Efecte secundare cutanate ale tratamentului modern al neurofibromatozei

Neurofibromatoza Recklinghausen tip 1, una din cele mai frecvente boli rare și una din cele mai cunoscute și afisante, a beneficiat în ultimii ani de atenție din partea lumii medicale. Nu numai că s-au actualizat criteriile de diagnostic ci și pentru că prima dată, pacienții cei mai gravi, cu neurofibroame plexiforme simptomatice inoperabile, un inhibitor de MEK kinază-selumetinib este indicat în monoterapie la copii şi adolescenți cu vârsta de 3 ani şi peste. Conform indicațiilor actuale, tratamentul trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia neurofibroamelor plexiforme sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Inhibitorul de MEK kinază-selumetinib reprezintă o șansă pentru pacienții aflati practic în impas terapeutic dar poate avea și efecte secundare, cel mai frecvent cutanate, pentru 60-70% din pacienții tratați.
Din fericire acestea sunt de obicei ușoare, grad 1-2, care nu pun în pericol pacientul, sunt gestionabile și nu impun reducerea sau întreruperea tratamentului.
Selumetinib este un inhibitor selectiv al kinazelor MEK1 și MEK2, utilizat în principal în tratamentul unor forme de cancer, inclusiv neurofibromatoză tip 1. Acționează prin inhibarea căilor de semnalizare ale proteinei MEK, blocând astfel creșterea tumorală. Aceleași căi sunt implicate însă și în funcția normală a pielii, ceea ce explică frecvența reacțiilor adverse cutanate.
În cazul selumetinib în tratamentul NF 1, vârsta, istoricul de expunere la soare și alte afectiuni cutanate preexistente pot crește riscul apariției reacțiilor secundare cutanate. Acestea impactează negativ calitatea vieții pacienților, provocând disconfort fizic și emoțional. Pot interfera cu activitățile zilnice ale pacienților.
Cele mai frecvente efecte secundare cutanate sunt: paronichii, erupții acneiforme, erupții eczematiforme, erupții maculo-papuloase, xeroza cutanată, alopecia difuză necicatricială, modificări de pigmentare ale pielii și fanerelor, fotosensibilitate, edeme periferice sau faciale.

Paronichii
Reprezintă o inflamație a repliurilor unghiale. Sunt cele mai deranjante pentru pacienți, prin durerea și impotența funcțională pe care o pot provoca. De cele mai multe ori sunt mai multe unghii afectate. Pot apărea oricând pe parcursul tratamentului. Sunt cea mai frecventă cauză de reducere a dozei sau întrerupere a tratamentului.
Aspectul histologic este similar cu modificările detectate la nivel cutanat la pacienții tratați cu inhibitori de factori de creștere epidermici (EGFR):
– diferențiere prematură și apoptoză keratinocite, eliberarea de citokine proinflamatorii, recrutarea de celule inflamatorii, vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare.

Acesta este un argument în plus pentru etiologia inflamatorie a paronichiei și nu infecțioasă.
Prevenția paronichiilor se face prin acordarea unei atenții sporite îngrijirii unghiilor: tăierea corectă, evitarea onicofagiei și onicotilomaniei, evitarea manichiurilor sau pedichiurilor agresive, purtarea de încălțări confortabile, lac de unghii pentru protectie unghiilor friabile. Băile antiseptice pot diminua apariția paronichiilor (5-20 min, 2/zi -clor-12ml/10 litri de apa, clorhexidină, betadină).

Tratamentul paronichiilor induse de selumetinib e rezumat în tabelul de mai sus:
Recomandări de consens privind gestionarea evenimentelor adverse asociate cu selumetinib la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 și neurofibroame plexiforme.
Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038

Erupții acneiforme
Pacienții pot dezvolta erupții acneiforme, similare cu acneea, caracterizate prin pustule și papule inflamatorii, comedoane închise, deschise. Debutul e precoce, uneori din prima săptămână de tratament și evoluția progresivă. Sunt foarte frecvente și deosebit de deranjante, în special pentru pacienții adolescenți, putând afecta semnificativ complianța la tratament.
Abordarea terapeutică este sintetizată în tabelul de mai jos:
Recomandări de consens privind gestionarea evenimentelor adverse asociate cu selumetinib la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 și neurofibroame plexiforme.
Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038

Erupțiile eczematiforme
Se prezintă sub formă de macule, papule, plăci eritemato scuamoase, pruriginoase, imprecis delimitate, diseminate. Sunt comune la pacienții tratați cu selumetinib. Acestea pot varia de la erupții ușoare, până la forme severe care necesită ajustarea tratamentului.

Fotosensibilitate
Atât selumetinibul cât și alte tratamente utilizate în gestionarea efectelor secundare (doxiciclină, peroxidul de benzoil) sunt fotosensibilizante, pacienții făcând arsuri solare la expuneri tolerate până atunci. Protecția solară este esențială pentru a preveni aceste reacții.

Xeroză cutanată
Uscarea excesivă a pielii este un alt efect advers comun. Aceasta poate duce la descuamare, fisuri și disconfort general pentru pacient.
De asemenea, pielea uscată este pruriginoasă, putând duce la leziuni de grataj și risc de suprainfecție.

Modificări de pigmentare
Selumetinib poate cauza atât hipopigmentare (pete mai deschise la culoare), cât și hiperpigmentare (pete mai închise) atât la nivelul pielii cât și la nivelul fanerelor (păr, în mod special…)
Pot fi persistente după oprirea tratamentului.
Efecte secundare ale selumetinib la copiii tratați pentru neurofibroame plexiforme: raportări ale primului caz de edem periferic și schimbare a culorii părului februarie 2021BMC Pediatrics 21(1) DOI:10.1186/s12887-021-02530-5

Alopecie difuză noncicatricială
Unii pacienți pot suferi o accentuare importantă a căderii părului. De cele mai multe ori răspunde bine la tratament topic cu minoxidil 2-5%.

În concluzie, prevenția, monitorizarea regulată și tratamentele adecvate sunt esențiale pentru gestionarea efectelor adverse cutanate induse de selumetinib.
Deși acestea sunt ușoare-moderate în marea lor majoritate, impactul deosebit asupra calității vieții pacienților și implicit asupra continuării tratamentului impune o abordare fermă a acestora.

Bibliografie:
1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, Blakeley J, Babovic-Vuksanovic D, Cunha KS, Ferner R, Fisher MJ, Friedman JM, Gutmann DH, Kehrer-Sawatzki H, Korf BR, Mautner VF, Peltonen S, Rauen KA, Riccardi V, Schorry E, Stemmer-Rachamimov A, Stevenson DA, Tadini G, Ullrich NJ, Viskochil D, Wimmer K, Yohay K; International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC); Huson SM, Evans DG, Plotkin SR. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021 Aug;23(8):1506-1513. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5. Epub 2021 May 19. PMID: 34012067; PMCID: PMC8354850.
2. Selumetinib side effects în children treated for plexiform neurofibromas: first case reports of peripheral edema and hair color change February 2021BMC Pediatrics 21(1) DOI:10.1186/s12887-021-02530-5
3. Consensus recommendations on management of selumetinib-associated adverse events în pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas
Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038
4. Histopathologic features of selumetinib‐induced paronychia în a child with neurofibromatosis type 1 P. Borgia1,2 et all, JEADV Clin Pract. 2023;1–4.