și tiroidei. Astfel, modificările nivelului circulant al hormonilor tiroidieni afectează negativ rata de secreție a tirotropinei (hormonul de stimulare a tiroidei, TSH): o creștere a hormonilor tiroidieni scade TSH și invers. Intervenția terapeutică cu levotiroxină (LT4) este binecunoscută a se recomanda pentru un subiect cu hipotiroidism primar clar cu TSH seric crescut peste intervalul de referință asociat cu scăderea concentrației de tiroxină liberă (FT4) sub intervalul de referință. Potențialele pericole ale tratamentului (legate în primul rând de terapia suboptimă) sunt depășite de riscurile clinice pe termen lung asociate cu hipotiroidismul necontrolat, care includ boli de inimă sau accident vascular cerebral, dislipidemie, gușă, infertilitate/subfertilitate, reacții adverse asupra sarcinii și tulburări psihosociale, precum și simptomele care cauzează deteriorarea calității vieții, cum ar fi oboseala [1, 2].

Hipotiroidismul subclinic (HSC) este o afecțiune mai frecventă care afectează până la 10% din populația generală, cu un nivel al TSH peste limita superioară a intervalului de referință, dar FT4 este normal. Scăderile mici ale secreției de hormoni tiroidieni determină o creștere de până la 100 de ori a TSH-ului. La periferie, deiodinazele specifice transformă tiroxina în hormonul activ triiodotironină. Creșterile relativ mari ale TSH asociate cu mici reduceri ale hormonilor tiroidieni sunt mai ușor și mai precis de interpretat decât modificările mult mai mici ale hormonilor tiroidieni înșiși. Astfel, diagnosticul de disfuncție tiroidiană în practică depinde în primul rând de nivelul seric de TSH. Valorile intervalului de referință ale TSH pot varia ușor între diferitele tipuri de teste de TSH, dar sunt de obicei între 0,5-4,5 mIU/L. [1]
Substituția hormonală tiroidiană pentru a corecta hipotiroidismul se realizează cu levotiroxină (LT4), un izomer sintetic al tiroxinei, doza de LT4 fiind titrată pentru a menține nivelul seric de TSH în intervalul de referință. HSC este mai frecvent la femei decât la bărbați și, de asemenea, la persoanele în vârstă, nivelul mediu circulant de TSH crescând odată cu vârsta, crescând și probabilitatea ca nivelul TSH al unei persoane în vârstă să traverseze limita superioară a intervalului de referință. Există variații individuale ale funcției tiroidei și potențialul de interferență cu rezultatul TSH datorită afecțiunilor asociate: obezitatea, medicamente, macromoleculele circulante, etnia, aportul de iod, starea sarcinii și ora din zi sau din an. Acești factori pot fi responsabili de fluctuațiile minore ale TSH în jurul limitei superioare a intervalului de referință și trebuie interpretat cu prudență în absența dovezilor clinice de disfuncție tiroidiană. Experții în domeniu consideră că adevărata prevalență a HSC poate fi supraestimată la unele populații tocmai datorită acestor factori. [1, 2, 3, 4]
Niveluri mai ridicate de TSH în cadrul HSC au fost asociate cu risc crescut de progresie la hipotiroidism evident și/sau de revenire redusă la eutiroidism. Prezența anticorpilor anti-tiroidieni reprezintă un predictor puternic al progresiei de la HSC la hipotiroidism primar. [1, 3, 4]
Studiile și meta-analizele publicate în ultimi ani susțin constatările anterioare de alterare a profilului lipidic la persoanele cu HSC, cu îmbunătățiri ale profilului lipidic în timpul tratamentului cu LT4, care sunt modeste, dar ar putea contribui totuși la reducerea riscului cardiovascular. [5, 6, 7]

A fost amplu studiată corelația între HSC și sindromul metabolic și obezitatea abdominală dar nu au apărut dovezi noi care să susțină un beneficiu pentru tratamentul LT4 asupra adipozității. [8, 9, 10]
Studiile mai recente descrise continuă să susțină asocierile dintre HSC și disfuncția vasculară raportând un efect benefic al tratamentului cu LT4 asupra progresiei aterosclerozei, măsurat prin progresia grosimii medii a intimei carotidiene (carotid intima-media-thickness-CIMT). S-a demonstrat că scăderile progresiei CIMT sunt corelate cu riscul redus de rezultate cardiovasculare adverse. Aceste date susțin ipoteza că intervenția cu LT4 în HSC ar putea îmbunătăți statusul cardiovascular. Studiile observaționale continuă să asocieze puternic SCH cu insuficiența cardiacă și disfuncția cardiacă. Tratamentul cu LT4 post-infarct miocardic sau la o populație în vârstă nu a afectat măsurile de performanță cardiacă, dar sunt necesare studii mai ample pentru evaluarea corelațiilor dintre insuficiență cardiacă preexistentă și HSC și impactul tratamentului cu LT4. [11, 12]
Datele care asociază HSC cu diabetul zaharat de tip 2 sunt contradictorii. Prezența HSC a părut să exacerbeze severitatea diabetului, cu un risc crescut de complicații ale diabetului, și anume pentru nefropatia diabetică, retinopatia diabetică, neuropatia periferică, sau arteriopatia diabetică. Nu au fost efectuate studii randomizate controlate ale terapiei LT4 care să evalueze impactul tratamentului asupra complicațiilor legate de diabet la persoanele cu HSC și diabet. [1, 13]
Asociațiile dintre HSC și riscul de cancer rămân speculative și controversate, deoarece niciun studiu randomizat nu a confirmat efectele tratamentului cu LT4 asupra incidenței sau a rezultatelor cancerului. [13]
În ultimii 10 ani meta-analizele publicate au susținut un efect advers al HSC asupra evoluției sarcinii. Tratamentul cu LT4 a îmbunătățit rezultatele sarcinii în special pentru rezultatul avortului spontan/pierderea sarcinii. Unele dintre aceste analize au sugerat beneficii ale tratamentului cu LT4 la femeile supuse reproducerii asistate, deși o revizuire Cochrane din 2019 nu a putut ajunge la o concluzie în acest punct din cauza calității insuficiente a dovezilor. [14, 15]
Efectul HSC asupra unei bune stări psihologice este probabil modest, în comparație cu hipotiroidismul clasic, iar efectele LT4 asupra acestui rezultat sunt parțial susținute de studiile raportate. [1]
Fracturile sunt o consecință importantă a hipertiroidismului, mai degrabă decât a hipotiroidismului, dar tratamentul cu LT4 este posibil să afecteze negativ sănătatea oaselor, dar datele studiului TRUST au demonstrat că tratamentul LT4 nu a afectat masa osoasă, densitatea minerală osoasă sau conținutul mineral osos la subiecții mai vârstnici cu HSC. Mai multe meta-analize au demonstrat că nu există efecte adverse ale HSC asupra osului. [1]
Disfuncția renală poate reprezenta o complicație a hipotiroidismului, inclusiv HSC. Rezultatele a două studii randomizate (susținută într-o oarecare măsură de date observaționale) a îmbunătățirii funcției renale cu LT4 la populațiile cu risc de boală renală cronică sunt neașteptate și pot fi un beneficiu subapreciat anterior al tratamentului cu LT4 la această populație. [1]
Intervenția terapeutică modernă în hipotiroidismul subclinic
Dovezile recente confirmă că subiecții cu HSC cu creșteri marginale ale TSH seric și fără autoimunitate tiroidiană prezintă un risc scăzut de progresie spre hipotiroidism evident.
Există noi dovezi care leagă HSC (sau valorile TSH în concordanță cu HSC pentru majoritatea pacienților) cu rezultate adverse luate în considerare de ghidurile ETA 2013 și anume dislipidemie, obezitate, disfuncție vasculară (inclusiv disfuncție endotelială și aterogeneză), rezultate cardiovasculare (la subiecții mai tineri), diabet, insuficiență cardiacă, cancer, sarcina și probleme neuropsihologice. [1, 2, 3, 4, 14]
Tabel nr 1. Rezumatul îndrumărilor Asociației Europene a Tiroidiei (ETA) privind utilizarea levotiroxinei (LT4) în cadrul managementului hipotiroidismului subclinic (HSC). [1]

Adulți neînsărcinați cu HSC:
Luați în considerare LT4 pentru subiecții cu vârsta ≤65 de ani cu HSC și simptome de hipotiroidism.
Retrageți LT4 dacă simptomele hipotiroidismului persistă la pacienții cu HSC și TSH <10 mUI/L.
Tratați cu LT4, indiferent de simptome, dacă TSH este >10 mUI/L, indiferent de prezența sau absența simptomelor.
Administrați LT4 pentru a normaliza TSH la persoanele cu HSC și gușă difuză sau nodulară sau cu HSC persistentă după hemitiroidectomie.

Nu există dovezi suficiente pentru utilizarea LT4 pentru a controla simptomele psihologice sau greutatea corporală.
LT4 poate îmbunătăți (dar rareori normalizează) un profil lipidic dislipidemic, în special acolo unde TSH este >10 mUI/L.
Începeți cu o doză mică (25 µg) de LT4 pentru pacienții cu comorbiditate gravă, de ex. boli cardiace.
Persoanele în vârstă cu HSC:
Utilizați intervale de referință pentru TSH specifice vârstei pentru persoanele în vârstă.
Individualizează abordarea tratamentului.
Acceptați o țintă de TSH puțin mai mare atunci când tratați persoanele în vârstă.
Evitați LT4 ori de câte ori este posibil pentru persoanele foarte în vârstă (vârsta 80-85 de ani) cu HSC și TSH ≤10 mUI/L.
Sarcina:
Folosiți intervalele de TSH specifice trimestrului, dacă este posibil.
Tratați HSC care apare înainte de concepție sau în timpul gestației cu LT4, cu o țintă de TSH <2,5 mUI/L.
După naștere, reduceți doza de LT4 la doza de dinainte de concepție (dacă atunci a fost utilizat LT4).

Dovezile clinice din ultimii ani susțin în general opinia că HSC produce rezultate adverse într-o măsură care este intermediară între starea eutiroidiană și hipotiroidismul evident. Este important să respectăm în practica medicală recomandările ghidurilor ETA și ATA. Sunt necesare studii mult mai ample, randomizate care să clarifice impactul HSC asupra sănătății populației.

Bibliografie:

1. Urgatz, B., & Razvi, S. Subclinical hypothyroidism, outcomes and management guidelines: a narrative review and update of recent literature. Current Medical Research and Opinion,2023, 39(3),351–365.https://doi.org/10.1080/03007995.2023.2165811.
2. National Institute for Health and Care Excellence. Hypothyroidism: What are the complications? May 2021; [cited 2022 Aug].Available: https://cks.nice.org.uk/topics/hypothyroidism/background-information/complications/.
3. Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J. 2013; 2(4):215–228.
4. Bekkering GE, Agoritsas T, Lytvyn L, et al. Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ. 2019; 365:l2006.
5. Yoo WS, Chung HK. Subclinical hypothyroidism: prevalence, health impact, and treatment landscape. Endocrinol Metab. 2021; 36(3):500–513.
6. Chaker L, Razvi S, Bensenor IM, et al. Hypothyroidism. Nat Rev Dis Primers. 2022; 8(1):30.
7. Li X, Wang Y, Guan Q, et al. The lipid-lowering effect of levothyroxine in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Clin Endocrinol. 2017; 87(1):1–9.
8. Xing Y, Chen J, Liu J, et al. The impact of subclinical hypothyroidism on patients with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Horm Metab Res. 2021; 53(6):382–390.
9. Azran C, Hanhan-Shamshoum N, Irshied T, et al. Hypothyroidism and levothyroxine therapy following bariatric surgery: a systematic review, meta-analysis, network meta-analysis, and meta-regression. Surg Obes Relat Dis. 2021; 17(6):1206–1217.
10. Cordido M, Juiz-Valiña P, Urones P, et al. Thyroid function alteration in obesity and the effect of bariatric surgery. J Clin Med. 2022; 11(5):1340.
11. Willeit P, Tschiderer L, Allara E, et al. Carotid intima-media thickness progression as surrogate marker for cardiovascular risk: meta-analysis of 119 clinical trials involving 100,667 patients. Circulation. 2020; 142(7):621–642.
12. Kim J, Prasitlumkum N, Randhawa S, et al. Association between subclinical hypothyroidism and incident hypertension in women: a systematic review and meta-analysis. J Clin Med. 2021; 10(15):3318.
13. Kim TH, Lee MY, Jin SM, et al. The association between serum concentration of thyroid hormones and thyroid cancer: a cohort study. Endocr Relat Cancer. 2022; 29(12):635–644.
14. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, et al. 2017 Guidelines of the American thyroid association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid. 2017; 27(3):315–389.
15. Yoshihara H, Sugiura-Ogasawara M, Goto S, et al. Levothyroxine and subclinical hypothyroidism in patients with recurrent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2021; 85(3):13341.