Efecte secundare cutanate ale tratamentului modern al neurofibromatozei

Neurofibromatoza Recklinghausen tip 1, una din cele mai frecvente boli rare și una din cele mai cunoscute și afișante, a beneficiat în ultimii ani de atenție din partea lumii medicale.

Nu numai că s-au actualizat criteriile de diagnostic ci și pentru că prima dată, pacienții cei mai gravi, cu neurofibroame plexiforme simptomatice inoperabile, un inhibitor de MEK kinază-selumetinib este indicat în monoterapie la copii şi adolescenți cu vârsta de 3 ani şi peste. Conform indicațiilor actuale, tratamentul trebuie continuat atât timp cât este observat beneficiul clinic sau până la progresia neurofibroamelor plexiforme sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Criterii de diagnostic Neurofibromatoza tip 1 revizuite 2021

• minimum 6 pete café-au-lait de cel puţin 0,5 cm înainte de pubertate şi 1,5 cm. după pubertate;
• pistrui axilari sau inghinali; *, #
• cel puţin 2 neurofibroame cutanate sau unul plexiform;
• cel puţin 2 noduli Lisch;
• o leziune scheletică specifică;
• un gliom optic;
• varianta patogenă heterozigotă a genei NF1 cu un procent de alele de 50% în țesut aparent normal (de ex. globulele albe)
• Copil cu parinți cu neurofibromatoză
• Minim 1/7 criterii
• Pentru copii fără părinte cu neurofibromatoză:
• Minim 2 criterii din 7
• *Daca sunt prezente doar lentigine și macule cafe au lait, diagnosticul cel mai probabil este NF, dar în mod exceptional pacientul poate avea sindrom Legius
• # Cel putin unul din cele 2 tipuri de leziuni cutanate trebuie sa fie dispus bilateral

Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, Blakeley J, Babovic-Vuksanovic D, Cunha KS, Ferner R, Fisher MJ, Friedman JM, Gutmann DH, Kehrer-Sawatzki H, Korf BR, Mautner VF, Peltonen S, Rauen KA, Riccardi V, Schorry E, Stemmer-Rachamimov A, Stevenson DA, Tadini G, Ullrich NJ, Viskochil D, Wimmer K, Yohay K; International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC); Huson SM, Evans DG, Plotkin SR. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021 Aug;23(8):1506-1513. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5. Epub 2021 May 19. PMID: 34012067; PMCID: PMC8354850.

Tratamentul Neurofibromatozei Recklinghausen tip 1 cu inhibitor de MEK kinază-selumetinib reprezintă o șansă pentru pacienții aflați practic în impas terapeutic dar poate avea și efecte secundare, cel mai frecvent cutanate, pentru 60-70% din pacienții tratați. Din fericire, acestea sunt de obicei ușoare,  grd 1-2, care nu pun în pericol pacientul, sunt gestionabile și nu impun reducerea sau întreruperea tratamentului.

Selumetinib este un inhibitor selectiv al kinazelor MEK1 și MEK2, utilizat în principal în tratamentul unor forme de cancer, inclusiv neurofibromatoză tip 1. Acționează prin inhibarea căilor de semnalizare ale proteinei MEK, blocând astfel creșterea tumorală. Aceleași căi sunt implicate însă și în funcția normală a pielii, ceea ce explică frecvența reacției adverse cutanate.

În cazul selumetinib în tratamentul NF 1 vârsta, istoricul de expunere la soare și alte afecțiuni cutanate preexistente pot crește riscul apariției reacțiilor secundare cutanate. Acestea impactează negativ calitatea vieții pacienților, provocând disconfort fizic și emoțional. Pot interfera cu activitățile zilnice ale pacienților.

Cele mai frecvente efecte secundare cutanate sunt: paronichii, erupții acneiforme, erupții eczematiforme, eruptii maculo-papuloase, xeroza cutanată, alopecia difuză necicatricială, modificări de pigmentare ale pielii și fanerelor, fotosensibilitate, edeme periferice sau faciale.

Paronichii

Reprezintă o  inflamație a repliurilor unghiale. Sunt cele mai deranjante pentru pacienți, prin durerea și impotența funcțională pe care o pot provoca. De cele mai multe ori sunt mai multe unghii afectate. Pot apărea oricând pe parcursul tratamentului. Sunt cea mai frecventă cauză de reducere a dozei sau intrerupere a tratamentului.

Histopathologic features of selumetinib‐induced paronychia în a child with neurofibromatosis type 1 P. Borgia1,2 et all, JEADV Clin Pract. 2023;1–4.

Aspectul histologic este similar cu modificările detectate la nivel cutanat la pacienții tratați cu inhibitori de factori de creștere epidermici (EGFR):

-diferențiere prematură și apoptoză keratinocite, eliberarea de citokine proinflamatorii, recrutarea de celule inflamatorii, vasodilatație și creșterea permeabilității vasculare.

Acesta este un argument în plus pentru  etiologia inflamatorie a paronichiei și nu infecțioasă.

Prevenția paronichiilor se face prin acordarea unei atenții sporite îngrijirii unghiilor: tăierea corectă, evitarea onicofagiei și onicotilomaniei, evitarea manichiurilor sau pedichiurilor agresive, purtarea de încălțări confortabile, lac de unghii pentru protecția unghiilor friabile. Băile antiseptice pot diminua apariția paronichiilor (5-20 min, 2/zi -clor-12ml/10 litri de apă, clorhexidină, betadină).

Tratamentul paronichiilor induse de selumetinib e rezumat în tabelul de mai jos:

Recomandări de consens privind gestionarea evenimentelor adverse asociate cu selumetinib la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 și neurofibroame plexiforme

Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038

Erupții acneiforme

Pacienții pot dezvolta erupții acneiforme, similare cu acneea, caracterizate prin pustule și papule inflamatorii, comedoane închise, deschise. Debutul e precoce, uneori din prima săptămână de tratament și evoluția progresivă. Sunt foarte frecvente și deosebit de deranjante, în special pentru pacienții adolescenți, putând afecta semnificativ complianța la tratament.

Abordarea terapeutică este sintetizată în tabelul de mai jos:

Recomandări de consens privind gestionarea evenimentelor adverse asociate cu selumetinib la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 și neurofibroame plexiforme

Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038

Erupțiile eczematiforme

Se prezintă sub formă de macule, papule, plăci eritemato scuamoase, pruriginoase, imprecis delimitate, diseminate. Sunt comune la pacienții tratați cu selumetinib. Acestea pot varia de la erupții ușoare, până la forme severe care necesită ajustarea tratamentului.

Recomandări de consens privind gestionarea evenimentelor adverse asociate cu selumetinib la copii și adolescenți cu neurofibromatoză tip 1 și neurofibroame plexiforme

Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038

Fotosensibilitate

Atât selumetinibul cât și alte tratamente utilizate în  gestionarea efectelor secundare (doxiciclina, peroxidul de benzoil) sunt fotosensibilizante, pacienții făcand arsuri solare la expuneri tolerate până atunci. Protecția solară este esențială pentru a preveni aceste reacții.

Eritem solar post doxiciclină

Xeroza cutanată

Uscarea excesivă a pielii este un alt efect advers comun. Aceasta poate duce la descuamare, fisuri și disconfort general pentru pacient.

De asemenea, pielea uscată este pruriginoasă, putând duce la leziuni de grataj și risc de suprainfecție.

Este necesar să evităm uscarea suplimentară a pielii și folosirea emolientelor adaptate 1-2/zi, în special imediat după duș, în tratament preventiv.

Modificări de pigmentare

Selumetinib poate cauza atât hipopigmentare (pete mai deschise la culoare), cât și hiperpigmentare (pete mai închise) atât la nivelul pielii cât și la nivelul fanerelor (păr, în mod special…)

Pot fi persistente după oprirea tratamentului.

Efecte secundare ale selumetinib la copiii tratați pentru neurofibroame plexiforme: raportări ale primului caz de edem periferic și schimbare a culorii părului februarie 2021BMC Pediatrics 21(1) DOI:10.1186/s12887-021-02530-5

Alopecie difuză noncicatricială

Unii pacienți pot suferi o accentuare importantă a căderii părului. De cele mai multe ori răspunde bine la tratament topic cu minoxidil 2-5%.

În concluzie, prevenția, monitorizarea regulată și tratamentele adecvate sunt esențiale pentru gestionarea efectelor adverse cutanate induse de selumetinib. Deși acestea sunt ușoare-moderate în marea lor majoritate, impactul deosebit asupra calității vieții pacienților și implicit asupra continuării tratamentului impune o abordare fermă a acestora.

Bibliografie:

1. Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, Pancza P, Avery RA, Berman Y, Blakeley J, Babovic-Vuksanovic D, Cunha KS, Ferner R, Fisher MJ, Friedman JM, Gutmann DH, Kehrer-Sawatzki H, Korf BR, Mautner VF, Peltonen S, Rauen KA, Riccardi V, Schorry E, Stemmer-Rachamimov A, Stevenson DA, Tadini G, Ullrich NJ, Viskochil D, Wimmer K, Yohay K; International Consensus Group on Neurofibromatosis Diagnostic Criteria (I-NF-DC); Huson SM, Evans DG, Plotkin SR. Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: an international consensus recommendation. Genet Med. 2021 Aug;23(8):1506-1513. doi: 10.1038/s41436-021-01170-5. Epub 2021 May 19. PMID: 34012067; PMCID: PMC8354850.
2. Selumetinib side effects în children treated for plexiform neurofibromas: first case reports of peripheral edema and hair color change February 2021BMC Pediatrics 21(1) DOI:10.1186/s12887-021-02530-5
3. Consensus recommendations on management of selumetinib-associated adverse events în pediatric patients with neurofibromatosis type 1 and plexiform neurofibromas
4. Amedeo A Azizi, Neuro-Oncology Practice, Volume 11, Issue 5, October 2024, Pages 515–531, https://doi.org/10.1093/nop/npae038
5. Histopathologic features of selumetinib‐induced paronychia în a child with neurofibromatosis type 1 P. Borgia1,2 et all, JEADV Clin Pract. 2023;1–4