Doar o hipertrigliceridemie…

Abstract: A 54 year old patient, smoker, with known cardiovascular risk factors and low treatment adherence presents himself with typical angina pectoris and minimal EKG changes. Blood chemistry shows mild hypercholesterolemia and severe hypertrygliceridemia. Initial treatment provided a favourable clinical course and the elective coronarography one month later showed a complete occlusion of RCA. The lipoprotein electrophoresis performed is consistent with a type IV Frederickson dyslipidemia associated with early atherosclerosis.

Discussion
Full therapeutic arsenal is warranted in both the patient and his descendant, because of the newly diagnosed ACS patient with a before unknown genetic lipid disorder. The descendant has a similar lipid profile, but more severe and treatment should be focused on primary prevention before overt atherosclerosis becomes clinically evident.

Prezentare de caz
Pacient în vârstă de 54 ani, fumător 25 pachete/an, cunoscut hipertensiv grad II, de aproximativ 5 ani, dislipidemic, cu hipertrigliceridemie, cu aderență la tratamentul de fond, se prezintă în serviciul de urgențî în data de 01.05.2023 cu durere retrosternală debutată de aproximativ 24-30h, descrisă ca o senzație de apăsare cu iradiere spre umărul stâng, neameliorată de antalgice uzuale, constantă. Tensiunea arterială la prezentare 180/85 mmHg, iar saturația O2 în aer ambiant 98%, IMC 24,4kg/mp SC, iar EKG efectuată în serviciul UPU relevă o subdenivelare de segment ST minimă în teritoriul inferior și derivațiile precordiale V4-V6, cu unde Q sub o treime din amplitudinea complexului QRS și tranziție bruscă în derivațiile preocrdiale. Valoarea inițială a troponinei I este de 173.7 ng/L (≈3 x VN) cu vârf la 670 pg/L la 12 ore de la internare. Radiografia de torace nu prezintă semne de congestie pulmonară (figura 1).

Ecocardiografia relevă o hipertrofie ușoară de sept și perete posterior, cu o hipokinezie de treime bazală și medie a septului interventriculară și perete anterior, cu o disfuncție diastolică a VS de tip 1 și o fracție de ejecție a VS la prezentare de 45-50%, iar la externare o fracție de ejecție de 50%, cu menținerea hipokineziei septale (figura 2).

Durerea anginoasă dispare la prima administrare de nitrat sublingual, și se inițiază tratament specific pentru sindrom coronarian acut.
Evoluția este favorabilă cu externare în data de 07.05.2023, urmând ca pacientul să revină pentru efectuare coronarografie electivă. Pe 21.05.2023, pacientul se reinternează pentru efectuare coronarografie (figura 3), fiind evidențiat un sistem cu dominanta dreaptă și artere coronariene difuz ateromatoase, cu o ocluzie a ACD în segmentul vertical, cu încărcare terminală slabă prin colaterale, fiind plasat un stent la acest nivel, cu flux optim post stentare. Profilul metabolic al pacientului la internare și la 30 de zile de la externare este sumarizat în figura 4, semnificativ fiind o hipertrigliceridemie marcata (900 mg/dL), o dislipidemie ușoară și hiperuricemie.

Se recomandă pacientului efectuarea unei electroforeze a lipoproteinelor plasmatice având în vedere valorile crescute ale trigliceridelor, rezultatul fiind sugestiv pentru o hipertrigliceridemie familială sau o hiperlipidemie familială combinată (clasificarea Frederickson tip IV) (figura 5). Din anamneză rezultă că fiul pacientului în vârstă de 29 ani prezintă CT 306mg/dL, HDL-C 22 md/dL, LDL-C 86mg/dL, iar TG sunt 2249 mg/dL.
În schema terapeutică de la externare după evenimentul index pacientul a primit statina potenta 80mg atorvastatin, fenofibrat 145 mg, 3g Omega-3 zilnic, asociat cu dublă atiagregare plachetară, cât și tratamentul hipertensiunii arteriale asociate. După efectuarea coronarografiei și a doua dozare a parametrilor lipidici, s-a inițiat tratament cu inhibitor de PCSK9 datorită menținerii valorilor LDL-ului de peste 90 mg/dL

Discuții
Un pacient cu factori de risc optimali, la vârsta de 54 de ani prezintă un scor ASCVD de 5%, în timp ce pacientul de față avea la prezentare un risc de 37,5%, dar scorul de prognostic utilizat nu ia toți parametri dovediți a fi factori de risc în calcul. Deși acest pacient era tratat, dar cu o aderență mică până la evenimentul coronarian la tratament, riscul acestuia rămâne în continuare mare.
Un nivel al trigliceridelor cuprins între 150 mg/dL și 199 mg/dL este considerat un nivel borderline, iar trigliceridele mai mari se clasifică ca hipertrigliceridemie[1], însă creșteri ale riscului ASCD au fost observate și la nivele sub pragul borderline sau chiar și sub 150mg/dL. Registrul NHANES[2] estimează că aproximativ 20% din adulții peste 20 ani prezintă valori crescute ale acestor lipide. Hiperlipidemia combinată familială are o prevalență scăzută, între 1-3% din populațiile studiate, însă la cei cu boală aterosclerotică precoce, prevalența crește, fiind raportate procente cuprinse între 10% și 14%[3].
Un studiu observațional italian[4] pe aproximativ 160.000 de pacienți, dintre care aproximativ 10 % cu nivele ale trigliceridelor mari și 0,1% cu nivele foarte mari ale trigliceridelor (>500 mg/dL) a arătat că hipertrigliceridemia crește riscul de evenimente ASCVD de 1,6 ori, respectiv 2,3 ori. În acest studiu, cei cu trigliceride foarte mari au avut un nivel mediu de 772 mg/dL.
Hipertrigliceridemia este considerată ca factor major de risc cardiovascular și trebuie tratată ca atare, schemele de tratament cuprinzând deseori agenți care scad nivelul lor, însă fiind adeseori asociată cu alte modificări ale parametrilor lipidici, este marginalizată ca importanță, existând date care confirmă implicare directă în mortalitatea cardiovasculară și doar în asociere cu alți parametri lipidici[5].
Deși există câteva metanalize care limitează importanța hipertrigliceridemiei în riscul de apariție a unor evenimente cardiovasculare, marea majoritate au prezentat rezultate solide în privința aceasta, fiind considerat la ora actuală un factor de risc de sine stătător. De multe ori, în situații de hipertrigliceridemie severă, simptomatologia cea mai zgomotoasă este relevată de patologia gastrointestinală decât de cea cardiovasculară[6].
În studiul REDUCE‐IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial), riscul de final compozit primar de deces cardiovascular, infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal, revascularizare coronariană sau angină instabilă, a fost semnificativ mai mic, cu 25% , la pacienții cu hipertrigliceridemie (nivel mediu de TG de 216 mg/dL) care au primit 2 g de omega-3 de două ori pe zi decât la pacienții care au primit placebo. Acest efect benefic s-a extins și la pacienții din prevenție primară la care riscul relativ de evenimente ischemice a fost redus cu 18%[7].
Analiza fracțiilor de lipoproteine serice prin electroforeză (electroforeză lipoproteică) dezvăluie tulburări ale metabolismului lipidelor și oferă diferite tipuri de bioinformații care duc la un diagnostic precis și un tratament eficient pentru dislipidemie și boli asociate (de exemplu, boala coronariană sau boala cronică de rinichi), cât și implicații asupra unei monitorizări mai atente atât în prevenție primară, cât mai ales în prevenție secundară. În special, electroforeza lipoproteinelor ne permite să definim fenotipurile dislipidemiei și să detectăm lipoproteinele anormale, care sunt biomarkeri puternici ai bolii aterosclerotice.
În timp ce utilizarea de rutină a testelor avansate de cuantificare a lipoproteinelor nu este recomandată în mod obișnuit, trebuie recunoscut faptul că la pacienții selectați informațiile suplimentare furnizate pot fi utile și pot duce la modificări ale tratamentului.
În situația de față, s-a calculat prin ecuația Sampson nivelul total al VLDL la prezentare și înafara tratamentului cu statină, nivelul de VLDL este crescut (134,3 mg/dL). Ecuația Sampson reprezintă un model mai recent de calcul al VLDL, deoarece la nivele crescute ale trigliceridelor (400mg/dL), ecuația clasică Friedenwald este inexactă[8,9]. Având în vedere absența chilomicronilor pe electroforeza lipoproteinelor, încadrarea pacientului ar fi spre o hiperlipidemie combinată familială sau o hipertrigliceridemie combinată (tipul IV Frederickson). În discuție intră și o disbetalipropoteinemie (tipul III Frederickson) pentru care dozarea apoE nu este disponibilă la acest pacient. Tipul III reprezintă una dintre cele mai rare dislipidemii primare, cu o incidență scazută de <1:10000[10].
Acest caz prezintă interes prin identificarea unei cauze familiale de hipertrigliceridemie, cât și prezentarea clinică, cu nivele destul de reduse enzimatic ale troponinelor per eveniment coronarian acut, în pofida unei ocluzii complete coronariene. Desigur că aderența la tratament este probabil cel mai important factor în prevenția primară iar utilizarea întregului arsenal terapeutic în prevenția secundară este obligatorie pentru a reduce riscul acestui pacient, însă particularitatea acestui caz este identificarea la descendent a unor valori foarte mari ale trigliceridelor serice, posibil prin cumul de mutații, cât și faptul că încă sunt silențioase din punct de vedere clinic și care impune tratament intensiv pentru a reduce evenimentele coronariene ulterioare care ar avea o probabilitate foarte mare de apariție în perioadele estimate de către actualele scoruri de prognostic de risc cardiovascular validate.

Referințe

1. Aberra T, Peterson ED, Pagidipati NJ, Mulder H, Wojdyla DM, Philip S, Granowitz C, Navar AM. The association between triglycerides and incident cardiovascular disease: what is “optimal”? J Clin Lipidol. 2020;14:438–447.e3. doi: 10.1016/j.jacl.2020.04.009
2. Centers for Disease Control and Prevention and National Center for Health Statistics. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) public use data files. Accessed March 17, 2022. https://www.cdc.gov/nchs/nhanes/
3. Bello-Chavolla OY, Kuri-García A, Ríos-Ríos M, Vargas-Vázquez A, Cortés-Arroyo JE, Tapia-González G, Cruz-Bautista I, Aguilar-Salinas CA. Familial combined hyperlipidemia: current knowledge, perspectives, and controversies. Rev Invest Clin. 2018;70:224–236. doi: 10.24875/RIC.18002575
4. Arca M, Veronesi C, D’Erasmo L, et al. Association of Hypertriglyceridemia with All-Cause Mortality and Atherosclerotic Cardiovascular Events in a Low-Risk Italian Population: The TG-REAL Retrospective Cohort Analysis. J Am Heart Assoc. 2020;9(19):e015801. doi:10.1161/JAHA.119.015801
5. Thomsen M, Varbo A, Tybjærg‐Hansen A, Nordestgaard BG. Low nonfasting triglycerides and reduced all‐cause mortality: a Mendelian randomization study. Clin Chem. 2014;737–746.
6. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, Nordestgaard BG, Kuivenhoven JA, Averna M, Borén J, Bruckert E, Catapano AL, Descamps OS, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;655–666
7. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, Brinton EA, Jacobson TA, Ketchum SB, Doyle RT, Juliano RA, Jiao L, Granowitz C, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;11–22.
8. Sampson M, Ling C, Sun Q, etal. A new equation for calculation o flow-density lipoprotein cholesterol in patients with normolipidemia and/or hypertriglyceridemia [published online February 26, 2020]. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio. 2020.0013
9. „Friedewald WT, Levy RI, Fredrickson DS. Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge. Clin Chem. 1972;18 (6):499-502. doi:10.1093/clinchem/18.6.499 „
10. Bello-Chavolla OY, Kuri-García A, Ríos-Ríos M, Vargas-Vázquez A, Cortés-Arroyo JE, Tapia-González G, Cruz-Bautista I, Aguilar-Salinas CA. FAMILIAL COMBINED HYPERLIPIDEMIA: CURRENT KNOWLEDGE, PERSPECTIVES, AND CONTROVERSIES. Rev Invest Clin. 2018;70(5):224-236