Diagnosticul de laborator în sindromul Lynch

Sindromul Lynch reprezintă cea mai frecventă patologie genetică ereditară ce se manifestă printr-o predispoziție crescută cu până la 80% comparativ cu populația generală de a dezvolta leziuni maligne, cu debut la vârstă tânără, cu precădere de la nivelul tubului digestiv și aparatului genital.

Diagnosticul precoce reușește, în urma unui consult genetic, prin programe particularizate de screening, să identifice leziunile, când apar, în stadii incipiente de boală, având ca rezultat, o speranță de viață apropiată cu cea a populației generale.
Defectul genetic caracteristic este reprezentat de variante patogene ale sistemului MMR, care are ca funcție principală repararea ADN-ului când acesta este replicat greșit. Aceste gene sunt cunoscute, respectiv MLH1, MSH2, PMS2, MSH6, EPCAM și pot fi identificate prin alterări în expresia imunohistochimică, precum și prin apariția unor fragmente patogene, denumite microsateliți, decelabili prin tehnica PCR.
Diagnosticul sindromului Lynch este ghidat clinic prin criteriile Amsterdam II și Bethesda revizuite, însă puterea lor de a identifica pacienți este perfectibilă. Multe carcinoame asociate cu sindromul Lynch sunt observate la pacienți care nu îndeplinesc criteriile Bethesda sau Amsterdam în istoricul personal/familial pentru sindromul Lynch.
Cele mai recente ghiduri recomandă testarea universală a tumorilor de colon și uneori endometru, prin teste IHC pentru decelarea dMMR sau PCR, pentru identificarea statusului MSI.
Caracteristicile histopatologice care sugerează carcinomul asociat sindromului Lynch sunt bine caracterizate în colon – localizarea proximală, carcinoame mucinoase, cu celule în inel cu pecete, slab diferențiate, cu bogat infiltrat inflamator intratumoral, adesea agregate limfoide Crohn-like, dar nu la fel de bine în endometru, deși se pare că mai frecvent sunt endometrioide, cu localizare în 1/2 inferioară a corpului uterin. Specificitatea acestor trăsături histopatologice, observabile în colorația Hematoxilina-Eozina (HE) este limitată, iar alte carcinoame care apar în acest sindrom sunt lipsite de caracteristici specifice. Din acest motiv, este esențială evaluarea IHC a statusului MMR sau prin tehnici PCR a statusului MSI sau MSS.
Studiile demonstrează că sensibilitatea și specificitatea testelor IHC sunt superpozabile celor prin PCR, cu o concordanță apreciată de NCCN de 99%.

Conform ghidurilor NCCN, ar trebui să existe o testare universală a carcinoamelor endometriale prin tehnica IHC a MMR/sau prin tehnica PCR pentru instabilitatea microsatelitară (MSI).
Figura 1. Algoritmul de diagnostic pentru probele de carcinom colorectal sau endometrial.
MMR (prin IHC) sau MSI (prin PCR) sunt biomarkeri cu rol DIAGNOSTIC, PROGNOSTIC ȘI PREDICTIV:

• Diagnostic: 15% din CCR pot fi MMRd/MSI-H, majoritatea fiind de origine somatică
• Prognostic: mai bun comparativ cu cele MMRp/MSI-L (demonstrate pentru stadiile II și III)
• Predictiv – răspuns mai redus la 5FU; răspuns bun la imunoterapie

Diagnosticul pozitiv pentru instabilitate microsatelitară, prin tehnici de PCR, returnează rezultate pozitive, de tipul MSI-H, dacă apar aceste fragmente în procesul de secvențiere.
Testarea MMR prin imunohistochimie este efectuată pe țesut încorporat în parafină și compară rezultatele ADN-ului tumoral cu cele ale țesuturilor neoplazice de la același pacient.

• Pierderea exprimării MSH2 sau MSH6 indică în esență întotdeauna sindromul Lynch. Carcinomul endometrial asociat sindromului Lynch este asociat predominant cu mutațiile MSH2 și mutații MSH6.
• Pierderea PMS2 este adesea asociată cu pierderea MLH1 și este semnificativă în mod independent numai dacă MLH1 este intact.
• Analiza hipermetilării MLH1 ar trebui finalizată pe tumorile care arată pierderea MLH1 pe IHC pentru a ajuta la trierea cazurilor adecvate pentru testarea liniei germinale.

Potențiale surse de eroare ale rezultatelor pot fi reprezentate de timpul de ischemie rece (timpul petrecut dintre prelevarea tumorii și prelucrarea de laborator), erori de fixare (în special pe piesele de histerectomie, de aceea se preferă analiza pe prelevatele biopsice) sau tratamente anterioare (pentru tumorile de rect radiotratate) precum și echipamente sau consumabile neconforme.
Pentru rezultate optime, echipamentele precum și consumabilele de laborator au nevoie de standarde înalte de calitate acreditate.
Testarea genetică este indicată în toate cazurile de rezultate anormale, însă chiar și în prezența unor rezultate negative, dacă pacientul are un istoric personal sau familial important de patologie neoplazică ori are cancere cu debut la vârstă tânără ori cancere multiple.
Societatea Română de Sindrom Lynch are ca principal obiectiv optimizarea managementului diagnostic, terapeutic și de screening, motiv pentru care susține testarea universală a cancerelor de colon și endometru.
Pentru detalii suplimentare accesați pagina www.srsl.ro sau iar dacă doriți să ne contactați, ne găsiți la adresa contact@srsl.ro
Toate informațiile din acest articol au fost preluate din Ghidul Introductiv în Sindrom Lynch pentru medici. Dacă doriți să intrați în posesia lui, solicitați-l pe adresa de mail contact@srsl.ro iar noi vi-l vom livra în format fizic fără niciun cost!