Familia proglucagonului – implicaţii în patologia şi managementul DZ tip 2… şi dincolo de ele

Istoric

Istoria familiei proglucagonului a început în anul 1907, odată cu descrierea celulelor alfa- şi beta- pancreatice. 50 de ani mai târziu, în anul 1956, Bromer descria structura glucagonului. Ulterior au fost identificate/descrise mai multe peptide cu structură asemănătoare şi astfel s-a conturat un grup de molecule cu origine comună şi roluri diverse în organism, grup descris ca şi “familia proglucagonului” (1).

În anii 1970-1980, după încă 10 ani, cu ajutorul tehnicilor avansate de biologie moleculară au fost identificat proglucagonul – ca şi prohormon, şi gena responsabilă de producerea lanţului polipeptidic al proglucagonului, lanţ precursor din care derivă peptidele finale ale acestei familii – hormoni implicaţi în diverse procese fiziologice (2).

De atunci – până în prezent, au fost studiate structura, rolul şi potenţialul terapeutic ale moleculelor componente ale acestei familii.

Fiziologie

Gena responsabilă de producerea acestor molecule – gena proglucagonului sau gena preproglugagonului (ambele denumiri descriu aceeaşi genă) este exprimată la nivelul celulelor alfa-pancreatice, a celulelor L intestinale şi în anumite zone ale tractului solitar (3).

Peptidele post-translaţionale care fac parte din familia glucagonului şi a căror producţie este controlată de către gena proglucagonului, identificate până în acest moment, sunt (3):

1. Glucagonul,
2. Glucagon-like peptide 1 (GLP1),
3. Glucagon-like peptide 2 (GLP2),
4. Oxintomodulina,
5. Glicentina, şi
6. Glicentin-related pancreatic polypeptide (GRPP).

Potenţialul terapeutic pancreatic şi extra-pancreatic al peptidelor derivate din proglucagon este unul important. Domeniile clinice în care sunt identificate/testate oportunităţi sunt:

• Diabetul zaharat tip 2,
• Obezitatea,
• Protecţia cardiovasculară şi renală în DZ 2,
• Hipoglicemia,
• Ficatul gras metabolic,
• Bolile neurodegenerative ,
• BPOC,
• Sindromul intestinului scurt,
• Osteoporoza,
• Sindromul de ovar polichistic.

Unele dintre studiile clinice care testează aceste oportunităţi terapeutice sunt în curs de desfăşurare şi anii care urmează, foarte probabil vor aduce noutăţi în managementul unora dintre bolile enumerate mai sus.

Gena proglucagonului tradusă în eficienţă practică

Medicamentele dezvoltate care folosesc ca şi ţintă/se bazează pe efectele peptidelor derivate din proglucagon sunt (4):

1. Glucagonul,
2. Agoniştii de receptori glucagon-like peptide 1 (AR GLP1),
3. Agoniştii duali unimoleculari – de receptori glucagon-like peptide 1 şi glucose-dependent insulinotropic polypeptide (AR GLP1/GIP),
4. Agoniştii multipli unimoleculari – de receptori glucagon-like peptide 1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide şi glucagon (AR GLP1/GIP/glucagon).

Diabetul zaharat tip 2 – efectul anti-hiperglicemiant (5,6)

GLP1 este un polipeptid secretat de către celulele L intestinale ca răspuns la aportul alimentar, unul dintre efectele sale fiziologice fiind acela de a stimula secreţia de insulină – asociat aportului nutriţional. Terapiile care se bazează pe acest efect al GLP1 aparţin clasei AR GLP1. Clasa AR GLP1 este o clasă heterogenă structural, farmacocinetic şi farmacodinamic. Din punct de vedere structural:

• unii au o structură foarte apropiată – peste 90% – de cea a GLP1 nativ  – analogi GLP1,
• alţii sunt mai puţin apropiaţi structural de GLP1 nativ.

Din punct de vedere al acţiunii, există 2 categorii:

1. Cei cu durată scurtă de acţiune – care stimulează intermintent receptorii GLP1 – exenatida cu eliberare imediată şi lixisenatida, şi
2. Cei cu durată lungă de acţiune – care stimulează permanent receptorii GLP1 – exenatida cu durată lungă de acţiune, liraglutida, dulaglutida şi semaglutida.

Cea mai mare parte dintre ei sunt produse injectabile, dar există în folosinţă semaglutida cu administrare orală, şi alte molecule orale sunt în dezvoltare.

Utilizarea AR GLP1 în managementul DZ tip 2 este însoţită de o reducere importantă a hemoglobinei glicate, de aproximativ 1.5% (mai mare în cazul produselor cu durată lungă de acţiune), o reducere ponderală  – diferită între membrii clasei  (la fel, mai mare în cazul produselor cu durată lungă de acţiune), şi o reducere medie a valorilor tensionale de aproximativ 4 mmHg a tensiunii arteriale sistolice. Eficacitatea AR GLP1 înregistraţi în acest moment, în baza datelor din studiile clinice randomizate, sunt redate în Tabelul 1 (7-13).

Ultimul produs antihiperglicemiant aprobat din această familie este un agonist dual unimolecular care ţinteşte GLP1 şi GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide), AR GLP1/GIP – tirzepatida (Mounjaro®). Tirzepatida are un efect mai mare de reducere glicemică şi ponderală în comparaţie cu AR GLP1. (15)

Diabetul zaharat tip 2 – protecţia cardiovasculară (5,6,16)

  Datele din studiile cu obiectiv cardiovascular (CVOT), studii în care aceste medicamente au fost testate din punct de vedere al efectelor asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare, au arătat că AR GLP1 reduc riscul cardiovascular, acest efect fiind unul de clasă (17,18). Meta-analiza datelor din studiile cardiovasculare a arătat că utilizarea unui AR GLP1 este însoţită de reducerea riscului relativ (RR) de apariţie a unui eveniment cardiovascular (infarct miocardic acut, accident vascular, deces de cauză cardiovasculară) cu 14% (18). Efectul este realizat în cea mai mare parte prin reducerea riscului de apariţie a accidentelor vasculare cerebrale (AVC) – reducere de 17% a RR de AVC (18). Acesta este motivul pentru care ghidurile recomandă la persoanele cu DZ tip 2 şi AVC în antecedente, introducerea în schema de tratament a unui AR GLP1 – independent de echilibrul glicemic (5,6,16,19).

Diabetul zaharat tip 2 – protecţia renală

Tot datele din CVOT au arătat că persoanele cu DZ tip 2 care folosesc un AR GLP1 au un risc mai mic de afectare renală – o reducere cu 21% a RR de apariţie/agravare a funcţiei renale, efect de clasă realizat prin efectele pozitive asupra excreţiei urinare de albumină (17,18). În baza acestor dovezi, ghidurile recomandă, cu scopul de protecţie renală, utilizarea AR GLP1 – alături de inhibitorii de SGLT2 la persoanele cu DZ tip 2 şi risc de afectare renală/boală cronică renală (5,6,20).

Diabetul zaharat tip1 şi  2 – tratamentul hipoglicemiei

Începând cu anii 50, după secvenţializarea aminoacizilor componenţi ai glucagonului, au început să se producă medicamente bazate pe glucagon, destinate tratamentului hipoglicemiilor severe. Au existat iniţial produse injectabile de glucagon – adiministare intra-musculară, recent au apărut cele cu administrare nazală (5,6). Aceste medicamente oferă un real sprijin persoanelor cu diabet şi risc crescut/istoric de hipoglicemie. Sunt foarte uşor de folosit şi pot fi  adminstrate de către orice persoană aflată în proximitate.

Obezitate

În baza efectului pozitiv de scădere ponderală constatat în studiile clinice randomizate ale AR GLP1 şi ale AR GLP1/GIP în tratamentul DZ tip 2, aceste molecule au fost testate şi în managementul obezităţii şi al complicaţiilor sale.

Conceptul utilizării incretinelor în tratamentul obezităţii se bazează pe efectul GLP1 nativ şi al AR GLP1 de reducere a senzaţiei de foame/crşetere a senzaţiei de saţietate, alături de efectul de scădere în greutate observat în studiile de DZ tip 2.

Trei dintre incretine, sub denumiri comerciale diferite şi în doze diferite faţă de indicaţia pentru DZ tip 2, în ordinea aprobării lor: liraglutida (Saxenda®), semaglutida (Wegovy®) şi tirzepatida (Zepbound®), au fost aprobate pentru tratamentul obezităţii (21,22). Toate cele trei medicamente sunt înregistrate “ca adjuvant la un regim alimentar hipocaloric și la o activitate fizică crescută pentru gestionarea greutății corporale, inclusiv scăderea în greutate și menținerea greutății”, la adulți cu:

1. Obezitate – indice de masă corporală (IMC) ≥30 kg/m², sau
2. Suprapondere – IMC ≥27 kg/m²până la <30 kg/m² (suprapondere) în prezența cel puțin a unei comorbidități legate de greutate, de exemplu, disglicemie (pre-diabet sau diabet zaharat de tip 2), hipertensiune, dislipidemie, apnee în somn de tip obstructiv sau boli cardiovasculare.

Efectele ponderale spectaculoase – reduceri de 5-15% din greutatea iniţială – efectul maxim fiind cel al tirzepatidei, şi posibila soluţie la o problemă medicală/estetică/socială extrem de frecventă, au făcut ca aceste medicamente să devină unul dintre subiectele preferate ale literaturii medicale şi laice în ultimii ani.

Sunt în curs de testare – în diferite etape de dezvoltare clinică, şi alţi agoniştii duali unimoleculari de receptori glucagon-like peptide 1 şi glucose-dependent insulinotropic polypeptide (AR GLP1/GIP), precum şi agoniştii multipli unimoleculari de receptori glucagon-like peptide 1, glucose-dependent insulinotropic polypeptide şi glucagon (AR GLP1/GIP/glucagon) (23). 

Obezitate – protecţie cardiovasculară

Scăderea în greutate asociată AR GLP1 are efecte pozitive asupra funcţionării întregului organism, inclusiv asupra aparatului cardiovascular (23).

Acest efect a fost testat pentru semaglutida injectabilă în studiul SELECT (24). Ceea ce a demonstat studiul SELECT, este că utilizarea semaglutidei în doză de 2.4 mg/săptămână timp de 40 de luni, de către persoane cu exces ponderal (71% cu obezitate) şi risc cardiovascular crescut, a fost însoţită de o scădere de 9.4% a greutăţii şi de o reducere cu 20% a RR de evenimente cardiovasculare (24). Acest lucru susţine prioritizarea utilizării semaglutidei în doza de 2.4 mg/săptămână, la persoane cu obezitate şi boală cardiovasculară clinic manifestă.

Tot semaglutida injectabilă, în doza de 2.4 mg/săptămână, a dovedit, la persoane cu exces ponderal şi insuficienţă cardiacă – forma cu fracţie de ejecţie păstrată, în studiul STEP HFep, că poate ameliora simptomatogia IC şi îmbunătăţeşte nivelul de activitate fizică (25).

Şi alte molecule sunt testate la persoane cu suprapondere/obezitate din punct de vedere al potenţialului de reducere al riscului de evenimente cardiovasculare (23).

Mecanismele prin care aceste medicamente realizează protecţie cardiovasculară nu sunt pe deplin explicate. Se pare că un rol important, alături de scăderea în greutate îl are şi ameliorarea nivelului de exprimare al celorlalţi factori de risc cardiovascular, respectiv influenţarea directă a procesului inflamator (23).

Alte domenii în care utilizarea AR GLP1 a fost însoţită de beneficii clinice sunt:

Ficatul gras metabolic, Bolile neurodegenerative – demenţa, boala Alzheimer, BPOC.

Desigur, datele sunt limitate şi este nevoie de studii dedicate şi dovezi suplimentare pentru a susţine folosirea incretinelor şi în aceste arii terapeutice.

În concluzie, medicaţia care ţinteşte familia proglucagonului este un exemplu de dezvoltare şi aplicabilitate practică a cercetării riguroase. Pe măsură ce sunt descrise şi vor fi înţelese mai bine multiplele roluri ale hormonilor derivaţi din lanţul polipeptidic al proglucagonului, vor apărea şi alte posibile utilizări terapeutice.

Bibliografie

1. Flatt PR et al, 2021, Front. Endocrinol. 12:776871, doi: 10.3389/fendo.2021.776871
2. Lafferty RA et al, 2021, Front. Endocrinol. 12:689678, doi: 10.3389/fendo.2021.689678
3. Drucker DJ, Holst JJ, Diabetologia, oct 2023: 4-19, https://doi.org/10.1007/s00125-023-05987-4
4. Tschöp M et al, Diabetologia, oct 2023: 35-48, https://doi.org/10.1007/s00125-023-05987-4
5. 2022 ADA EASD Consensus Report, M Davies et al, Diabetes Care, sep 2022; https://doi.org/10.2337/dci22-0034
6. Standards of Medical Care in Diabetes 2024, Diabetes Care 2024; 47(Suppl. 1)
7. Byetta, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
8. Bydureon, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
9. Lyxumia, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
10. Victoza, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
11. Trulicity, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
12. Ozempic, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
13. Rybelsus, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
14. Mounjaro, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
15. Karagiannis T et al. Diabetologia 2022 Aug;65(8):1251-1261
16. 2023 ESC Guidelines, Marx N et al, European Heart Journal (2023) 00, 1–98
17. Mosenzon O et al, Cardiovasc Diabetol, 2021, 20:92
18. Sattar N et al, Lancet Diabetes Endocrinol 2021 ,9: 653–62
19. Goldenberg RM et al. Stroke. 2022;53:1813-1822
20. 2022 ADA and KDIGO Consensus, Ian H. de Boer et al, Diabetes Care, oct 2022, https://doi.org/10.2337/dci22-0027
21. Saxenda, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
22. Mounjaro, Rezumatul caracteristicilor produsului, EMA, feb2024
23. Andreasen CR et al, Diabetologia, oct 2023: 85-98, https://doi.org/10.1007/s00125-023-05987-4
24. Lincoff AM et al, N Engl J Med 2023; DOI:10.1056/NEJMoa2307563
25. Kosiborod M et al, september 21, 2023, N Engl J Med 2023; 389:1069-1084w