Hipertensiunea arterială și obezitatea – legături periculoase. Avem soluții?

Hipertensiunea arterială (HTA) a păstrat în ultimele decenii primul loc între factorii de risc modificabili pentru boala cardiovasculară aterosclerotică. Mortalitatea datorată valorilor tensionale crescute se menține constant crescută global, așa cum arată statisticile internaționale din ultimii ani. Mai mult, forme severe de hipertensiune arterială, cum este HTA malignă, caracterizată prin evoluție rapidă a complicațiilor cardiovasculare, cerebrovasculare și renale marchează o creștere recentă a incidenței, deși rămâne subdiagnosticată; lipsesc informații din studii clinice pentru ghidarea terapiei HTA maligne.

Numeroase publicații recente atestă creșterea numărului de urgențe hipertensive în departamentele de urgență în toate ariile geografice, cu impact nefavorabil asupra evoluției pacienților (creșterea ratei de spitalizare și deces), incidența crescută a HTA aparent rezistentă la tratament. Explicațiile sunt numeroase, aderența scăzută la terapia farmacologică, cu rată scazută de control terapeutic (sub 40%) în toate statisticile internaționale, asocierea de comorbidități (obezitatea, diabetul zaharat, boala coronariană, boala cerebrovasculară, boala pulmonară cronică, boala renală cronică).
Obezitatea în creștere a prevalenței la nivel global, responsabilă de 2.8 milioane de decese anual la nivel global, este asociată frecvent cu HTA și tulburările metabolismului glucidic și lipidic.
Mecanismele hipertensiunii din obezitate sunt complexe și dependente de timp; supraalimentarea și creșterea masei corporale activează rapid sistemul nervos simpatic (SNS) și sistemul renină-angiotensină aldosterone (RAAS).
Obezitatea generează expansiunea volumului de lichid extracelular și creșterea întoarcerii venoase și a fluxului sanguin în diferite țesuturi; expansiunea volemică este generată de creșterea reabsorbției tubulare renale de sodiu, mediate de activarea RAAS, a SNS și de compresia renală prin testul adipos retroperitoneal asociat cu obezitatea viscerală, sinteza ectopică de angiotensinogen în adipocite.
Activarea SNS asociată cu obezitatea viscerală este ușoară (nu produce scăderea fluxului arterial visceral), dar suficientă pentru a genera creșterea reabsorbției renale de sodiu și creșterea eliberării de renină. Activarea simpatică în obezitate implică mai mulți factori: disfuncția de baroreceptori, hipoxia, activarea chemoreceptorilor, creșterea nivelului de leptină produs de adipocite. În faza inițială a dezvoltării obezității există hiperfiltrare glomerulară.
Numeroase alte mecanisme ale apariției HTA în obezitate au fost incriminate: insulinorezistența, deficitul de hormon natriuretic, vezicule extracelulare anormale conținând mRNA, microRNA, DNA, lipotoxicitatea, grăsimea perivasculară, modificări ale microbiomului intestinal ce poate produce hormoni vasoactivi, modificări epigenetice (DNA-metilarea, noncoding RNA, modificări ale histonelor), adipokine proinflamatorii (TNF-alfa, rezistina, interleukine, leptina), susceptibilitatea genetică de a dezvolta hipertensiune asociată obezității.
Relația între obezitate, hipertensiune, insulinorezistență și hiperinsulinemie este complexă (circa jumătate din pacienții cu hipertensiune au insulinorezistență, atât în mușchiul scheletic, cât și în țesutul vascular). Studii recente au analizat efectele metabolice ale insulinei asupra rigidizării peretelui vascular; obezitatea promovează rigidizarea vasculară. Canalele de Na endoteliale au rol în rigidizarea arterială indusă de obezitate și insulinorezistență.
Obezitatea viscerală este mai frecvent asociată cu hipertensiunea arterială, mai mult decât adipozitatea subcutanată.
Terapia HTA asociată cu obezitatea nu are ținte terapeutice clar definite; măsurile dietetice și activitatea fizică au beneficiu atât în reducerea greutății, cât și a tensiunii arteriale, dar complianța la aceste maduri pe termen lung este redusă.
Ghidul ESC pentru managementul HTA din 2024 recunoaște rolul scăderii ponderale pentru controlul terapeutic al hipertensiunii, recomandând medicație dovedită pentru controlul obezității – GLP-1
agoniști cu dovezi în studii clinic, asociat cu măsuri de modificare a stilului de viață.
Recomandările actuale sunt dieta mediteraneeană și dieta DASH, dar și fasting intermittent.
Antrenamentul fizic reduce tensiunea arterială prin controlul masei corporale, creșterea sensibilității la insulină și ameliorarea metabolismului glucozei, reducerea suprastimulării simpatico, reducerea rezistențelor vasculare, ameliorarea rigidității vasculare, ameliorarea stresului oxidativ, inflamației și nivelului de endotelina-1, reducerea retenției de fluide.
Studiul Look AHEAD nu a demonstrat reducerea evenimentelor cardiovasculare prin intervenții intensive de modificare a stilului de viață la pacienții cu obezitate și diabet, dar a dovedit că este fezabilă obținerea și menținerea unei scăderi ponderale consistente, cum se menționează în Ghidul ADA 2023.
Asocierea acestor măsuri cu farmacoterapia obezității și cu chirurgia metabolică poate conduce la rezultate favorabile persistente în timp.
Strategiile terapeutice medicamentoase recomandate de ghiduri, incluzând blocantele RAAS au efecte benefice asupra ameliorării prognosticului acestor pacienți; mai recent au fost evidențiate potențiale efecte antihipertensive ale unor clase noi de hipoglicemiante – incretine (DDP 4 și SGLT2 inhibitori).
Farmacoterapia pentru controlul obezității este recomandată pentru pacienți cu BMI peste 27kg/m2; medicația aprobată de FDA pentru controlul obezității include phentermine/topiramate, orlistat, naltrexone/bupropione, liraglutide, semaglutide, tirzepatide. Alte 2 medicamente, Metreleptine și Setmelanotide sunt indicate pentru sindroame rare de obezitate (obezitatea monogenică).
Farmacoterapia hipoglicemiantă are și efecte favorabile asupra obezității; GLP-1R agoniștii liraglutide și semaglutida produc scădere ponderală 6% (liraglutide în programul de studii SCALE) și 12,6% (semaglutide în programul de studii STEP); tirzepatide, GIP și GLP-1 agonist administrat săptămânal subcutanat a produs în studii scădere maximă cu 20,9% a greutății (studiul SURMOUNT-1).
Această clasă de medicamente are și efecte de reducere a LDL-C și trigliceridelor; valorile tensiunii arteriale sistolice au fost reduse în studii cu 4,2 mmHg (liraglutide), cu 6,2 mmHg (semaglutide) și cu 7,2 mmHg (tirzepatide).
Mecanismul de acțiune al acestei clase de medicamente este central, prin reducerea apetitului și periferic, prin scăderea motilității intestinale și încetinirea goliri stomacului.
În curs de evaluare în studii sunt mai mulți compuși: agoniști duali de GLP1/glucagon, triagoniști GIP/GLP1/glucagon, Y2R agoniști cu efect central de inhibare a apetitului combinate cu semaglutide, agoniști de amylin-receptori (cagrilintine cu efect central de sațietate și reducerea motilității intestinale), metylphenidate (inhibitori ai recaptării dopaminei cu efect central), analogi de glabridină (reglează expresia genică metabolică crescând cheltuială de energie în ficat și mușchi), sensibilizatori la leptină, oxitocină (efect hipofagic), PPAR gamma modulatori, tocotrienoli (cresc expresia adiponectinei și reduc inflamația).
Reducerea evenimentelor cardiovasculare asociate cu obezitatea necesită o scădere ponderală de circa 15%, cum rezultă din studii.
Studiul SELECT a demonstrat superioritatea semaglutidei 2,4 mg săptămânal în reducerea ratei de evenimente cardiovasculare majore (deces, cardiovascular, infarct miocardic și accident vascular cerebral non fatale, insuficiența cardiacă) la pacienți cu supraponderalitate și obezitate (BMI peste 27kg/m2), dar fără diabet zaharat; studiul multicentric, dublu-orb randomizat a inclus 17.604 pacienți cu boală cardiovasculară preexistentă, cu o durată medie de urmărire de 39,8 luni; pacienții tratați cu semaglutidă au avut o scădere cu 20% a riscului relativ de evenimente cardiovasculare majore față de control. Scăderea pondera medie în grupul cu semaglutide a fost de 9,4%. Întreruperea permanentă a semaglutidei din cauza evenimentelor adverse s-a produs la 16,6% la pacienții pe semaglutidă, comparativ cu 8,2% în grupul placebo.
Mecanismele beneficiului în reducerea evenimentelor cardiovasculare pot fi asociate cu scăderea în greutate, reducerea inflamației asociate obezității, ameliorarea factorilor de risc tradiționali (reducerea LDL-C, trigliceridelor, ameliorarea controlului glicemic), dar și reducerea țesutului adipos ectopic care poate contribui la ateroscleroză și disfuncție miocardică. Țesutul adipos perivascular și epicardic contribuie la disfuncția endotelială și miocardică. Scăderea masei de țesut adipos contribuie la ameliorarea statusului proinflamator și protrombotic.
Semaglutida a ameliorat evenimentele cardiovasculare, în timp ce intervențiile de modificare a stilului de viață nu au reușit. Diferențele între grupul tratat cu semaglutidă și grupul de control au apărut precoce, înainte de o scădere ponderală semnificativă, sugerând că scăderea ponderală mai rapidă sub tratament poate media beneficiul cardiovascular; în acest studiu semaglutida a fost asociată cu multiple modificări de markeri de risc cardiovascular, incluzând tensiunea arterială, circumferința taliei, controlul glicemic, profilul lipidic, afectarea renală, proteina C-reactivă. Scăderea medie a tensiunii arteriale observată în studiu a fost de 3.3 mmHg, iar reducerea hsCRP cu 37.8% observată în studiu a fost comparabilă cu cea raportată în studii cu statine, în condițiile în care semaglutida a fost administrată în asociere cu statine, medicație antihipertensivă și alte terapii cu influență în ateroscleroză. Într-o metaanaliză de administrare de GLP-1
agoniști evenimentele cardiovasculare au fost reduse cu circa 14% la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și boală cardiovasculară, sau factori de risc preexistenți. Studiul SELECT este singurul studiu publicat care a evaluat efectul GLP-1 agoniștilor asupra evenimentelor cardiovasculare. Această clasă de medicamente are indicație de cl I pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare la pacienții cu diabet zaharat în ghidurile recente.
Chirurgia bariatrică este o intervenție recomandată în Ghiduri ADA, Ghidul ESC de prevenție cardiovasculară 2021 pentru obezitate severă (BMI>30kg/m2) la pacienți cu DZ, dar și la pacienți non-diabetici pentru reducerea riscului cardiovascular. Intervențiile bariatrice produc scădere ponderală semnificativă >20%, cu efecte dovedite în studii de cohortă asupra riscului cardiovascular.
Există un singur studiu randomizat de control în HTA (studiul GATEWAY), care a demonstrat că la 12 luni după intervenția chirurgicală 50% din pacienții hipertensivi nu au mai necesitat medicație antihipertensivă, iar un procent important a redus necesarul de tratament farmacologic; follow-up la 5 ani a acestui lot de pacienți: 47% nu au avut nevoie de terapie antihipertensivă în grupul de chirurgie metabolică. Aceste date se corelează cu studii observaționale care au arătat scăderea dramatică a necesarului de medicație antihipertensivă; scăderea tensiunii arteriale apare precoce post-operator, după primele săptămâni, înainte de scăderea ponderală semnificativă, sugerând mecanisme neuroendocrine implicate. Mai multe studii de cohortă (propensity-core-matched) publicate în ultimii ani au confirmat reducerea semnificativă a evenimentelor cardiovasculare majore și reducerea riscului relativ de deces de orice cauză cu cca 40%.
Reducerea marcată a grăsimii viscerale și perivasculare, ameliorarea funcției ventriculare și a remodelării cardiace, ameliorarea factorilor de risc (control glicemic, reducerea tensiunii arteriale, ameliorarea profilului lipidic, reducerea stimulării simpatoadrenergice, reducerea inflamației) contribuie la reducerea riscului cardiovascular.
Efectele metabolice ale chirurgiei bariatrice se pot atenua în timp și recâștigul ponderal poate necesita reintervenția după 7-10 ani.
În concluzie, obezitatea, recunoscută de instituții medicale internaționale ca boală cronică cu prevalența în creștere (peste 60% din populația Europei este supraponderală sau obeză) are consecințe dezastruoase aspra accelerării bolii cardivasculare și creșterii mortalității generale. HTA chiar la vârsta tânără se asociază frecvent cu obezitatea, iar controlul farmacologic sau prin chirurgie bariatrică, poate reduce necesarul de tratament al HTA, reducând riscul de complicații (insuficiența cardiacă, aterogeneza accelerată, accidental vascular cerebral). Noi terapii farmacologice sunt în prezent evaluate pentru controlul obezității și riscului cardiovascular.
Strategii populaționale de prevenție a obezității sunt necesare. Societatea Europeană de Cardiologie a prezentat la Congresul ESC 2024 Clinical Consensus Statement on Obesity and Cardiovascular Disease care recunoaște rolul obezității ca factor favorizant și agravant al bolilor cardiovasculare și evaluează strategiile actuale cu dovezi științifice pentru abordarea acestor pacienți.

BIBLIOGRFIE SELECTIVĂ

1. 2024 ESC Guidelines for the management of elevated blood pressure and hypertension. European Heart Journal (2024) , 00, 1–107
2. ESC Clinical Consensus Statement on Obesity and Cardiovascular Disease. 2024 ESC Congress
3. 2024 Heart Disease and Stroke Statistics: A Report of US and Global Data From the American Heart Association. Circulation. 2024;149:e347–e913.
4. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes—2023 Diabetes Care 2023;46(Suppl. 1):S158–S190
5. Bariatric Surgery and Cardiovascular Outcomes in Patients With Obesity and.Cardiovasc cular Disease: A Population-Based Retrospective Cohort Study 2021;143:1468–1480
6. Obesity and Cardiovascular Disease A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation.    2021;143:00–00
7. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal (2021) 42, 3227_3337
8. Bariatric Surgery for Obesity Hypertension. A Gateway for Durable Blood Pressure Control. Michael E. Hall et all, JACC 11.033
9. Bariatric surgery and cardiovascular disease:a systematic review and meta-analysis. Sophie L. van Veldhuisen et al European Heart Journal (2022) 43, 1955–1969
10. Randomized Trial of Effect of Bariatric. Surgery on Blood Pressure After 5 Years. Carlos A. Schiavon, MD et al. JACC 11.032
11. Effect of bariatric surgery on long-term cardiovascular outcomes: a nationwide nested cohort study. Osama Moussa al European Heart Journal (2020) 41, 2660–2667
12. Pharmacotherapy of obesity: an update on the available medications and drugs under investigation Marlene Chakhtoura et al, eClinicalMedicine 2023;58: 101882
13. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes Michael Lincoff et al, N Engl J Med 2023;389:2221-32.
14. Obesity and Cardiovascular Disease. A Scientific Statement From the American Heart   Association. Circulation 2021; e984-   e1010