Dinamica epidemiologică a infecţiilor cu virusul respirator sinciţial şi noi strategii de prevenţie

Virusul respirator sincițial (VSR) este un virus sezonier care reapare pe tot parcursul anului, în principal cu vârfuri epidemice în lunile de toamnă, iarnă și primăvară (octombrie până în aprilie) și este o cauză prioritară a infecțiilor acute ale tractului respirator inferior la sugari și copiii de vârstă mică.

Odată cu intrarea în circulaţie a virusului SARS-CoV-2, din momentul declarării pandemiei de COVID-19, au fost înregistrate modificări semnificative în dinamica evoluţiei infecţiilor respiratorii determinate de diverşi agenţi patogeni respiratori, cum ar fi şi VRS. Măsurile de intervenţie non-farmacologice aplicate, şi mai ales cele de limitarea contactelor sau a circulaţiei populației între zone geografice, ţări, continente, au fost eficiente în reducerea răspândirii virusului SARS-CoV-2, dar au condus și la o scădere a transmiterii majorității virusurilor respiratorii sezoniere. Acest fapt s-a manifestat prin reducerea incidenţei sau prevalenţei bolilor respective, comparativ cu sezoanele anterioare intrării în circulaţie a corona virusului pandemic. (1) În SUA este raportată o scădere dramatică a prevalenţei tulpinilor izolate de VRS în perioada decembrie 2019 – martie 2020, de la 5,4% la 0,03% în decembrie 2020 – 2021. (2) Odată cu ridicarea restricţiilor, în sezoanele ulterioare de infecţii acute respiratorii s-a semnalat reluarea tendinţei de creştere a numărului de cazuri, atât pentru infecţiile cu VRS dar şi de gripă, adăugându-se cazurile de COVID-19, acestea din urmă având o manifestare mult mai redusă în populaţie, comparativ cu valurile anterioare în care infecţia SARS-CoV-2 a fost dominantă. (3)
Nu numai dinamica epidemiologică a infecţiilor respiratorii în general a fost modificată în ultimii ani dar şi tendinţa de manifestare a infecţiilor cu VRS prin creşterea cazurilor atât la copiii de până la 5 ani cât şi la adulţii din diverse grupe de risc. Acest fapt ar putea fi explicat prin scăderea imunității faţă de VSR, ca urmare a reducerii expunerii, fenomenul fiind numit ,,immunity debt” sau de ,,restanţă imunologică”. (4,5)
În perioada de circulaţie concomitentă a virusului SARS-CoV-2 cu alte virusuri respiratorii au fost semnalate cu o frecvenţă diferită, în variatele teritorii din Europa sau în alte continente, manifestarea co-infecțiilor cu RSV și SARS-CoV-2 sau SARS-CoV-2 şi virusul gripal, această din urmă asociere fiind denumită flurona (manifestarea simultană a gripei – ,,flu” şi corona). (6)

Particularităţi clinice ale infecţiei cu Virusul Respirator Sinciţial (VRS) la copii şi la adulţi
Numărul mare de cazuri diagnosticate la vârsta copilăriei este consecinţa frecvenţei crescute a infecţiei cu VRS la anumite categorii de sugari și la copiii de până la 2 – 5 ani.
La nivel mondial, se estimează că VRS este responsabil pentru aproximativ 33 milioane de îmbolnăviri acute ale tractului respirator inferior, 3 milioane de spitalizări și până la 199.000 de decese în perioada copilăriei, majoritatea acestora (aprox. 97% dintre decesele produse în 2019), fiind înregistrate în țări cu un nivel socio-economic scăzut. (7,8)
Anual în Statele Unite se înregistrează 2,1 milioane de copii sub vârsta de 5 ani diagnosticaţi şi supravegheaţi pentru infecţia cu VRS prin serviciile de asistenţă primară, fără spitalizare, iar 58.000-80.000 de copii, din aceeași categorie de vârstă, care sunt spitalizaţi. Cel mai mare risc de îmbolnăvire severă o reprezintă: prematurii, sugarii de până la 6 luni, copiii <2 ani cu boală pulmonară cronică sau boli cardiace congenitale, diversele categorii de copii cu imunosupresie de diverse cauze sau cei cu deficite neurofuncţionale, cum ar fi cele care favorizează dificultăţi la înghiţire sau de eliminare a mucusului acumulat la nivelul căilor respiratorii. (9)
Majoritatea copiilor de până la 2 ani vor trece printr-o infecţie cu VRS fără manifestări majore şi chiar cu forme inaparente de boală, dacă nu prezintă diverse riscuri suplimentare. Rata de spitalizare pentru manifestările de tip bronşiolită sau pneumonie determinate de infecţia cu VRS este de 1-2% dintre copiii infectaţi până la vârsta de 2 ani. Sugarii mai mici de 6 luni dezvoltă ca simptome frecvente: iritabilitate, reducerea apetitului, apnee şi febră inconstant înregistrată. Chiar dacă pe timpul spitalizării unii dintre copii beneficiază de diverse tipuri de îngrijire de susținere, ca de exemplu a funcţiei respiratorii prin sistemul de ventilaţie mecanică, în cazul absenţei unor condiţii particulare de risc, evoluţia lor este favorabilă iar externarea este posibilă după câteva zile. (10,11)
La nivel mondial, unul din 50 de decese în rândul copiilor între 0 și 5 ani și unul din 28 de decese în rândul copiilor cu vârsta cuprinsă între 1 lună și 6 luni sunt atribuite infecţiei cu VRS. (8)
Adulţii cu vârsta de 65 de ani și peste au o rată mai crescută a infecţiilor severe determinate de VRS astfel că pe lângă cele 60.000-160.000 de spitalizări, se pot înregistra anual un număr de 6.000-10.000 de decese.(11) Grupele de adulţi aflaţi la risc crescut de evoluţie nefavorabilă pentru infecţia cu VRS sunt: vârstnicii, persoanele cu boli cardiace sau pulmonare cronice cât şi pacienţii cu imunosupresie de diverse cauze. Manifestările respiratorii pot avea o intensitate diferită dar, riscul complicaţiilor pulmonare şi mai ales decompensării bolii lor de bază reprezintă un element de pronostic nefavorabil sau deces.
Aspectele de evolutivitate şi pronostic înregistrate la cazurile de infecţie cu VRS, la vârsta copilăriei cât şi în populaţia adultă sau vârstnică din ultimul sezon 2022-2023, subliniază importanţa fenomenului de ,,restanţă imunologică”. Anterior pandemiei COVID-19, majoritatea copiilor sub vârsta de 2 ani treceau prin infecţia cu VRS, dezvoltând astfel un anumit nivel de imunitate împotriva formelor severe de boală. (1) Ca urmare a restricţiilor şi măsurilor non-farmacologice adoptate în perioada pandemică, inclusiv activitatea VRS a scăzut considerabil ceea ce a determinat existenţa unei cohorte de copii născuți în perioada 2019-2022 care sunt mai susceptibili pentru a dezvolta o infecție severă cu acest virus datorită lipsei unei experienţe imunologice anterioare. În lipsa stimulării imunitare, studiile serologice au documentat creşterea susceptibilităţii copiilor cu vârsta mai mică de 2 ani şi scăderea imunității la adulți, în contextul limitării circulației virusului, fapt care a generat schimbări ale dinamicii epidemiologice şi a manifestărilor clinice înregistrate ca urmare a infecţiei cu VRS. (12)

Evoluţia circulaţiei Virusului Respirator Sinciţial în Europa
Epidemiile de VRS care au evoluat în ţările din Europa au prezentat în decursul timpului o sezonalitate anuală constantă și un decalaj pentru momentul de debut al sezonului între regiunile din est, care au avut o întârziere de patru săptămâni faţă de cele din vest, ca urmare a unor diferenţe climatice (temperaturi mai scăzute și umiditate relativ mai mare). (13)
În fiecare an, epidemiile de VRS din Europa au progresat rapid începând cu luna octombrie, cu un număr mediu de cazuri la debutul lunii decembrie şi un vârf al activităţii epidemice la sfârșitul lunii ianuarie astfel încât durata aproximativă a sezonului VRS a fost estimată la 16-18 săptămâni. (14)
În ţările europene, din săptămâna 40/2022 care marchează începutul perioadei de raportare pentru virusurile respiratorii și până în săptămâna 47/2022, au fost raportate 25.838 de detecții de RSV din 244.325 de specimene testate, fapt ce reprezintă o pozitivare a testării de 11% cu precizarea că probele provenite din recoltele realizate în structurile de tip santinelă și non-santinelă (spitale, școli, unități de îngrijire primară). (15)
Urmărită în dinamică, circulaţia VRS a fost semnalată în perioada sezonului 2020/2021 în Franța și Islanda prezentând o tendinţă de manifestare epidemică la câteva săptămâni mai târziu decât în anii anteriori pandemiei. La încheierea sezonului de infecţii acute respiratorii, respectiv în luna mai a anului 2021, VRS a avut o activitate redusă, cu un număr mic de cazuri, dar mai extinsă prin faptul că a fost raportată şi în alte teritorii cum ar fi în Suedia, Țările de Jos, Spania, Portugalia și Danemarca. Reapariţia cazurilor a fost semnalată şi în afara sezonului, respectiv în lunile de vară iulie-august, în mai multe ţări cum ar fi Marea Britanie, Italia, Germania ca urmare a unei probabile relaţii cu schimbările înregistrate în strategia de implementare a restricţiilor generate de pandemie. (1,16)
În Danemarca, înainte de debutul pandemiei COVID-19, VRS circula cel mai frecvent în lunile de iarnă ale fiecărui an. Odată cu introducerea restricțiilor și a altor măsuri preventive, s-a înregistrat şi în această ţară o scădere semnificativă a transmiterii VRS, inclusiv în perioada sezonului următor de iarnă 2020/21. Este de remarcat faptul că în Danemarca au urmat două mari epidemii atipice, în afara sezonului: în 2021 o epidemie de vară și o epidemie de toamnă în 2022. Epidemiile s-au caracterizat printr-un număr mare de cazuri, inclusiv cu mai multe internări, comparativ cu situaţia din timpul vârfurilor tipice de iarnă. O explicaţie a epidemiei de vară din 2021 ar putea fi susţinută de ipoteza prin care fenomenul de ,,restanţă imunologică” a fost generat de absența circulației VRS în perioada măsurilor instituite împotriva răspândirii SARS-CoV-2 iar epidemia a apărut la momentul corespunzător ridicării restricțiilor. (17)
Studii efectuate în ţările care au înregistrat cazuri de VRS au relevat un aspect epidemiologic diferit de alţi ani, respectiv de creştere a vârstei medii a copiilor care au dezvoltat boala cum ar fi situaţia cazurilor din Franţa (vârsta de 4,8 luni în sezonul 2020/2021 față de 2,2 până la 3,1 luni în sezoanele 2016/17–2019/20) sau Islanda (vârsta medie de 5,7 luni cu interval 3,2–6,1 la cazurile din anii anteriori sezonului 2020/2021 şi de 16,0 luni în sezonul de referinţă). (16) Evaluările care au urmărit dozarea nivelului IgG pentru proteina F și titrurile de anticorpi neutralizanţi faţă de VRS, atât la femeile de vârstă fertilă cât și la sugari, înainte și în timpul pandemiei de COVID-19, au înregistrat rezultate care relevă o reducere semnificativă a nivelurilor de anticorpi VRS, după apariția SARS-CoV-2. (18)
În sezonul 2022/2023 fenomenele determinate de circulaţia VRS au început precoce faţă de sezoanele anterioare pandemiei de COVID-19 și au atins un maximum în săptămânile 46-47/2022 (noiembrie) prin raportările unităţilor de asistenţă primară (medici de familie) și în săptămâna 50/2022 (decembrie) prin raportările din spitale, iar vârsta copiilor diagnosticaţi cu această infecţie a fost de 0-4 ani. În sezonul 2022/2023 mai multe ţări europene au raportat un număr crescut de infecţii respiratori acute severe (SARI) determinate de VRS. (16,19,20)

Metode de prevenire ale infecţiei cu Virusul Respirator Sinciţial
Virusul identificat în anul 1956 are o structură complexă şi codifică 11 proteine. Prin secvenţierea genomului VRS în anul 1980 s-au izolat două glicoproteine transmembranare (G) și (F), care sunt implicate în pătrunderea virusului în celule prin două mecanisme, de ataşare şi respectiv de fuziune. (21)
Ghidurile de practică au promovat în mod constant utilizarea metodelor de imunoprevenţie pasivă prin administrarea anticorpilor monoclonali în lipsa unor vaccinuri eficiente care să asigure protecţia. Din anul 1999 imunoglobuline specifice VRS au fost administrate intravenos pentru a preveni formele severe de infecţie la nivelul tractului respirator la copiii mici cu displazie bronhopulmonară sau la cei născuţi prematur. Această imunoglobulină a fost înlocuită din 2003 cu palivizumab (Synagis), care face parte din categoria anticorpilor monoclonali umanizaţi de origine murină cu utilizare numai la sugarii cu risc ridicat mai ales din cauza costurilor. În ultimii 10 ani, au fost obţinute numeroase tipuri de anticorpi derivați de la om utilizaţi pentru protecţia împotriva proteinelor F și G ale VRS. Aplicarea imunoprofilaxiei pasive cu palivizumab a fost considerată totuşi limitativă deoarece aceasta necesită injectări lunare repetate, ceea ce poate influenţa în mod negativ complianţa aparţinătorilor.

Evoluţia metodelor de profilaxie urmăreşte schimbarea strategiilor abordate prin:
imunizare natural pasivă a sugarilor prin anticorpii materni transmişi transplacentar. Această posibilitate face necesară vaccinarea mamei în timpul gravidităţii, reducând astfel susceptibilitatea copilului imediat după naştere
imunizarea artificial pasivă a sugarilor prin anticorpi monoclonali cu acțiune prelungită, administraţi la nou-născuţi şi sugari (produs autorizat – nirsevimab sau produs în stadiu avansat de dezvoltare – MK1654 Clesrovimab) (22)

Evoluţia metodelor de profilaxie urmăreşte schimbarea strategiilor abordate prin:

• imunizare natural pasivă a sugarilor prin anticorpii materni transmişi transplacentar. Această posibilitate face necesară vaccinarea mamei în timpul gravidităţii, reducând astfel susceptibilitatea copilului imediat după naştere
• imunizarea artificial pasivă a sugarilor prin anticorpi monoclonali cu acțiune prelungită, administraţi la nou-născuţi şi sugari (produs autorizat – nirsevimab sau produs în stadiu avansat de dezvoltare – MK1654 Clesrovimab) (22)

Necesitatea optimizării unui vaccin împotriva VRS a fost justificată de următoarele argumente: existenţa riscului ca majoritatea copiilor să fie infectaţi cu VRS până la vârsta de doi ani; posibilitatea reinfecțiilor frecvente şi după vârsta de 2 până la 5 ani; riscul crescut al sugarilor prematuri și copiilor mai mici de șase luni de a dezvolta forme severe de boală. Totodată cohortele actuale de copii de vârstă mică ce nu s-au confruntat cu expunerea la VRS în timpul pandemiei de COVID-19 ar reprezenta un factor suplimentar pentru o creştere a probabilităţii de infecție.
Primul vaccin inactivat cu formol a fost experimentat începând cu anul 1960, acesta fiind însă asociat cu apariţia cazurilor grave la copiii vaccinaţi, în contextul în care ei prezentau o ulterioară expunere naturală la virus. Aceşti sugari vaccinați au dezvoltat forme severe de boală, cu o probabilitate de deces de peste 80%. Din acest considerent strategia de utilizare a vaccinului pentru prevenirea infecţiei cu VRS a fost părăsită pentru mai mulţi ani. Mai recent, cunoaşterea avansată a mecanismelor de imunopatologie în infecţia cu VRS a determinat stabilirea unor noi direcţii prin dezvoltarea de noi vaccinuri și implementarea totodată a asocierii metodelor de imunizare pasivă, pentru a asigura o protecţie pe o perioadă cât mai lungă de timp, atât pe perioada copilăriei cât şi la alte vârste, cum ar fi cele ale adultului sau vârstnicului. (23)
În anul 2012 s-a realizat un pas important prin cunoaşterea faptului că proteina F a virusului este o componentă mai puțin stabilă a proteinei virale reprezentând astfel o țintă în structurarea şi obţinerea de noi vaccinuri. Crearea unei versiuni stabilizate a proteinei RSV (F) la nivelul conformației sale de prefuziune a fost posibilă în anul 2013, ceea ce a permis intensificarea eforturilor pentru dezvoltarea vaccinului pe baza proteinei F. Încă din anul 2014 au fost iniţiate numeroase studii clinice pentru dezvoltarea vaccinurilor optimizate iar în anul 2022 au fost raportate rezultatele pozitive privind vaccinurile cu administrare la adult. Concomitent, în 2022 a fost licențiat un preparat novator, pe bază de anticorpi monoclonali cu durată lungă de acţiune (nirsevimab), iar în anul 2023 sunt raportate rezultatele încurajatoare ale studiului de fază 3 de administrare a vaccinului la gravide.
În perspectiva apropiată este prevăzută obţinerea autorizării pentru vaccinul VSR la femei în timpul sarcinii, fapt ce va asigura o protecţie eficientă pentru nou-născutul şi sugarul din primele luni de viaţă. (24)
La acest moment, vaccinurile candidate în număr de 6 sunt: viu atenuate, himeric, din particule virale sau subunităţi virale, pe bază de vector viral recombinant, vaccinuri care conţin structuri de acizi nucleici (ARN sau ADN).

• Vaccinurile pe bază de particule și subunități virale au fost obţinute pentru protecţia eficientă şi de lungă durată a adulţilor, sau indirect a nou-născuţilor prin vaccinarea gravidelor;
• Vaccinurile cu virus viu atenuat şi vaccinul himeric au aplicabilitate în principal la vaccinarea copiilor, fiind considerate sigure pentru sugarii naivi care sunt expuşi la VRS;
• Vaccinurile bazate pe vectori virali cât şi vaccinurile ADN sau ARN au recomandarea administrării la sugari datorită tolerabilității crescute şi producerea unui răspuns imun înalt protector. Există la acest moment 3 vaccinuri candidate pe bază de vectori, inclusiv 2 vaccinuri care utilizează ca vector un adenovirus și un candidat modificat vaccinia Ankara (MVA).

În cazul vaccinurilor vii atenuate, este importantă stabilirea echilibrului dintre atenuare și imunogenitate iar la vaccinurile pe bază de vector viral și acizi nucleici ţinta de eficacitate este urmărită a fi atinsă prin oferirea unui preparat cu o expresie a genelor suficient de înaltă pentru a produce un răspuns imun robust. (25)
Studiile clinice aflate în derulare sau cele finalizate cuprind variante de vaccinuri candidate pentru VSR cât şi anticorpi monoclonali cu diverse indicaţii de administrare pediatrică, imunizare maternă şi a persoanelor vârstnice. Rezultatele preliminare pentru utilizarea vaccinului candidat cu administrare maternă pledează pentru obţinerea autorizării acestui vaccin într-un moment cât mai apropiat, iar dintre vaccinurile destinate utilizării pediatrice, există două preparate candidate în studii de fază 2, acestea fiind vaccinuri cu virus viu atenuat. (24)
În concluzie, se remarcă faptul că implementarea măsurilor de protecţie non-farmacologică din perioada pandemiei COVID-19 a reprezentat un factor asociat cu reducerea activității VRS ceea ce a determinat o modificare în dinamica epidemiologică de circulaţie a acestui virus. Alături de fenomenul de ,,immunity debt” (,,restanţă imunologică”), în sezonul de infecţii acute respiratorii 2022/2023 evoluţia clinică a cazurilor a fost mult mai severă la copiii de până la 5 ani şi chiar la adulţii care au pierdut protecţia imună specifică. Dimensiunea epidemiei actuale ar putea indica faptul că lipsa de imunitate prin limitarea contactelor şi a circulaţiei populaţiei reprezintă un element suplimentar pentru redimensionarea strategiilor de prevenţie faţă de infecția cu VRS în contextul în care studiile clinice aduc în actualitate utilizarea atât a preparatelor vaccinale pentru imunizarea gravidelor, copiilor şi adulţilor cât şi a unor noi generaţii de anticopi monoclonali cu acţiune prelungită.

Bibliografie:

1. van Summeren J, Meijer A, Aspelund G et al. Lowlevels of respiratory syncytial virus activity in Europe during the 2020/21 season: what can we expect in the coming summer and autumn/winter? Euro Surveill., 2021; 26(29):pii=2100639. doi.org/10.2807/15607917.ES.2021.26.29.2100639
2. Halabi KC, Saiman L, Zachariah P. The Epidemiology of Respiratory Syncytial Virus in New York City during the Coronavirus Disease-2019 Pandemic Compared with PreviousYears. J Pediatr. 2022; 242:242–244. doi: 10.1016/j.jpeds.2021.10.057
3. Foley DA, Yeoh DK, Minney-Smith CA, Martin AC, Mace AO, Sikazwe CT, et al. The interseasonal resurgence of respiratory syncytial virus in Australian children following the reduction of coronavirus disease 2019-related public health measures. Clin Infect Dis. 2021; ciaa1906. doi.org/10.1093/cid/ciaa1906
4. Di Mattia G, Nenna R, Mancino E, et al. During the COVID-19 pandemic where has respiratory syncytial virus gone? Pediatr Pulmonol. 2021; 56(10):3106–3109. doi: 10.1002/ppul.25582
5. Cohen R, Ashman M, Taha MK, et al. Pediatric Infectious Disease Group (GPIP) position paper on the immune debt of the COVID-19 pandemic in childhood, how can we fill the immunity gap? Infect Dis Now. 2021;51(5): 418–423. doi: 10.1016/j.idnow.2021.05.004
6. Pawlowski C, Silverta E, O’Horo JC et al. SARS-CoV-2 and influenza coinfection throughout the COVID-19 pandemic: an assessment of coinfection rates, cohort characteristics, and clinical outcomes. PNAS Nexus, 2022, 1, 1–14. doi.org/10.1093/pnasnexus/pgac071
7. Jain H, Schweitzer JW, Justice NA, Respiratory Syncytial Virus Infection. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan.
8. Li Y., Wang X., Blau D.M et al. Global, regional, and national disease burden estimates of acute lower respiratory infections dueto respirator ysyncytial virus in children younger than 5 years in 2019: A systematic analysis. Lancet 2022, 399, 2047–2064
9. Center for Disease Control and Prevention. RSV in Infantsand Young Children, National Center for Immunization and Respiratory Diseases (NCIRD), Division of Viral Diseases, octobre 28, 2022
10. McLaughlin JM, Khan F, Schmitt H-J, et al. Respiratory Syncytial Virus–Associated Hospitalization Rates among US Infants: A Systematic Review and Meta-Analysis. JID. 2022;225(6):1100-1111.
11. Hansen CL, Chaves SS, Demont C, Viboud C. Mortality Associated With Influenza and Respiratory Syncytial Virus in the US, 1999-2018. JAMA Network Open. 2022; 5(2):e220527.
12. Reicherz F, Xu RY, Abu-Raya B, et al. Waning immunity against respiratory syncytial virus during the COVID-19 pandemic. J Infect Dis. 2022; 226(12):2064–2068. doi: 10.1093/infdis/jiac192
13. Li Y, Wang X, Broberg EK, Campbell H, Nair H. Seasonality of respiratory syncytial virus and its association with meteorological factors in 13 European countries, week 40/2010 to week 39/ 2019. Euro Surveill. 2022; 27(16):pii=2100619.
14. Broberg EK, Waris M, Johansen K, Snacken R, Penttinen P. Seasonality and geographical spread of respiratory syncytial virus epidemics in 15 European countries, 2010 to 2016. Euro Surveill. 2018; 23(5):17-00284.
15. European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). Intensified circulation of respiratory syncytial virus (RSV) and associated hospital burden in the EU/EEA. Stockholm: ECDC; 2022.
16. Chuang Yu-Chuan, Lin Kuan-Pei, Wang Li-An et al., The Impact of the COVID-19 Pandemic on Respiratory Syncytial Virus Infection: A Narrative Review. Infect Drug Resist. 2023; 16: 661–675. Published online 2023 Jan 30. doi: 10.2147/IDR.S396434
17. Munkstrup Charlotte, Lomholt Frederikke Kristensen, Emborg Hanne-Dorthe et al. Earlyand intense epidemic of respiratory syncytial virus (RSV) in Denmark, August to December 2022. Euro Surveill. 2023; 28(1):pii=2200937. doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2023.28.1.2200937
18. Reicherz F, Xu RY, Abu-Raya B, et al. Waning immunity against respiratory syncytial virus during the COVID-19 pandemic. J Infect Dis. 2022; 226(12):2064–2068. doi: 10.1093/infdis/jiac192
19. European Centre for Disease Prevention and Control. Joint EC, WHO and ECDC statement: Influenza season epidemic kicks off early in Europe as concerns over RSV rise and COVID-19 is still a threat. 1 Dec 2022. ECDC: Stockholm.
20. European Centre for Disease Prevention and Control. Considerations for infection prevention and control in relation to respiratory viral infections in health care settings. 6 February 2023. ECDC: Stockholm
21. Meissner HC. Repiratory Syncitial Virus. In: Long Sarah S (edit). Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 6-th edit. Elsevier, 2023, 1185-1188
22. Esposito S, Abu Raya B, Baraldi E, Flanagan K, Martinon Torres F, Tsolia M, Zielen S. RSV Prevention in All Infants: Which Is the Most Preferable Strategy? Front Immunol. 2022; 13:880368. doi: 10.3389/fimmu.2022.880368.
23. Mazur NI., Terstappen J., Baral R., et al. Respiratory syncytial virus prevention with in reach: The vaccine and monoclonal antibody landscape. Lancet Infect. Dis. 2023, 23, e2–S21
24. Graham BS. The Journey to RSV Vaccines – Heralding an Era of Structure-Based Design. N Engl J Med. 2023 Feb 16; 388(7):579-581. doi: 10.1056/NEJMp2216358.
25. Gatt D, Martin I, AlFouzan R, Moraes TJ. Prevention and Treatment Strategies for Respiratory Syncytial Virus (RSV). Pathogens, 2023; 17; 12(2):154. doi: 10.3390/pathogens12020154.