Diabetul zaharat și afecțiunile oncologice

The link between diabetes and oncological conditions is complex, these pathologies with a significant increase in incidence and prevalence share not only a series of risk factors, but also the ability to aggravate each other. Common risk factors include obesity, lack of physical activity, calorically and nutritionally imbalanced diets, aging, excessive alcohol consumption, smoking, and some genetic factors (1). Some oncology therapies can worsen the course of pre-existing diabetes or lead to the onset of de novo diabetes. On the other hand, the presence of chronic complications of diabetes can influence the choice of oncological therapies and the prognosis of patients (2).

Relația dintre diabetul zaharat și afecțiunile oncologice

Studiile arată că la persoanele cu diabet zaharat de tip 2 există un risc crescut de a dezvolta o serie de afecțiuni oncologice, printre acestea numărându-se cancerul hepatic și pancreatic, cancerul colorectal, cancerul renal și de vezică urinară, cancerul mamar și endometrial, limfomul nonHodgkin (1,3). Unele studii arată un risc crescut de cancer pulmonar la femei (nu și la bărbați), dar datele necesită confirmări suplimentare (4).

Există și forme de cancer care apar mai rar la persoanele cu diabet zaharat, un exemplu fiind cancerul de prostată, iar explicația constă în nivelurile scăzute de testosteron întâlnite frecvent la pacienții cu diabet zaharat (3).

Mecanismele care stau la baza riscului crescut de cancer la pacienții cu diabet zaharat sunt complexe și multiple. Încă din 1929, Otto Warburg a expus teoria metabolismului glucidic alterat al celulelor canceroase (efectul Warburg), cu creșterea ratei de absorbție a glucozei și a producției preferențiale de lactat, chiar și în prezența oxigenului (5).

Printre cele mai importante mecanisme incriminate în apariția afecțiunilor oncologice la persoanele cu diabet zaharat se numără cele care țin de insulinorezistență și hiperglicemia cronică, cu activarea căilor inflamatorii, nivel crescut de citokine proinflamatorii  (interleukina-6, IL-6, factorul de necroză tumorală α, TNF-α), creșterea stresului oxidativ, cu generarea de specii reactive de oxigen (ROS), stimularea angiogenezei, acumularea de oncometaboliți, dezechilibrul proto-oncogene/supresor tumoral și modificări posttranslaționale ce induc deteriorare celulară, transformare și proliferare malignă (6,7,8). Alte mecanisme implicate sunt legate de nivelurile crescute de IGF-1(insulin-like growth factor-1) și leptină, nivelurile scăzute de adiponectină, precum și de modificări ale hormonilor sexuali (6,7,8).

O serie de factori de risc asociați frecvent diabetului zaharat (obezitate, dislipidemie, disbioză intestinală) sunt considerați promotori ai proceceselor oncogenetice. Astfel, obezitatea este asociată cu creșterea nivelului citokinelor pro-mitogene și a factorilor de creștere legați de excesul de țesut adipos, nivel crescut de estrogeni periferici, inflamație cronică și stres oxidativ crescut, cu generarea de specii reactive de oxigen, urmarea fiind deteriorarea și proliferarea celulară (1,9). În plus, asocierea obezității crește riscul de efecte adverse ale terapiilor oncologice și poate influența negativ mortalitatea (10). Dislipidemia se asociază cu stres oxidativ crescut, dereglarea imunității, reglarea scăzută a proliferării și creșterii celulare, iar disbioza intestinală, întâlnită frecvent la pacienții cu diabet zaharat se asociază cu inflamație cronică, afectarea funcției imunitare, producerea de oncometaboliti (11).

Există și cazuri în care diabetul zaharat apare secundar anumitor afecțiuni oncologice. Un exemplu este diabetul nou descoperit ca semn precoce al cancerului pancreatic. Pe de altă parte, studiile care investighează prevalența cancerului pancreatic arată că există un risc crescut de până la două ori în rândul persoanelor cu diabet zaharat de tip 2 de lungă durată. De aceea, se sugerează că screening-ul pentru cancerul pancreatic ar trebui să înceapă de la primele valori crescute ale glicemiei, lucru dificil de realizat în condițiile unei creșteri semnificative a cazurilor de diabet zaharat tip 2 (12).

Terapia oncologică și riscul de diabet zaharat

Anumite terapii oncologice pot induce hiperglicemie. Acest risc este minor în cazul terapiilor oncologice convenționale, dar poate fi semnificativ crescut în ceea ce privește unele terapii moderne. Astfel, imunoterapia cu inhibitori PD1/PD-L1 (programmed cell death protein 1/programmed death ligand-1) și CTLA-4 (anti-cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4), activează celulele T și crește răspunsul imun împotriva celulelor maligne, dar poate provoca fenomene autoimune și poate reduce producția de insulină din celulele insulare. Terapiile target cu inhibitori PI3K/mTOR influențează căile de semnalizare sau proteinele aberante din celulele maligne, inhibă proliferarea celulară, reglează ciclul celular sau induc apoptoza și pot induce rezistență la insulină. Terapiile hormonale (antiestrogenice, deprivare androgenică, analogi de somatostatin, corticosteroizi) pot duce la scăderea sensibilității și creșterea rezistenței la insulină, inhibarea producției și secreției de insulină, creșterea producției de glucoză (2).

Farmacoterapia diabetului zaharat și riscul de cancer

Asocierea frecventă a afecțiunilor oncologice la pacienții cu diabet zaharat a ridicat problema dacă farmacoterapia diabetului zaharat poate influența riscul pentru unele tipuri de cancer, una cele mai importante temeri fiind legată de tratamentul insulinic.

Date legate de siguranța insulinoterapiei la pacienții cu diabet zaharat tip 2  au fost furnizate de studiul Origin, în care un număr de 12537 de subiecți cu toleranță alterată la glucoză sau diabet zaharat tip 2 au fost randomizati să primească insulină glargin sau îngrijire standard. Pe o perioadă medie de tratament de 6.2 ani, datele au arătat un efect neutru al insulinei glargin asupra riscului de evenimente cardiovasculare și a oricăror tipuri de cancer (13).

Un alt studiu, de data aceasta de cohortă, privind noii utilizatori de insulină a inclus 327112 pacienți din registrele naționale de sănătate din mai multe țări, Danemarca, Finlanda, Norvegia, Suedia și Regatul Unit. Pe parcursul unei perioade medii de urmărire de 4,6 ani, au fost diagnosticate un total de 21390 de cazuri de cancer, iar analizele au arătat că nu există diferențe semnificative în riscul pentru zece tipuri de cancer prin utilizarea insulinei glargin sau a insulinei detemir în comparație cu insulina umană (14). Ca urmare, datele existente până în prezent nu sunt sugestive pentru o schimbare a practicii clinice în ceea privește administrarea insulinei exogene.

Există date din literatură și referitor la terapiile non-insulinice. Astfel, metforminul ar exercita efecte protective prin suprimarea creșterii și apoptoza celulelor canceroase, autofagie și imunomodulare (2, 15). În numeroase meta-analize și studii de cohortă, metforminul a fost asociat cu reducerea incidenței și/sau mortalității cancerului, dar studiile randomizate cu metformin ca terapie adjuvantă pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, avansate sau metastatice, nu au dovedit reduceri ale incidenței sau prognosticului (15, 16).

În ceea ce privește sulfonilureicele, datele sunt contradictorii pentru diferiți reprezentanți ai clasei din cauza afinităţii diferite pentru receptori, expunerii sistemice diferite la insulină, dar și unor posibile efecte anti-cancer în afara țintei, mediate de transportorii K sau pompele de export de medicamente (17, 18).

Tiazolidindionele ar avea posibile efecte protectoare, prin îmbunătățirea sensibilității la insulină și inhibarea producerii de citokine proinflamatorii. Pe de altă parte, meta-analizele trialurilor clinice randomizate și studiile observaționale pentru pioglitazonă au arătat că există un risc mai mare de cancer de vezică urinară asociat cu această terapie, în contextul expresiei ridicate și nivelurilor prelungite ale activității PPARγ în celulele vezicii urinare, asociate cu creșterea și progresia tumorii (2).

Mai multe studii preclinice arată o potenţială legătură între DPP-4/CD26 (dipeptidilpeptidaza-4/ cluster of differentiation 26), o glicoproteină legată de membrană, exprimată ubicuitar, cu diverse funcții biologice și progresia tumorii. Ca urmare, DPP-4 este un potențial biomarker, dar și o potențială țintă pentru terapiile oncologice (19).  Trialurile clinice randomizate cu obiective cardiovasculare ale inhibitorilor de DPP-4 (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin și linagliptin), dar și o meta-analiză a 72 de studii incluzând 69087 de pacienți, dintre care 35768 au primit inhibitor DPP- 4 (sitagliptin, saxagliptin, alogliptin și linagliptin) și 33319 au primit alt antidiabetic oral sau placebo au ajuns la concluzia că nu a existat un risc semnificativ crescut de cancer asociat cu inhibitorii DPP- 4 (20).

Un subiect interesant este reprezentat de agoniștii de receptor GLP-1(glucagon-like peptid1). Studiile preclince efectuate pe rozătoare au arătat că există un risc crescut de carcinoame tiroidiene medulare asociat terapiei cu agoniști de GLP1, risc dependent de doză și timpul de expunere. Datele din trialurile clinice randomizate cu obiective cardiovasculare au arătat că expunerea de 3 ani la aceste terapii nu a afectat nivelul calcitoninei și nici nu a crescut riscul de carcinoame tiroidiene medulare nou diagnosticate, iar o meta-analiză a 37 trialuri clinice randomizate nu a identificat nici un risc crescut pentru cancer în general, asociat terapiei cu agoniști de GLP-1 (21).

O analiză caz-control publicată în 2023, utilizând date din sistemul național de date privind sănătatea din Franța, a concluzionat că utilizarea agoniștilor de GLP-1 timp de 1-3 ani a fost asociată cu risc crescut pentru orice formă de cancer tiroidian și cancer tiroidian medular (22). Perioada relativ mică de expunere ridică întrebări legate de posibilitatea ca agoniștii GLP-1 să exercite un efect dependent de doză, cu stimularea proliferării în leziuni tiroidiene displazice sau premaligne (23). Un alt studiu de cohortă, folosind date din 3 țări (Danemarca, Suedia și Norvegia) a fost publicat în 2024 și a concluzionat că administrarea agoniştilor receptorului GLP1 nu a fost asociată cu un risc substanţial crescut de cancer tiroidian pe o perioadă medie de urmărire de 3.9 ani (24). Rezultatele trebuie interpretate ținând cont de faptul că este vorba de subiecți din viața reală și necesită confirmări și evaluări ulterioare. Având în vedere beneficiile multiple cardio-reno-metabolice ale agoniștilor de receptor GLP-1, o anamneză și o urmărire corectă a pacienților permit administrarea acestor terapii în condiții de siguranță (23,25).

O altă clasă cu importante efecte favorabile cardio-reno-metabolice sunt inhibitorii SGLT2 (co-transportorului 2 sodiu-glucoză), utilizați nu doar în tratamentul diabetului zaharat tip 2, ci și în cel al insuficienței cardiace și al bolii renale cronice. În condițiile metabolismului modificat al celulelor maligne, dar și al faptului că expresia mai multor tipuri de transportatori de glucoză a fost confirmată în aceste celule, posibilitatea de a bloca absorbția de glucoză de către celulele canceroase prin inhibarea selectivă a SGLT-2 poate sugera beneficii terapeutice. Până în prezent, datele din literatură, din diverse studii randomizate, de cohortă sau meta-analize arată că utilizarea inhibitorilor de SGLT2 are un efect neutru asupra riscului de cancer, dar există și date care arată beneficii ale utilizării acestora la pacienții cu cardiotoxicitate postterapii oncologice (26,27)

Concluzii

Prezența unui diabet zaharat poate crește riscul de apariție a anumitor afecțiuni oncologice, iar unele terapii oncologice pot influența negativ controlul glicemic. Prognosticul pacienților poate fi influențat negativ, atât prin riscul unor cauze de deces care nu sunt legate de cancer, cât și prin alegerea anumitor terapii oncologice în funcție de afecțiunile cronice subiacente. Evaluarea atentă a pacienților și abordarea corectă din punct de vedere terapeutic pot îmbunătăți semnificativ acest prognostic.

Bibliografie

1. Olatunde, A., Nigam, M., Singh, R.K. et al. Cancer and diabetes: the interlinking metabolic pathways and repurposing actions of antidiabetic drugs. Cancer Cell Int 21, 499 (2021). https://doi.org/10.1186/s12935-021-02202-5
2. Shahid RK, Ahmed S, Le D, Yadav S. Diabetes and Cancer: Risk, Challenges, Management and Outcomes. Cancers (Basel). 2021 Nov 16;13(22):5735. doi: 10.3390/cancers13225735. PMID: 34830886; PMCID: PMC8616213.
3. Tsilidis KK, Kasimis JC, Lopez DS, Ntzani EE, Ioannidis JP. Type 2 diabetes and cancer: umbrella review of meta-analyses of observational studies. BMJ. 2015 Jan 2;350:g7607. doi: 10.1136/bmj.g7607. PMID: 25555821.
4. Yi ZH, Luther Y, Xiong GH, Ni YL, Yun F, Chen J, Yang Z, Zhang Q, Kuang YM, Zhu YC. Association between diabetes mellitus and lung cancer: Meta-analysis. Eur J Clin Invest. 2020 Oct;50(10):e13332. doi: 10.1111/eci.13332. Epub 2020 Jul 13. PMID: 32589285
5. Liberti MV, et al. The Warburg Effect: How Does it Benefit Cancer Cells? Trends Biochem Sci. 2016 Mar;41(3):211-218. doi: 10.1016/j.tibs.2015.12.001. Epub 2016 Jan 5 doi: 10.1016/j.tibs.2016.01.004. PMID: 26778478; PMCID: PMC4783224.
6. Kalyanaraman B. Teaching the basics of cancer metabolism: Developing antitumor strategies by exploiting the differences between normal and cancer cell metabolism. Redox Biol. 2017 Aug;12:833-842. doi: 10.1016/j.redox.2017.04.018. Epub 2017 Apr 13. PMID: 28448945; PMCID: PMC5406543.
7. Adewale Fadaka, Basiru Ajiboye, Oluwafemi Ojo, Olusola Adewale, Israel Olayide, Rosemary Emuowhochere. Biology of glucose metabolization in cancer cells, Journal of Oncological Sciences, Volume 3, Issue 2,2017,Pages 45-51, ISSN 2452-3364, https://doi.org/10.1016/j.jons.2017.06.002.
8. Ramteke, P et al. Hyperglycemia Associated Metabolic and Molecular Alterations in Cancer Risk, Progression, Treatment, and Mortality. Cancers 2019, 11, 1402. https://doi.org/10.3390/cancers11091402
9. Talib WH, Mahmod AI, Abuarab SF, Hasen E, Munaim AA, Haif SK, Ayyash AM, Khater S, Al-Yasari IH, Kury LTA. Diabetes and Cancer: Metabolic Association, Therapeutic Challenges, and the Role of Natural Products. Molecules. 2021 Apr 10;26(8):2179. doi: 10.3390/molecules26082179. PMID: 33920079; PMCID: PMC8070467.
10. Pati S, Irfan W, Jameel A, Ahmed S, Shahid RK. Obesity and Cancer: A Current Overview of Epidemiology, Pathogenesis, Outcomes, and Management. Cancers (Basel). 2023 Jan 12;15(2):485. doi: 10.3390/cancers15020485. PMID: 36672434; PMCID: PMC9857053.
11. Neshat S, Rezaei A, Farid A, Sarallah R, Javanshir S, Ahmadian S, Chatrnour G, Daneii P, Heshmat-Ghahdarijani K. The tangled web of dyslipidemia and cancer: Is there any association? J Res Med Sci. 2022 Dec 23;27:93. doi: 10.4103/jrms.jrms_267_22. PMID: 36685020; PMCID: PMC9854911.
12. Salvatore T, Marfella R, Rizzo MR, Sasso FC. Pancreatic cancer and diabetes: A two-way relationship in the perspective of diabetologist. Int J Surg. 2015 Sep;21 Suppl 1:S72-7. doi: 10.1016/j.ijsu.2015.06.063. Epub 2015 Jun 27. PMID: 26123386.
13. Bordeleau L, Yakubovich N, Dagenais GR, Rosenstock J, Probstfield J, Chang Yu P, Ryden LE, Pirags V, Spinas GA, Birkeland KI, Ratner RE, Marin-Neto JA, Keltai M, Riddle MC, Bosch J, Yusuf S, Gerstein HC; ORIGIN Trial Investigators. The Association of Basal Insulin Glargine and/or n-3 Fatty Acids With Incident Cancers in Patients With Dysglycemia. Diabetes Care 1 May 2014; 37 (5): 1360–1366. https://doi.org/10.2337/dc13-1468
14. But A, De Bruin ML, Bazelier MT, Hjellvik V, Andersen M, Auvinen A, Starup-Linde J, Schmidt MK, Furu K, de Vries F, Karlstad Ø, Ekström N, Haukka J. Cancer risk among insulin users: comparing analogues with human insulin in the CARING five-country cohort study. Diabetologia. 2017 Sep;60(9):1691-1703. doi: 10.1007/s00125-017-4312-5. Epub 2017 Jun 1. PMID: 28573394; PMCID: PMC5552833.
15. Zhang K, Bai P, Dai H, Deng Z. Metformin and risk of cancer among patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis. Prim Care Diabetes. 2021 Feb;15(1):52-58. doi: 10.1016/j.pcd.2020.06.001. Epub 2020 Jun 27. PMID: 32605879
16. Zhao B, Luo J, Yu T, Zhou L, Lv H, Shang P. Anticancer mechanisms of metformin: A review of the current evidence. Life Sci. 2020 Aug 1;254:117717. doi: 10.1016/j.lfs.2020.117717. Epub 2020 Apr 25. PMID: 32339541.
17. Hendriks AM, Schrijnders D, Kleefstra N, de Vries EGE, Bilo HJG, Jalving M, Landman GWD. Sulfonylurea derivatives and cancer, friend or foe? Eur J Pharmacol. 2019 Oct 15;861:172598. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.172598. Epub 2019 Aug 10. PMID: 31408647.
18. Bo S, Castiglione A, Ghigo E, Gentile L, Durazzo M, Cavallo-Perin P, Ciccone G. Mortality outcomes of different sulphonylurea drugs: the results of a 14-year cohort study of type 2 diabetic patients. Eur J Endocrinol. 2013 Jun 7;169(1):117-26. doi: 10.1530/EJE-13-0299. PMID: 23660643.
19. Kawakita E, Koya D, Kanasaki K. CD26/DPP-4: Type 2 Diabetes Drug Target with Potential Influence on Cancer Biology. Cancers (Basel). 2021 May 2;13(9):2191. doi: 10.3390/cancers13092191. PMID: 34063285; PMCID: PMC8124456.
20. Zhao, M., Chen, J., Yuan, Y. et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cancer risk in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sci Rep 7, 8273 (2017). https://doi.org/10.1038/s41598-017-07921-2
21. Cao C, Yang S, Zhou Z. GLP-1 receptor agonists and risk of cancer in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Endocrine. 2019 Nov;66(2):157-165. doi: 10.1007/s12020-019-02055-z. Epub 2019 Aug 16. PMID: 31420784
22. Bezin J Gouverneur A Pénichon M Mathieu C Garrel R Hillaire-Buys D Pariente A & Faillie JL. GLP-1 receptor agonists and the risk of thyroid cancer. Diabetes Care 202346384–390. 10.2337/dc22-1148
23. Thompson CA, Stürmer T. Putting GLP-1 RAs and Thyroid Cancer in Context: Additional Evidence and Remaining Doubts. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):249-251. doi: 10.2337/dci22-0052. PMID: 36525594; PMCID: PMC9887624.Bezin J, et al. GLP-1 Receptor Agonists and the Risk of Thyroid Cancer. Diabetes Care. 2023 Feb 1;46(2):384-390.
24. Pasternak B, Wintzell V, Hviid A, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S, Jonasson C, Hveem K, Svanström H, Melbye M, Ueda P. Glucagon-like peptide 1 receptor agonist use and risk of thyroid cancer: Scandinavian cohort study. BMJ. 2024 Apr 10;385:e078225. doi: 10.1136/bmj-2023-078225. PMID: 38683947; PMCID: PMC11004669.
25. Lisco G, De Tullio A, Disoteo O, Piazzolla G, Guastamacchia E, Sabbà C, De Geronimo V, Papini E, Triggiani V. Glucagon-like peptide 1 receptor agonists and thyroid cancer: is it the time to be concerned? Endocr Connect. 2023 Sep 27;12(11):e230257. doi: 10.1530/EC-23-0257. PMID: 37656509; PMCID: PMC10563602.
26. Pelletier R, Ng K, Alkabbani W, Labib Y, Mourad N, Gamble JM. The association of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors with cancer: An overview of quantitative systematic reviews. Endocrinol Diabetes Metab. 2020 May 20;3(3):e00145. doi: 10.1002/edm2.145. PMID: 32704566; PMCID: PMC7375059.
27. Spiazzi BF, Naibo RA, Wayerbacher LF, Piccoli GF, Farenzena LP, Londero TM, da Natividade GR, Zoldan M, Degobi NAH, Niches M, Lopes G, Boyko EJ, Utzschneider KM, Colpani V, Gerchman F. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors and cancer outcomes: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pract. 2023 Apr;198:110621. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110621. Epub 2023 Mar 13. PMID: 36921905.