Cum putem preveni decompensarea cirozei hepatice?

Introducere

Prevalența și mortalitatea asociate cu ciroza hepatică (CH) continuă să crească în ciuda îmbunătățirii cunoștințelor și a îngrijirii medicale. Conform datelor din Statele Unite, numărul anual de decese legate de CH a crescut cu 65%, în timp ce numărul de spitalizări pentru CH aproape s-a dublat într-un deceniu (1). Conform ultimelor date ale OMS publicate în 2020, decesele în România atribuite bolilor hepatice au ajuns la un număr de 8.920 sau 3,82% din numărul total al deceselor. În țara noastră, ciroza hepatică este a 4-a cauză de deces la bărbați (61/100.000) și a 6-a cauză de deces la femei (31/100.000) (2).

Ciroza hepatică a fost în mod tradițional privită ca o entitate cu un continuum de grade crescânde de severitate până la moarte sau transplant hepatic. Recent, aceste paradigme s-au schimbat, ducând la recunoașterea CH ca o afecțiune eterogenă cu prognostic diferit în diferitele stadii (3). Indiferent de etiologie, cel mai important factor de prognostic pentru supraviețuire este prezența sau absența decompensării hepatice, definită prin apariția ascitei, hemoragiei variceale, encefalopatiei hepatice și/sau icterului (4). Deși pacienții cu ciroză hepatică pot rămâne în stadiul compensat pentru o perioadă lungă de timp, mai ales dacă factorii de risc subiacenți sunt atenuați, aproximativ 11% dintre cei cu boală compensată experimentează noi decompensări în fiecare an (5), iar progresia de la ciroza compensată la ciroza decompensată este considerată un punct de cotitură semnificativ în progresia cirozei, deoarece semnalează o scădere drastică a ratelor medii de supraviețuire de la 10-12 ani la doar 1-2 ani (5).

Ciroza hepatică a fost mult timp văzută ca stadiul final al bolii hepatice cronice. Cu toate acestea, această percepție a început să se schimbe în ultimele două decenii. Wanless et al. (6) au fost primii care au descris inversarea CH, iar de atunci numeroase serii de pacienți cirotici cu diverse etiologii au demonstrat același lucru (6). În ciuda faptului că sunt asimptomatici, între o treime și jumătate dintre pacienții cu CH compensată au varice și hipertensiune portală semnificativă clinic (CSPH) la momentul diagnosticului (7). De-a lungul timpului, pacienții cu CH compensată dezvoltă mai mulți factori de risc care le cresc susceptibilitatea la decompensarea clinică, cum ar fi creșterea presiunii la nivelul venei porte, inflamația sistemică și modificările hemodinamice. În plus, anumiți factori declanșatori, inclusiv infecția bacteriană, medicamentele sau alcoolul, pot precipita în mod acut decompensarea. Atunci când cauza de bază a CH compensate este eliminată devreme, o proporție semnificativă de pacienți experimentează regresia cirozei (8).

Dincolo de povara pe care o are asupra sănătății pacienților și a calității vieții, ciroza hepatică reprezintă, de asemenea, o provocare în domeniul sănătății. Costurile sunt suportate în mod disproporționat în managementul complicațiilor în rândul celor cu boală decompensată.  Recent, strategiile de management au evoluat de la concentrarea în primul rând pe modificarea factorilor de risc și tratamentul complicațiilor, către prevenirea decompensării hepatice la pacienții cu risc ridicat de decompensare (9).

Istoria naturală a pacienților cu ciroză hepatică compensată

Progresia naturală a cirozei este caracterizată printr-un continuum de la o fază compensată asimptomatică la o fază de decompensare simptomatică. Rata de trecere de la o etapă compensată la una decompensată este de aproximativ 5%-7% în fiecare an (10). Rata mortalității la 5 ani în ciroza compensată fără sau cu varice este de 5%, respectiv 10% (11). Există mai mulți factori cunoscuți asociați cu decompensarea, cum ar fi presiunea portală ridicată, leziunea etiologică persistentă, inflamația sistemică și modificările hemodinamice. În plus, mai multe tipuri de evenimente declanșatoare, cum ar fi infecția bacteriană, alcoolul, hepatita virală sau medicamentele, pot provoca decompensare acută și insuficiență hepatică acută pe cronică (ACLF) (11). Controlul prompt și eficient al factorilor etiologici este asociat nu numai cu regresia cirozei compensate, ci și cu recompensarea cirozei decompensate (12).

Factorii asociați cu decompensarea cirozei hepatice compensate

Tranziția de la stadiul compensat la cel decompensat al cirozei hepatice are loc ca urmare a unei interacțiuni complexe între factorii predispozanți și cei precipitanți (Tabel 1). Hipertensiunea portală (HTP) este principalul determinant al progresiei cirozei hepatice către decompensarea clinică. Pe măsură ce gradientul de presiune venoasă hepatică (HVPG) crește peste 10 mmHg, ceea ce înseamnă  „hipertensiune portală semnificativă clinic” (CSPH), riscul de decompensare începe să crească.

Tabel 1. Factori asociați cu decompensarea cirozei hepatice compensate

Strategii de prevenire a decompensării cirozei hepatice

Tot mai multe dovezi sugerează că abordarea cauzei de bază a cirozei hepatice și reducerea HTP de către BBNS au impact pozitiv asupra istoriei naturale a pacienților cu CH compensată. Strategiile eficiente de tratament care modifică boala ar putea include: (1) Eliminarea factorilor etiologici; (2) Terapie orientată pe fiziopatologia cirozei; (3) Managementul factorilor agresivi precum obezitatea, DZ, dislipidemia și alcoolismul; (4) Terapii antifibrotice și regenerative; (5) Eliminarea factorilor precipitanți care conduc la decompensarea acută/ACLF.

Eliminarea factorilor etiologici. Principala condiție prealabilă pentru regresia fibrozei este încetarea agresiunii la nivel hepatic, care se realizează prin controlul terapeutic al factorilor cauzali. Într-o revizuire sistematică a 463 de pacienți cu ciroză VHB, regresia cirozei hepatice a fost observată la 33% până la 80% dintre pacienți după supresia virală susținută (13). Între timp, CH a regresat la 33% până la 100% din 58 de pacienți cu ciroză VHC după RVS (14). Acest lucru sugerează că, odată ce elementul cauzal este îndepărtat precoce în stadiul compensat al cirozei, progresia este oprită și regresia cirozei apare la un număr semnificativ de pacienți.

Pierderea în greutate prin modificări ale stilului de viață îmbunătățește fibroza la pacienții cu steatohepatită nonalcoolică (NASH), dar efectele acesteia asupra cirozei NASH în sine sunt încă puțin înțelese. Într-un studiu publicat recent, care a implicat 709 pacienți cu ciroză NASH compensată privind simtuzumab și selonsertib față de placebo, regresia CH a fost observată la 135 de pacienți în timpul unei urmăriri mediane de 16,6 luni (15). În special, impactul medicamentului nu a fost mai bun decât placebo, indicând influența modificării stilului de viață (15). Un alt studiu care a evaluat efectele pe termen lung ale chirurgiei bariatrice la 180 de pacienți obezi cu NASH a constatat o regresie semnificativă a fibrozei la 5 ani după operație. Fibroza a scăzut la 70,2% dintre pacienți, a dispărut la 42,0% dintre pacienți și 33,0% dintre pacienții cu CH inițial au devenit non-cirotici (16).

Abstinența de la alcool îmbunătățește prognosticul în toate etapele CH legate de alcool. Într-un studiu, pacienții care au fost abstinenți au prezentat o probabilitate de decompensare pe 3 ani de 32,4% față de 60,0% pentru cei care au continuat să consume alcool (17). Abstinența precoce la alcool după diagnosticul de CH s-a dovedit a fi un predictor semnificativ în supraviețuire, pacienții abstinenți având o rată de supraviețuire de 72% la 7 ani, comparativ cu 44% la pacienții care au continuat să consume alcool (18). Reversibilitatea fibrozei hepatice a fost documentată și la pacienții cu hepatită autoimună. Un studiu asupra hepatitei autoimune tratate cu corticosteroizi a evidențiat regresia CH histologică de la 16% la 11% (19). Tratamentul cu acid ursodeoxicolic poate opri progresia bolii și poate îmbunătăți supraviețuirea pacienților cu colangită biliară primară, dar pare a fi mai puțin eficient în promovarea regresiei fibrozei (20). Într-o analiză retrospectivă a pacienților cu hemocromatoză tratați cu venesecție, regresia CH a fost observată la 15 din 66 (23%) pe o perioadă mediană de 9,5 ani (21).

Terapie orientată pe fiziopatologia cirozei. La pacienții cirotici, CSPH este un factor fiziopatologic important al primului eveniment de decompensare. Conform recomandărilor actuale, pacienții cu varice cu risc ridicat ar trebui să aibă BBNS sau ligatura variceală endoscopică (LVE) ca profilaxie primară pentru hemoragia variceală. Atunci când trebuie optat între BBNS și LVE, trebuie luate în considerare preferințele pacientului, toleranța, profilul efectelor secundare și contraindicațiile (22). Important, BBNS, pe lângă faptul că este la fel de eficient ca LVE în prevenirea hemoragiei variceale, are avantajul suplimentar de a reduce riscul de decompensare și mortalitate conform rezultatelor studiului PREDESCI (23). Dintre BBNS utilizate în mod obișnuit, propranololul și nadololul reduc presiunea portală prin reducerea fluxului venos portal prin blocarea receptorilor adrenergici β1 și β2, în timp ce carvedilolul are activitate vasodilatatoare intrinsecă suplimentară datorită activității sale anti-α-adrenergice și capacității sale de a crește eliberarea de oxid nitric (23). Mai mult, s-a observat că carvedilolul provoacă o reducere mai mare a HVPG în comparație cu propranolol sau nadolol (24). Carvedilolul poate fi util în special pentru pacienții cu CH compensată, unde o rezistență vasculară hepatică mai mare este cauza principală a HTP (24).

În ultimii ani au fost publicate mai multe studii privind efectele benefice ale statinelor la pacienții cu CH. Beneficiile includ o scădere a presiunii portale, efecte favorabile asupra funcției endoteliale sinusoidale, microcirculației și fibrozei hepatice prin creșterea generării de NO în sinusoidele hepatice și reducerea rezistenței vasculare intrahepatice (25). Mai mult, s-a constatat că simvastatina a avut un efect aditiv cu BBNS asupra reducerii HVPG (26). Într-o revizuire sistematică recentă, statinele au fost asociate cu un risc redus cu 46% de decompensare hepatică și un risc cu 46% mai mic de mortalitate la pacienții cirotici (26). Pacienții cu CH care beneficiază de statine sunt în principal cei cu clase Child-Pugh A sau B, dar nu cei cu clasa Child C. În CH decompensată, simvastatina poate provoca chiar rabdomioliză și hepatotoxicitate (26). Prin urmare, în ciuda faptului că statinele sunt utile pentru pacienții cirotici, sunt necesare mai multe dovezi înainte de a putea fi recomandate în mod regulat pacienților cu ciroză hepatică.

Managementul factorilor agresivi. Pacienții obezi cu CH au niveluri mai ridicate de citokine inflamatorii, crescând riscul de decompensare printr-un răspuns inflamator sistemic [94]. Prin urmare, pierderea în greutate poate fi o strategie terapeutică eficientă pentru pacienții obezi cu ciroză (27). Chirurgia bariatrică nu este recomandată în general pacienților cu CH compensată și este contraindicată în ciroza decompensată. Pacienților cu CH li se poate recomanda în siguranță să-și schimbe stilul de viață sub îngrijirea unui dietetician, cu scopul de a reduce greutatea corporală. În cazul ciroticilor care asociază DZ tip 2, menținerea unui control glicemic adecvat poate aduce beneficii cursului bolii. Cu toate acestea, managementul standardizat al diabetului pentru pacienții cu CH nu a fost încă stabilit. Pe lângă modificarea stilului de viață, pot fi utilizați agenții hipoglicemici orali până la clasa Child-Pugh B, în timp ce insulina este recomandată pentru CH în toate etapele (28). Abstinența de la alcool reduce riscul de decompensare și îmbunătățește rezultatele în toate etapele CH legate de alcool (29). Conform unei meta-analize a șapte studii de cohortă care au implicat 1235 de pacienți cu ciroză alcoolică, este necesar cel puțin 1,5 ani de abstinență înainte de a putea fi observată o diferență semnificativă statistic în supraviețuire între grupul abstinent și cel consumator de alcool (29). Intervențiile dietetice ar trebui să includă un aport de proteine ​​​​țintă de 1,2-1,5 g/kg/zi și exerciții aerobice regulate pentru a preveni sau ameliora sarcopenia, care este asociată cu rezultate slabe la pacienții cirotici (30).

Terapii antifibrotice și regenerative. Evoluțiile recente ale căilor fiziopatologice importante legate de HTP în CH au dezvăluit o serie de noi ținte posibile de tratament. Acestea includ anomalii intrahepatice asociate cu inflamație, fibrogeneza și modificări microvasculare. Unele medicamente, inclusiv inhibitorii fosfodiesterazei-5, agoniştii receptorilor farnesoid X, antagoniştii receptorului endotelinei-A şi taurina acidului amino sulfonic, s-au dovedit că reduc HTP, ceea ce poate fi util în reducerea decompensării la pacienţii cu CH compensată (31). Cu toate acestea, sunt necesare dovezi mai solide și consecvente cu privire la siguranța și eficacitatea acestor medicamente. În prezent, nu există farmacoterapii pentru fibroză care au fost autorizate, dar cercetările privind medicamentele antifibroză au făcut progrese semnificative în ultimii ani, în special în ceea ce privește medicamentele pentru fibroza asociată bolii hepatice grase nonalcoolice.

Eliminarea factorilor precipitanți. Mai multe evenimente precipitante pot duce la agravarea bruscă a stării clinice a pacienților cu CH prin cauzarea ACLF. Astfel, controlul unor astfel de variabile precipitante poate reduce semnificativ morbiditatea și mortalitatea asociate cirozei. Profilaxia cu antibiotice și tratamentul cu antibiotice prompt și judicios pot ajuta la prevenirea ACLF declanșată de infecție (32). De asemenea, antibioticele profilactice în combinație cu gestionarea eficientă a sângerării gastrointestinale pot preveni precipitarea ACLF. O altă strategie preventivă importantă este vaccinarea împotriva hepatitei virale. Pentru toți pacienții cu CH, se recomandă vaccinul împotriva hepatitei B. Cu toate acestea, în comparație cu subiecții normali, pacienții cu ciroză ating rate de seroprotecție mai scăzute după vaccinarea VHB (rata medie de răspuns de 47%) (33).

În concluzie, dezvoltarea decompensării hepatice reprezintă cel mai important factor de prognostic din istoria naturală a cirozei hepatice. Tratamentele care ameliorează acest risc au un rol important în managementul pacienților cu CSPH. În lumina dezvoltării instrumentelor neinvazive care permit stratificarea în timp util și precisă a riscului pacienților cu ciroză, aplicarea chimioprevenției devine din ce în ce mai fezabilă. BBNS sunt în prezent pilonii de bază ai tratamentului în acest sens, dar terapiile emergente, cum ar fi statinele, rifaximina, pot oferi speranță pentru strategii multimodale personalizate în viitor. Această schimbare de paradigmă poate reduce în cele din urmă morbiditatea și mortalitatea legată de ficat, poate îmbunătăți calitatea vieții și poate limita sarcina socio-economică a cirozei hepatice, indiferent de factorii etiologici implicați.

Bibliografie:

1. Lee S, Saffo S. Evolution of care in cirrhosis: Preventing hepatic decompensation through pharmacotherapy. World J Gastroenterol. 2023 Jan 7; 29(1):61-74. doi: 10.3748/wjg.v29.i1.61.
2. https://data.who.int/countries/642. Ultima accesare 17 august 2023
3. GBD 2017 Cirrhosis Collaborators. The global, regional, and national burden of cirrhosis by cause in 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:245–266.
4. D’Amico G, Bernardi M, Angeli P. Towards a new definition of decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2022; 76:202–207.
5. Trebicka J, Hernaez R, Shawcross DL, Gerbes AL. Recent advances in the prevention and treatment of decompensated cirrhosis and acute-on-chronic liver failure (ACLF) and the role of biomarkers. Gut. 2024.gutjnl-2023-330584. doi: 10.1136/gutjnl-2023-330584.
6. Schulz MS, Angeli P, Trebicka J. Acute and non-acute decompensation of liver cirrhosis (47/130). Liver Int. 2024 Mar 1. doi: 10.1111/liv.15861.
7. D’Amico G, Morabito A, D’Amico M, et al. New concepts on the clinical course and stratification of compensated and decompensated cirrhosis. Hepatol Int. 2018; 12:34–43.
8. Hytiroglou P, Theise ND. Regression of human cirrhosis: an update, 18 years after the pioneering article by Wanless et al. Virchows Arch. 2018; 473:15–22.
9. D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006; 44:217–231.
10. Samonakis DN, Koulentaki M, Coucoutsi C, et al. Clinical outcomes of compensated and decompensated cirrhosis: A long term study. World J Hepatol. 2014; 6:504–512.
11. Damodaran A, Zachariah SM, Nair SC. Novel therapeutic approaches for the management of hepatitis infections. Ther Deliv. 2024 Mar; 15(3):211-232. doi: 10.4155/tde-2023-0074.
12. Tapper EB, Ufere NN, Huang DQ, Loomba R. Review article: current and emerging therapies for the management of cirrhosis and its complications. Aliment Pharmacol Ther. 2022; 55:1099–1115.
13. Manne V, Akhtar E, Saab S. Cirrhosis regression in patients with viral hepatitis B and C: a systematic review. J Clin Gastroenterol. 2014; 48:e76–e84.
14. Xu M, Chen Y, Artru F. Acute decompensation of cirrhosis versus acute-on-chronic liver failure: What are the clinical implications? United European Gastroenterol J. 2024 Mar; 12(2):194-202. doi: 10.1002/ueg2.12538.
15. Sanyal AJ, Anstee QM, Trauner M, et al. Cirrhosis regression is associated with improved clinical outcomes in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2022; 75:1235–1246.
16. Lassailly G, Caiazzo R, Ntandja-Wandji LC, et al. Bariatric Surgery Provides Long-term Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis and Regression of Fibrosis. Gastroenterology. 2020; 159:1290–1301.e5.
17. Hofer BS, Simbrunner B, Hartl L, et al. Alcohol Abstinence Improves Prognosis Across All Stages of Portal Hypertension in Alcohol-Related Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022.
18. Lim WH, Tay P, Ng CH, et al. Meta-analysis: Prevalence and impact of alcohol abstinence in alcohol-associated cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther. 2024 Mar; 59(6):730-741. doi: 10.1111/apt.17888.
19. Shiffman ML. Autoimmune Hepatitis: Epidemiology, Subtypes, and Presentation. Clin Liver Dis. 2024 Feb; 28(1):1-14. doi: 10.1016/j.cld.2023.06.002.
20. Sohal A, Kayani S, Kowdley KV. Primary Sclerosing Cholangitis: Epidemiology, Diagnosis, and Presentation. Clin Liver Dis. 2024 Feb; 28(1):129-141. doi: 10.1016/j.cld.2023.07.005.
21. Bardou-Jacquet E, Morandeau E, Anderson GJ, et al. Regression of Fibrosis Stage With Treatment Reduces Long-Term Risk of Liver Cancer in Patients With Hemochromatosis Caused by Mutation in HFE. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020; 18:1851–1857.
22. Cromer M, Wilcox CM, Shoreibah M. Beta-blockers and cirrhosis: Striking the right balance. Am J Med Sci. 2024 Apr; 367(4):228-234. doi: 10.1016/j.amjms.2024.01.009.
23. Villanueva C, Albillos A, Genescà J, et al. β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2019; 393:1597–1608.
24. Møller S, Danielsen KV, Nabilou P, et al. Beta-adrenergic blockade in cirrhosis – harmful or helpful? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2023 Jan-Jun; 17(6):519-529. doi: 10.1080/17474124.2023.2215428.
25. Muñoz AE, Pollarsky F, Marino M, et al. Baseline Severity and Inflammation Would Influence the Effect of Simvastatin on Clinical Outcomes in Cirrhosis Patients. Dig Dis Sci. 2023 Aug; 68(8):3442-3450. doi: 10.1007/s10620-023-07969-3.
26. Pose E, Solà E, Lozano JJ, et al; investigators of the LIVERHOPE Consortium. Treatment With Simvastatin and Rifaximin Restores the Plasma Metabolomic Profile in Patients With Decompensated Cirrhosis. Hepatol Commun. 2022 May; 6(5):1100-1112. doi: 10.1002/hep4.1881.
27. Miñambres I, Rubio MA, de Hollanda A, et al. Outcomes of Bariatric Surgery in Patients with Cirrhosis. Obes Surg. 2019; 29:585–592.
28. Kumar R, García-Compeán D, Maji T. Hepatogenous diabetes: Knowledge, evidence, and skepticism. World J Hepatol. 2022; 14:1291–1306.
29. Hofer BS, Simbrunner B, Hartl L, et al. Alcohol Abstinence Improves Prognosis Across All Stages of Portal Hypertension in Alcohol-Related Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022.
30. Bischoff SC, Bernal W, Dasarathy S, et al. ESPEN practical guideline: Clinical nutrition in liver disease. Clin Nutr. 2020; 39:3533–3562.
31. Zhao J, Li B, Zhang K, Zhu Z. The effect and safety of obeticholic acid for patients with nonalcoholic steatohepatitis: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore). 2024 Feb 16; 103(7):e37271. doi: 10.1097/MD.0000000000037271.
32. Garcia-Tsao G. Prophylactic Antibiotics in Cirrhosis: Are They Promoting or Preventing Infections? Clin Liver Dis (Hoboken) 2019; 14:98–102.
33. Zhao Q, Liu H, Tang L, et al. Mechanism of interferon alpha therapy for chronic hepatitis B and potential approaches to improve its therapeutic efficacy. Antiviral Res. 2024 Jan; 221:105782. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105782. Epub 2023 Dec 17. PMID: 38110058.