Genetica în cancerul de prostată – schimbări de paradigmă în medicina de precizie a secolului XXI

Genetics in prostate cancer – paradigm shifts in precision medicine of the 21st century

Diagnosticul și tratamentul cancerului de prostată au cunoscut schimbări substanțiale în ultimele decenii. După demonstrarea hormonosensibilității cancerului de prostată de către Huggins și Hodges, introducerea dozării antigenului prostatic specific (PSA), terapia hormonală de deprivare androgenică, dezvoltarea și îmbunătățirea tehnicilor de prostatectomie radicală (deschisă, laparoscopică, robotică), metodele moderne de imagistică (scintigrafia, rezonanța magnetică nucleară, tomografia cu emisie de pozitroni), biopsia prostatică ecoghidată, fusion și RMN ghidată precum și medicația adresată cancerelor prostatice hormonorezistente și/sau metastatice au contribuit în mod semnificativ la îmbunătățirea impresionantă a diagnosticului și rezultatelor tratamentului pacienților cu cancer de prostată, anticipând transformarea cancerului de prostată dintr-o boală incurabilă într-o boală cronică, cu care se poate trăi o lungă perioadă de timp.

Privind însă datele studiilor publicate în ultimii ani, putem constata că, odată depășită euforia pionieratului cu evoluții aparent spectaculoase, rezultatele consistente obținute în diagnosticul și tratamentul cancerului de prostată au fost însoțite și de abordări care s-au dovedit a fi suboptimale:

• au fost incluși frecvent în programe de screening pacienți la care acest lucru nu era necesar
• a fost subestimat screeningul la persoanele mai tinere și aparent sănătoase
• au fost supratratate cazuri low-risk și subtratate cancere high-risk iar valoarea prag a PSA de 4 mg/ml nu a reprezentat niciodată o limită care să confere siguranță diagnostică ci, cel mult, o bornă de orientare

Stratificarea cancerelor de prostată în grupe de risc (nomogramele Partin, MSKCC, Briganti, CAPRA, NCCN) se face în funcție de PSA, stadiul tumoral, examenul histopatologic, volumul tumoral și densitatea PSA, având ca rezultat un procent de aproximativ 30% de cazuri la care se face upstaging/downstaging-ul, respectiv upgrading/downgrading-ul, conform unui studiu recent publicat în European Urology. Cu toate acestea, mortalitatea prin cancer de prostată a scăzut cu peste 50% față de etapa pre-PSA iar medicina secolului XXI, orientată spre terapii personalizate, face pași importanți bazându-se pe progresele deja înregistrate, eliminând abordările greșite/suboptimale și integrând elementele moderne de diagnostic și tratament.
Odată cu încheierea proiectului de secvențiere a genomului uman (1990-2003, cu ultimele 8% din genele ADN secvențiate în 2022), evaluarea genetică a cancerelor, în general, și a cancerului de prostată în particular a cunoscut o dezvoltare consistentă. Astfel, dacă înainte de 2016, ghidurile NCCN (National Comprehensive Cancer Network) menționau în capitolul dedicat cancerului ovarian și a celui de sân că gena BRCA ar putea fi implicată în cancerul de prostată ereditar, din 2016 se recomanda screeningul precoce al pacienților cu istoric familial de cancere BRCA 1/2 pozitive iar din 2018 ghidurile NCCN pentru cancerul de prostată iau în considerare testarea genetică a liniei germinale pentru mutațiile BRCA la persoanele cu risc (istoric familial, vârstă tânără la debut, cancer metastatic). Din 2022 această testare are valoare de recomandare la cazurile cu risc.
Se consideră că 20-30% dintre cancere au o componentă genetică. Astfel, sunt definite în prezent

• cancerele prostatice ereditare (10-15% din totalul cancerelor), la care mutația/mutațiile genetice ereditare sunt dovedite (genele BRCA, HOXB13, sindromul Lynch etc)
• cancerele familiale (15-20%) – fără mutații genetice (încă) identificate dar cu agregare familială clară , la care patogeneza poate să implice factori genetici/epigenetici și condițiile de viață
  cancerele sporadice (70-80%) – fără componentă ereditară

Anamneza pacienților cu cancer de prostată ar trebui să includă în mod obligatoriu și evaluarea de risc familial pentru boală cu determinism genetic: vom întreba asupra rudelor de grad unu, de ambele sexe precum și asupra rudelor de gradul doi (bunici, unchi, mătuși, veri pe linie maternă și paternă), ne vom interesa de istoricul familial de cancer de prostată și de sân, ovar, endometru, pancreas, colon, gastrointestinal și leucemie. De asemenea, este importantă în anamneza familială vârsta de apariție a cancerelor în familie precum și vârsta eventualelor decese prin cancer. În plus, este important de evaluat prin anamneză dacă a fost vorba de cancere agrsive sau nonagresive, metastatice sau nonmetastatice, cu sau fără chimioterapie.
Testele genetice actuale utilizate în cancerul de prostată se împart în două mari categorii: testele liniei germinale (pentru mutațiile genetice moștenite de la genitori) și testele genetice somatice (din celulele tumorale). Majoritatea genelor liniei germinale testate sunt gene de recunoaștere și reparație a leziunilor ADN rezultate în faza de replicare (BRCA, ATM, MSH, HOXB13 etc.)
În funcție de grupa de risc, Ghidurile NCCN din 2023 recomandă testarea genetică a liniei germinale (cel puțin pentru mutații ale BRCA) la pacienții low-risk cu istoric familial încărcat sau la cei cu cancer intraductal sau cribriform precum și la toți pacienții cu risc intermediar sau crescut (17% dintre aceștia s-au dovedit a avea una sau mai multe mutații genetice cu risc, cel mai frecvent mutațiile BRCA). Mutațiile BRCA se asociază cu un risc de 2-6 ori mai mare de a dezvolta cancer de prostată, cu un risc de 8-9 ori de a dezvolta cancer de prostată sub 65 ani comparativ cu pacienții cu non-mutații, risc mai mare de cancer agresiv (Gleason 8+, N+, metastaze). Există studii care au arătat că în cazul pacienților cu cancer de prostată în program de supraveghere activă, riscul de upgrading este de 42% la purtătorii de mutații BRCA față de 23% la ne-purtători. Prin urmare, se poate aștepta ca pe viitor testarea genetică a liniei germinale (statusul de ne-purtător de mutații) să reprezinte un criteriu de includere în supravegherea activă.
Testarea genetică somatică (din materialul tumoral) evaluează peste 300 de gene, TMB (tumor mutation burden) sau MSI (microsattelite instability) precum și DNA liber circulant (cfDNA).
În prezent, dincolo de evaluarea riscului potențial de a dezvolta cancer de prostată/forme agresive ale acestuia, există deja implicații terapeutice:

• mutațiile genelor de recunoaștere și reparare a leziunilor ADN (ATM, BRCA 1, BRCA 2) sunt favorabile tratamentului cu inhibitori PARP (olaparib) sau chimioterapiei cu produși pe bază de platină
• genele de mismatch repair (MSH 2, MSH6, MLH1, PMS2) creează premisele unui răspuns favorabil la imunoterapia cu checkpoint inhibitors

Evaluarea mutațiilor genetice este una laborioasă, care beneficiază de programe complexe informatice și de computere dedicate performate, fiind necesare analize a zeci de mii de secvențe de baze, repetate de mai multe ori pentru e evita erorileTestarea genetică prin metoda NGS – next generation sequencing este obligatorie pentru a obține rezultate de calitate, în contrast cu testele ieftine care pot oferi rezultate incomplete sau eronate. Este important ca pacienții să fie informați asupra acestor aspecte și să aleagă să efectueze teste genetice de calitate, chiar dacă aceasta implică costuri semnificativ mai mari.

În concluzie, progresele recente în genetică și implicațiile acestora în cancerul de prostată vor trebui:

• să ne facă mai atenți la evaluarea istoricului familial al pacienților cu cancer de prostată, pentru a identifica pacienții la care vom recomanda testarea genetică (linia germinală sau somatică) în funcție de istoricul familial și histologia tumorii
• să ne permită să definim mai bine grupele de risc și alegerea tratamentului corespunzător
• să alegem, în echipa multidisciplinară (împreună cu oncologul, radioterapeutul, anatomopatologul, radioimagistul și geneticianul) tratamentul adecvat – un pas spre medicina de precizie și medicina personalizată
• nu în ultimul rând, consider că este rolul nostru, al urologilor, ca așa cum am popularizat și am reușit să implementăm dozarea PSA, să informăm pacienții, medicii de familie și colegii din alte specialități despre importanța evaluării factorilor de risc genetic și a importanței acestuia în succesul tratamentului cancerului de prostată.