Diabetul tip 3c pancreatic în cabinetul medicului de familie

Abstract: Diabetes mellitus is a frequent metabolic disease and unfortunetly with an increased prevalence. Pancreatic diabetes or diabetes type 3c or pancreatogen diabetes is less common patology in curent practice of family doctor. This paper aims to offer for family doctors a new perspective for this problem of health.

Rezumat
Diabetul zaharat reprezintă o afecțiune metabolică frecventă în practica medicală, având o prevalență în creștere.
Diabetul pancreatic denumit și diabet zaharat tip 3c sau diabet pancreotogenic reprezintă o formă de diabet mai puțin întânlită în practica medicului de familie.
Lucrarea de față își propune să ofere medicilor de familie o nouă perspectivă asupra acestei patologii.
Una dintre cele mai vechi descrieri ale pancreasului ca organ independent o regăsim în Talmud unde este denumit „degetul ficatului”[2].
Din punct de vedere anatomic pancreasul este un organ situat retroperitoneal în regiunea epigastrică, posterior de stomac[2].
Are o lungime în medie de 15 cm în plan transversal între potcoava duodenală și splină (Fig 1)[2].
Pancreasului i se descriu 4 părți anatomice: cap, gât, corp și coadă[2].
Această poziționare anatomică face imposibilă examinarea clinică a pancreasului.
Din punct de vedere fiziologic, pancreasul este un important organ glandular având funcție atât exocrină cât și endocrină aflate într-o în relație insuficient demonstrată prin studii clinice.

Secreția exocrină pancreatică este realizată de celulele acinare (fig 3-1) care reprezintă aproape 90% din masa glandulară, în timp ce secreția endocrină este apanajul celulelor de la nivelul insulelor Langerhans (Fig 3-2) care ocupă aproximativ 2% din pancreas[3].
Celulele ductale (Fig 3- 3) care reprezintă doar 5% din masa pancreatică au rol în producerea de bicarbonat (HCO₃¯).
Putem astfel concluziona că majoritatea celulară pancreatică îndeplinește funcție exocrină.

Secreția exocrină pancreatică este preluată printr-un sistem canalicular și drenată în duoden prin intermediul a două canale (canalul pancreatic principal-Wirsung și canalul accesoriu- Santorini)[2].
Canalul Wirsung se deschide la nivelul duodenului prin ampula lui Vater (fig 2).
La acest nivel există sfincterul Oddi reprezentat de mușchii netezi care înconjoară trei elemente anatomice: extremitatea inferioară a canalului biliar direct (coledoc), ductul pancreatic principal și ampula lui Vater.
Zilnic pancreasul exocrin secretă în medie 1000 ml de lichid incolor[3].
Acest suc pancreatic este bogat în bicarbonat (HCO₃¯) cu rol de a tampona aciditatea chimului gastric ajuns în duoden.
Se realizează astfel un pH optim la acest nivel pentru o activitate normală a enzimelor digestive.
Prin acest pH este prevenită și inactivarea acizilor biliari de către sucul gastric.
Secreția exocrină pancreatică este permanentă. Ea crește cantitativ postprandial printr-un mecanism de feedback mediat hormonal realizat în principal prin acțiunea secretinei și colecistokininei.
Rolul secreției pancreatice exocrine este de a participa la digestia lipidelor, proteinelor și glucidelor.
Celulele acinare secretă 19 proteine diferite.
Doar amilaza și lipaza sunt secretate în formă activă.
Toate enzimele proteolitice sunt secretate ca proenzime inactive.

Activarea enzimelor proteolitice este realizată în intestin. De asemenea pancreasul produce în paralel un inhibitor al tripsinei.
Este important ca activarea enzimelor proteolitice să se realizeze în intestin, deoarece tripsina și celelalte enzime proteolitice pancreatice dacă sunt active pot acționa direct asupra celulelor pancreatice și să producă liza acestora.
Activarea enzimelor proteolitice în intestin precum și secreția inhibitorului tripsinei la nivel pancreatic, protejează pancreasul de la autodigestie.
Când pancreasul are leziuni extinse sau dacă ductul pancreatic este obstruat, cantități mari de suc pancreatic se acumulează la acest nivel, inhibitorul de tripsină este insuficient să inactiveze cantitatea suplimentară de enzime, enzimele proteolitice în exces se activează rapid și pot digera pancreasul în câteva ore, producând afecțiunea denumită pancreatită acută.
Putem afirma că enzimele proteolitice în exces prin activare intrapancreatică pot produce autodigestia pancreasului.
Secreția endocrină pancreatică are loc în insulele Langerhans (Fig 3-2)[3].

Există mai multe forme de diabet zaharat[4]:

1. Diabet zaharat tip 1 (5-10%) sau insulino-dependent care este cauzat de absența secreției de insulină, cu două subtipuri:

• Autoimun
• Idiopatic

2. Diabet zaharat tip 2 (90-95% din cazuri) caracterizat printr-un deficit de secreţiei al insulinei și insulinorezistenţă la nivel celular printr-un proces etiopatogenic complex și multifactorial;
3. Diabet zaharat de tip 3 (1-2% dintre cazuri) cu forme asociate cu unele sindroame și stări patologice; denumit anterior DZ secundar și de asemenea cu mai multe subtipuri:

• Defecte genetice ale celulelor beta (β)
• Defecte genetice ale acţiunii insulinei
• Diabetul pancreatic
• Endocrinopatii (acromegalia, sindromul Cushing, glucagonomul, feocromocitomul, somatostatinomul, aldosteronomul, hipertiroidismul, etc)
• DZ indus de substanțe chimice glucocorticoizi, acid nicotinic, hormoni tiroidieni exogeni, diazoxid, agoniști α-adrenergici, diuretice tiazidice, γ-interferon, medicație post transplant de organ, etc).
• DZ generat de infecții (cytomegalovirus, virusul rubeolei congenitale)
• Alte sindroame genetice asociate uneori cu DZ (sindromul Down, sindromul Klinefelter, sindromul Turner, sindromul Wolfram, ataxia Friedreich, coreea Huntington, sindromul Laurence-Moon-Biedl, distrofia miotonică, porfiria, sindromul Prader-Willi, etc).

În pancreas există între 1 și 2 milioane de insule Langerhans, mai numeroase la nivelul corpului și cozii acestuia.
Ele sunt formate din celule diferite structural și funcțional de cele ale parenchimului exocrin.

Insulele Langerhans adulte conțin:

• 10% celule alfa (α) care secretă glucagon (fig 3- 6-bleu)
• 70% celule beta (β) care secretă insulină (fig 3- 7-violet)
• 15% celule polipeptidice pancreatice (PP) care secretă polipeptidă pancreatică (fig 3- 8-mov)
• 5% celule delta (δ) care secretă somatostatină (fig 3- 9-cărămiziu)

Secreția endocrină este preluată de capilarele pancreatice (fig 3- 4), ajunge în circulația generală și de aici la organe, unde realizează numeroase funcții metabolice.
Prin perturbarea secreției endocrine pancreatice apare diabetul zaharat (DZ).
Diabetul zaharat (DZ) este un sindrom heterogen caracterizat prin hiperglicemie cronică (bazală şi/sau postprandială), care se poate asocia cu modificări ale metabolismului lipidic, proteic, hidro-electrolitic[4].
Diabetul pancreatic apare în contextul unor afecţiuni ale pancreasului exocrin[4].
Este denumit „diabet tip 3c” sau diabet pancreoprivic sau pancreatogen.
Se caracterizează printr-o insuficienţă concomitentă exo și endocrină a pancreasului.

Diabetul pancreatic apare de obicei în cursul unor afecțiuni pancreatice de tipul:

• pancreatită (acută și cronică);
• post traumatic/pancreatectomie;
• neoplazii pancreatice;
• fibroză chistică
• hemocromatoză;
• fibrocalculoză pancreatică

Prin prezența afecțiunilor pancreatice generatoare diabetului, apar modificări imagistice la acest nivel.
Distrugerea sau pierderea insulelor Langerhans conduce la hiposecreție sau chiar la deficitul total de hormoni pancreatici endocrini insulari (insulină, glucagon, somatostatină, polipeptidă pancreatică șamd).

Diagnosticul de diabet de tip 3c pancreatic este susținut de prezența unui diabet zaharat la persoane cu afecțiuni pancreatice cu insuficiență pancreatică exocrină, modificări imagistice la nivelul pancreasului și în absenţa autoanticorpilor specifici DZ tip 1.
Hiperglicemie/diabet zaharat+afecțiune pancreatică+ insuficiență pancreatică exocrină+ modificări imagistice pancreatice+ absența autoanticorpilor specifici DZ tip 1.
Deoarece insuficiența pancreatică cronică este subdiagnosticată și cazurile de diabet zaharat tip 3c pancreatic sunt rare în practica medicală.
Acest tip de diabet este caracterizat printr-un deficit de insulină, cetoză rară și hipoglicemie frecventă indusă de tratament (datorită lipsei de glucagon) [6].
Secreţia de insulină este scăzută și uneori sunt necesare doze crescute de insulină exogenă.
Relația dintre pancreatita cronică și diabetul zaharat este una biunivocă.
La fel ca steatoreea, diabetul de tip 3c este o complicație a pancreatitei cronice de lungă durată și este frecvent întâlnit în special la cei care suferă și o intervenție chirurgicală pancreatică.
Apariția insuficienței endocrine și exocrine pancreatice durează de obicei mulți ani.
Insuficiența endocrină apare în cele din urmă la 37 până la 44% dintre pacienții cu pancreatită cronică [7].
Toți pacienții cu pancreatită cronică sunt expuși riscului de diabet.
Însă cei cu pancreatită cronică de lungă durată, pancreatectomie parțială anterioară și debut precoce al fibrocalculozei pancreatice pot prezenta un risc mai mare.
Pacienții cu pancreatită cronică conform unor studii este recomandat să fie testați anual cu glicemie și HbA1c[8].
Diabetul datorat pancreatitei cronice (diabetul pancreatogen) poate duce la fluctuații mari ale glicemiei, greu de gestionat.
Deteriorarea fie a glicemiei a jeun, fie a HbA1c necesită o evaluare suplimentară.
Diabetul și pancreatita cronică au interacțiuni complexe.
Pe de altă parte diabetul de lungă durată este un factor de risc pentru pancreatita cronică.
Diabetul de lungă durată produce modificări ale structurii și funcției pancreatice care imită pancreatita cronică în multe feluri, chiar dacă nu este atins pragul de diagnostic de pancreatită cronică (cunoscut sub numele de pancreatopatie diabetică)[9].
În cele din urmă, prezența concomitentă a pancreatitei cronice și a diabetului zaharat crește semnificativ riscul de carcinom pancreatic secundar.
Diabetul zaharat tip 3c pancreatic la persoanele cu fibroză chistică necesită o abordare specifică .

Fibroza chistică[4] poate fi asociată cu diabet zaharat tip 3c pancreatic și de aceea screeningul anual pentru DZ trebuie iniţiat la vârsta de 10 ani, cu test de tolerantă orală la glucoză (TTGO), la pacienţii fără diagnostic anterior de DZ; dozarea HbA1c nu este recomandată.
La copii cu scăderea ponderală sau curbă ponderală scăzută impune screeningul imediat.
Pacienţii cu DZ asociat fibrozei chistice trebuie trataţi cu insulină.
După 5 ani de la diagnostic, se începe screeningul anual pentru complicaţiile diabetului zaharat.
Iată deci o serie de categorii de pacienți diabetici (cu pancreatită cronică veche, post pancreatectomie, cu neoplasm de pancreas, fibroză chistică, cu fibrocalculoză pancreatică) care au o rezervă parenchimatoasă pancreatică redusă și la care asocierea insuficienței pancreatice exocrine este posibilă.
Printr-o gestionare bună a patologiei exocrine pancreatice și încadrarea corectă a unui astfel de pacient și tratament corect etiologic, prognosticul bolii poate fi îmbunătățit.

Bibliografie:

1. Foto Shutterstock
2. Frank H. Netter „Atlas de Anatomie a Omului”- Ediția a 7-a, pg 287, 288, 296, 310, 311
3. Guyton&Hall „Tratat de Fiziologie a Omului”- Ediția a 13-a pg 825-828, pg 983-1000
4. Ghidul SRDNBM 2021 pag 12-15
5. Goodarzi MO, Nagpal T, Greer P, et al. Genetic Risk Score in Diabetes Associated With Chronic Pancreatitis Versus Type 2 Diabetes Mellitus. Clin Transl Gastroenterol 2019; 10:e00057.
6. Hart PA, Bellin MD, Andersen DK, et al. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016; 1:226.
7. Machicado JD, Chari ST, Timmons L, et al. A population-based evaluation of the natural history of chronic pancreatitis. Pancreatology 2018; 18:39.
8. Rickels MR, Bellin M, Toledo FG, et al. Detection, evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis: recommendations from PancreasFest 2012. Pancreatology 2013; 13:336.
9. Mohapatra S, Majumder S, Smyrk TC, et al. Diabetes Mellitus Is Associated With an Exocrine Pancreatopathy: Conclusions From a Review of Literature. Pancreas 2016; 45:1104.