Hipercalcitoninemia – Dincolo de carcinomul medular tiroidian

INTRODUCERE

În anul 1962, cercetătorii D.H. Copp și B. Cheney au identificat calcitonina în cadrul studiilor asupra hormonului paratiroidian (PTH). Calcitonina (CT) a fost identificată ca un al doilea hormon esențial în reglarea homeostaziei calciului.  Secretată în condiții de hipercalcemie, calcitonina își exercită rolul prin diminuarea nivelului de calciu plasmatic. Aceasta acționează prin inhibarea activității osteoclastelor, celule implicate în resorbția osoasă, contribuind astfel la menținerea echilibrului calciului în organism.

Din punct de vedere structural, calcitonina este o polipeptidă compusă din 32 de aminoacizi, fiind secretată în celulele C ale tiroidei sau în celulele parafoliculare, care se găsesc în treimea mijlocie a fiecărui lob tiroidian [1]. CT își exercită efectele prin receptorul specific pentru calcitonină (CTR), un receptor din clasa II cuplat cu proteina G, caracterizat prin șapte domenii transmembranare. Acest receptor activează diverse căi de transducție a semnalului, având ca principali stimulatori calciul și gastrina [2].

În 1993, în urma unor descoperiri medicale, s-a decis ca acest hormon să fie utilizat ca marker de diagnostic pentru carcinomul medular tiroidian (MTC). În timp, s-a demonstrat că specificitatea calcitoninei pentru acest tip de tumoare este limitată, în ciuda sensibilității sale remarcabile. Aceasta poate conduce la rezultate fals pozitive și fals negative, inducând astfel în eroare diagnosticul [3]. Conform studiilor, între 10% și 40% dintre pacienții care prezintă hipercalcitoninemie în contextul unui nodul tiroidian sunt ulterior diagnosticați cu carcinom medular tiroidian [3], [4], [5].

În practica clinică, calcitonina este utilizată preponderent pentru diagnosticul și monitorizarea carcinomului tiroidian medular. Hipercalcitoninemia poate fi rezultatul unei hipersecreții primare (de exemplu, tumoră secretantă de CT) sau secundare (de exemplu, hipercalcemie), unei excreții insuficiente (de exemplu, insuficiență renală), reacțiilor adverse la medicamente (de exemplu, beta-blocante) sau a rezultatelor fals pozitive. În contextul practicii clinice, nivelurile crescute de calcitonină bazală (bCT) sunt sugestive, dar nu patognomonice, pentru MTC [2].

METODE DE DOZARE

Există 3 teste prin care pot fi măsurate nivelurile sanguine ale acestui hormon: radioimunodozarea (RIA), testul de imunoradiometrie (IRMA) și testul imunochimiluminiscent (ICMA) [6]. Prima metodă utilizată pentru cuantificarea nivelurilor serice de calcitonină a fost radioimunoanaliza (RIA). Această tehnică avea o valoare de referință normală superioară de 50 pg/ml și se baza pe utilizarea anticorpilor policlonali pentru detectarea calcitoninei. În ciuda utilității sale inițiale, RIA a fost treptat înlocuită de testul imunoradiometric (IRMA), care s-a dovedit a fi considerabil mai sensibil decât RIA. Metoda IRMA utilizează o tehnică cu dublu anticorp, permițând identificarea moleculei intacte de calcitonină cu o limită superioară de referință de 10 pg/ml.

Metodologia actuală de vârf pentru determinarea calcitoninei serice este imunochemiluminiscența (ICMA). Atât ICMA, cât și IRMA sunt recunoscute pentru sensibilitatea și fiabilitatea lor superioară în detectarea nivelurilor serice de calcitonină. ICMA utilizează, de asemenea, o metodă cu dublu anticorp, dar îmbină acest procedeu cu tehnologia chemiluminiscentă, oferind astfel o acuratețe și sensibilitate crescute. Limita superioară de referință pentru ICMA este de 5 pg/ml, subliniind superioritatea sa în termeni de precizie analitică.

Progresia de la RIA la IRMA și, ulterior, la ICMA, ilustrează îmbunătățirile semnificative în tehnicile de laborator și capacitatea de a măsura concentrațiile extrem de mici de calcitonină serică. În contextul RIA, utilizarea anticorpilor policlonali permitea detectarea calcitoninei, dar prezenta limitări în ceea ce privește specificitatea și sensibilitatea. IRMA a introdus utilizarea anticorpilor monoclonali în dublu strat, sporind specificitatea și minimizând riscul reacțiilor încrucișate cu alte proteine. ICMA, beneficiind de avansurile tehnologice ale chemiluminiscenței, oferă o detectare și mai precisă și sensibilă, esențială în diagnosticarea și monitorizarea afecțiunilor endocrine, cum ar fi cancerul medular tiroidian (CMT), unde nivelurile de calcitonină sunt markeri diagnostici și prognostici importanți [7], [8].

Recent, testul care utilizează tehnologia streptavidină-biotină-imunoanaliză prin electrochimiluminiscență (ECLIA), cu o limită de detecție <1 pg/ml, începe să se impună cu o specificitate și o sensibilitate și mai bune [9].

Aceste progrese tehnologice în metodele de dozare a calcitoninei au avut un impact semnificativ asupra capacității clinicienilor de a diagnostica și monitoriza disfuncțiile asociate acestui hormon. Nivelurile precise și sensibile de detectare sunt cruciale pentru intervenții precoce și pentru evaluarea eficacității tratamentelor aplicate pacienților cu afecțiuni tiroidiene și paratiroidiene. În particular, monitorizarea calcitoninei serice este vitală pentru managementul cancerului medular tiroidian, unde calcitonina servește atât ca marker tumoral pentru diagnostic, cât și ca indicator pentru recurența bolii și răspunsul la terapie [7], [8].

UTILIZARE CLINICĂ

Calcitonina (CT) joacă un rol crucial în mediul clinic atât pentru scopuri terapeutice, cât și diagnostice. În ceea ce privește utilizarea sa diagnostică, calcitonina poate fi determinată seric sau prin colorare imunohistochimică a probelor de țesut.

Din punct de vedere seric, nivelurile crescute de calcitonină nu sunt specifice unei anumite afecțiuni, dar pot fi utile în contextul diagnosticului diferențial al mai multor condiții clinice. De exemplu, valori serice ridicate de calcitonină pot indica prezența hiperplaziei celulelor C, neoplaziei neuroendocrine, precum și carcinomului medular tiroidian (MTC). În acest sens, determinarea serică a calcitoninei este esențială pentru includerea sau excluderea acestor afecțiuni pe baza circumstanțelor clinice subiacente.

Expresia imunohistochimică a calcitoninei este un test de diagnostic important pentru mai multe neoplazii neuroendocrine, dar are o importanță deosebită în diagnosticul MTC. În ghidurile actuale pentru managementul carcinomului medular tiroidian, determinarea calcitoninei joacă un rol central. Nivelurile serice de calcitonină sunt utilizate nu doar pentru diagnosticul inițial, ci și pentru stadializarea, evaluarea răspunsului la tratament și monitorizarea recurenței bolii.

În conformitate cu ghidurile actuale, măsurarea calcitoninei serice este recomandată în următoarele situații:

1. Diagnosticul inițial al CMT: Un nivel seric crescut de calcitonină sugerează prezența CMT, justificând investigații suplimentare, inclusiv ecografie tiroidiană și biopsie cu ac fin.
2. Monitorizarea postoperatorie: După rezecția chirurgicală a CMT, nivelurile serice de calcitonină sunt monitorizate pentru a evalua succesul intervenției chirurgicale. Nivelurile persistent crescute sau recurente de calcitonină pot indica boală reziduală sau recurentă.
3. Screeningul familial: Deoarece CMT poate fi parte a sindromului neoplaziei endocrine multiple de tip 2 (MEN2), respectiv de tip 3 (MEN3), membrii familiei pacienților cu MEN2 si MEN3 sunt supuși screeningului genetic și măsurării calcitoninei serice pentru diagnosticarea precoce.

Un studiu recent a evidențiat faptul că măsurarea calcitoninei serice poate detecta CMT în stadii incipiente, chiar înainte de apariția simptomelor clinice evidente, permițând astfel intervenția timpurie și îmbunătățirea prognosticului pacienților. Un alt aspect semnificativ este utilizarea stimulării calcitoninei cu calciu sau pentagastrină pentru a evalua rezervele celulelor C și a diferenția hiperplazia celulelor C de MTC.

În concluzie, dozarea calcitoninei are o utilitate clinică semnificativă, fiind esențială în diagnosticul, tratamentul și monitorizarea carcinomului medular tiroidian și a altor neoplazii neuroendocrine. Integrarea acestei metode de testare în ghidurile clinice reflectă importanța sa în practica medicală contemporană.

CONDIȚII PATOLOGICE CU NIVEL CRESCUT AL CALCITONINEI

Hipergastrinemia

Nivelurile serice crescute de calcitonină sunt determinate de stimularea producției și eliberării acestui hormon de către gastrină. Gastrina, un hormon gastro-intestinal, acționează asupra celulelor C parafoliculare tiroidiene, promovând secreția de calcitonină. Administrarea pentagastrinei, un analog sintetic al gastrinei, accentuează această eliberare.

Condiții patologice precum gastrita atrofică și gastrinomul, caracterizate prin hipergastrinemie, sunt asociate cu niveluri crescute de calcitonină. Gastrita atrofică provoacă hipergastrinemie compensatorie, în timp ce gastrinomul produce hipergastrinemie severă. Ambele situații determină stimularea excesivă a celulelor C și, implicit, creșterea nivelurilor serice de calcitonină. Aceste relații sunt esențiale pentru diagnosticarea și monitorizarea afecțiunilor asociate hipergastrinemiei [10].

Inhibitorii de pompă de protoni

În tratamentul cronic cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), cum ar fi omeprazolul, se observă o creștere semnificativă a nivelurilor serice de calcitonină în intervalul de două până la patru luni. Acești agenți farmacologici pot induce secreția de gastrină, prin activarea celulelor G din mucoasa gastrică. Această hipergastrinemie persistentă stimulează celulele C tiroidiene, ceea ce determină o creștere a producției de CT în sânge [2, 11].

Hipercalcemia

În prezent, evaluarea secreției de CT se bazează pe stimularea cu calciu, cunoscut ca un puternic secretagog al calcitoninei. Astfel, afecțiuni cum ar fi hiperparatiroidismul, caracterizate prin nivele cronice crescute de calciu, pot conduce și la nivele crescute de CT. Această interacțiune subliniază complexitatea diagnosticării și a managementului afecțiunilor endocrine asociate cu homeostazia calciului în organism [1].

Boala cronicǎ de rinichi

 Pacienții cu boală renală cronică (BRC) prezintă o tendință de aparitie a hipercalcitoninemiei. Funcția renală afectată contribuie la o capacitate redusă de eliminare a calcitoninei, ceea ce poate duce la acumularea acestui hormon în circulație. Dezechilibrele în metabolismul calciului și fosforului, frecvent întâlnite în BRC, influențează și ele secreția calcitoninei. Modificările în funcția glandei tiroide și prezența inflamației cronice în BRC pot agrava acest fenomen [11].

Tiroidita cronicǎ autoimunǎ

În literatura medicală actuală, nu există o opinie unanimă în ceea ce privește nivelurile de calcitonină în tiroidita Hashimoto. Studiile sugerează că aproximativ 20% dintre pacienții cu tiroidită limfocitară cronică pot prezenta hiperplazie a celulelor C, o condiție asociată cu creșterea nivelului de calcitonină. În aceste cazuri, capacitatea redusă de secretare a calcitoninei poate fi consecința unei distrugeri progresive a celulelor C, declanșată de infiltrarea limfocitară persistentă și de procesele de fibroză în glanda tiroidă. Această deteriorare specifică a celulelor foliculare și parafoliculare poate compromite funcția secretorie a glandei tiroide în producția și eliberarea adecvată a calcitoninei [2, 7].

Carcinoame tiroidiene

Carcinoamele tiroidiene foliculare și papilare sunt adesea asociate cu hiperplazia celulelor C și nivele crescute de calcitonină. Studiile sugerează că aceste tumori pot elibera substanțe care exercită o acțiune stimulatoare asupra celulelor C într-un mod paracrin, ceea ce conduce la creșterea ulterioară a nivelurilor serice de calcitonină. Din acest motiv, evaluarea calcitoninei în diagnosticarea cancerelor tiroidiene necesită o abordare prudentă și integrarea atentă a contextului clinic, precum și a altor investigații paraclinice și de laborator [11].

Tumori neuroendocrine (NET)

Calcitonina poate fi secretată ectopic de diverse tipuri de tumori neuroendocrine, chiar și în cazul în care testele imunohistochimice nu detectează calcitonina. De exemplu, paraganglioamele pot determina nivele crescute de calcitonină în ciuda unui rezultat negativ în testele imunohistochimice. Pacienții afectați de tumori endocrine entero-pancreatice, feocromocitoame, VIP-oame, insulinoame, carcinoid gastric și tumori pulmonare cu celule mici au fost de asemenea identificați cu hipercalcitoninemie [12], [13].

Alți secretagogi

S-a constatat că administrarea unor clase de medicamente, printre care beta-blocantele, glucocorticoizii, enteroglucagonul, CGRP, glucagonul și pancreozimina, poate fi asociată cu creșterea nivelului de calcitonină. Aceste substanțe au capacitatea de a influența direct secreția CT sau, indirect, prin afectarea metabolismului său [1, 2].

Condiții fiziologice

Vârsta, sexul și activitatea fizică pot avea un impact asupra producției și/sau secreției de calcitonină [14]. Mai exact, femeile au niveluri bazale de calcitonină mai scăzute decât bărbații, persoanele în vârstă au niveluri mai scăzute decât persoanele tinere, iar activitatea fizicǎ poate determina, de asemenea, creșteri modeste ale nivelului de CT [2].

MǍSURAREA CALCITONINEI ÎN CAZUL NODULILOR TIROIDIENI

CT este cel mai frecvent utilizată în evaluarea inițială a nodulilor tiroidieni. Cu toate acestea, rămâne o dezbatere continuă dacă dozarea calcitoninei ar trebui să fie parte din evaluarea standard pentru persoanele cu noduli tiroidieni, în special pentru detectarea CMT. Grupul European de Consens susține măsurarea calcitoninei, considerând-o utilă pentru detectarea precoce a CMT. În schimb, Asociația Americană a Tiroidei exprimă îngrijorări legate de potențialele dezavantaje ale acestui proces, cum ar fi costurile suplimentare și interpretarea adecvată a rezultatelor în absența unor ghiduri clare de management. Această controversă subliniază necesitatea unor abordări personalizate în evaluarea nodulilor tiroidieni, luând în considerare atât beneficiile cât și provocările asociate cu dozarea calcitoninei [14].

Deși CMT poate fi prezent la doar 10% până la 40% dintre cei cu noduli tiroidieni și niveluri crescute de calcitonină, testarea regulată a calcitoninei s-a dovedit utilă în aceste circumstanțe, în special în cazul pacienților cu noduli tiroidieni solizi [3].

Înainte de a confirma diagnosticul de CMT, este esențial să evaluăm și să excludem alte condiții care pot cauza hipercalcitoninemie. Conform tabelului 1, diagnosticul diferențial al CMT ar trebui să fie explorat în mod prioritar în cazurile în care nivelurile bazale ale calcitoninei se situează între 10 și 100 pg/mL, detectate prin tehnici precum IRMA sau ICMA. Acest demers este crucial pentru o diagnosticare corectă și pentru gestionarea adecvată a pacienților [11].

Tabel 1- Valorile calcitoninei şi riscul pentru carcinomul medular tiroidian [12, 16]

CONCLUZII

În concluzie, calcitonina, identificată inițial pentru rolul său în reglarea homeostaziei calciului, s-a dovedit a fi un marker important pentru diagnosticul și monitorizarea MTC. Cu o sensibilitate ridicată, dar specificitate limitată, calcitonina poate prezenta rezultate fals pozitive și negative, complicând astfel procesul diagnostic. Tehnologii avansate de măsurare, precum ICMA și ECLIA, oferă o detecție mai precisă, fiind esențiale în evaluarea nodulilor tiroidieni. Diagnosticul corect al MTC necesită excluderea altor cauze de hipercalcitoninemie și o integrare atentă a datelor clinice și paraclinice. Astfel, calcitonina rămâne un instrument indispensabil în practica endocrinologică și oncologică, facilitând o abordare comprehensivă și precisă a managementului afecțiunilor tiroidiene și neuroendocrine.

Bibliografie:

1. Gagel RF, Marx SJ. Multiple endocrine neoplasia. In: Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors.Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2003. pp. 1717–62.
2. Kiriakopoulos, A., Giannakis, P., & Menenakos, E. (2022). Calcitonin: current concepts and differential diagnosis. Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism, 13. https://doi.org/10.1177/20420188221099344.
3. Borget I, De Pouvourville G, Schlumberger M. Editorial: Calcitonin determination in patients with nodular thyroid disease.J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92:425–7.
4. Batista, R., Toscanini, A., Brandão, L., & Cunha-Neto, M. B. (2013). False positive results using calcitonin as a screening method for medullary thyroid carcinoma. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism, 17(3), 524. https://doi.org/10.4103/2230-8210.111677.
5. Uwaifo, G. I., Remaley, A. T., Stene, M., Reynolds, J. C., Yen, P. M., Snider, R. H., Becker, K. L., & Sarlis, N. J. (2001). A case of spurious hypercalcitoninemia: A cautionary tale on the use of plasma calcitonin assays in the screening of patients with thyroid nodules for neoplasia. Journal of Endocrinological Investigation, 24(5), 361–369. https://doi.org/10.1007/BF03343874/METRICS.
6. Hayashida CY, Alves VA, Kanamura CT, Ezabella MC, Abelin NM, Nicolau W, et al. Immunohistochemistry of medullary thyroid carcinoma and C-cell hyperplasia by an affinity-purified anti-human calcitonin antiserum. 1993; 72:1356–63.
7. Borges MF, Abelin NM, Menezes FO, Dahia PL, Toledo SPA. Calcitonin deficiency in early stages of chronic autoimmune thyroiditis.Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49:69–75.
8. Toledo SP, Lourenço DM Jr, Santos MA, Tavares MR, Toledo RA, Correia-Deur JE. Hypercalcitoninemia is not pathognomonic of medullary thyroid carcinoma. Clinics (Sao Paulo). 2009; 64(7):699-706. doi: 10.1590/S1807-59322009000700015. PMID: 19606248; PMCID: PMC2710445.
9. Bieglmayer, C., Vierhapper, H., Dudczak, R., & Niederle, B. (2007). Measurement of calcitonin by immunoassay analyzers. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 45(5), 662–666. https://doi.org/10.1515/CCLM.2007.124/MACHINEREADABLECITATION/RIS.
10. Censi, S., Carducci, S., Zoppini, G., Toffalini, A., Tonelli, V., Manso, J., Sabbadin, C., Galuppini, F., Pennelli, G., Piva, I., Barollo, S., Bertazza, L., Pilotto, V., Basso, D., Fabris, B., Bernardi, S., Farinati, F., Scaroni, C., & Mian, C. (2024). Calcitonin levels in autoimmune atrophic gastritis-related hypergastrinemia. Journal of Endocrinological Investigation, 47(2), 357–365. https://doi.org/10.1007/S40618-023-02152-X/METRICS.
11. Freston JW. Omeprazole, hypergastrinemia, and gastric carcinoid tumors. Ann Intern Med. 1994 Aug 1; 121(3):232-3. doi: 10.7326/0003-4819-121-3-199408010-00012. PMID: 8017751.
12. Toledo SP, dos Santos MA, Toledo Rde A, Lourenço DM Jr. Impact of RET proto-oncogene analysis on the clinical management of multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo). 2006 Feb; 61(1):59-70. Epub 2006 Mar 10. PMID: 16532227.
13. Machens A, Haedecke J, Hinze R, Thomusch O, Schneyer U, Dralle H. Hypercalcitoninemia in a sporadic asymptomatic neuroendocrine tumor of the pancreatic tail.Dig Surg. 2000; 17:522–4.
14. Galitz MS, Clyde PW, Sorensen MP, Mohamad-Shakir KM. Diagnosis of C-cell hyperplasia in nodular thyroid disease by calcium stimulation test. The Endocrine Society’s 89th Annual Meeting; 2007; pp. 713pp. P4–180.
15. Cooper, D. S., Chair, (Doherty, G. M., Haugen, B. R., Kloos, R. T., Lee, S. L., Mandel, S. J., Mazzaferri, E. L., Mciver, B., Sherman, S. I., & Tuttle, R. M. (2006). Management Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer The American Thyroid Association Guidelines Taskforce*. In THYROID (Vol. 16, Issue 2). www.liebertpub.com
16. Costante G, Meringolo D, Durante C, Bianchi D, Nocera M, Tumino S, Crocetti U, Attard M, Maranghi M, Torlontano M, Filetti S. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab. 2007 Feb; 92(2):450-5. doi: 10.1210/jc.2006-1590. Epub 2006 Nov 21. PMID: 17119000.