Hipertensiunea portală la pacientul cirotic – actualități de diagnostic și tratament

Hipertensiunea portală (HTP) reprezintă o creștere a presiunii venoase portale peste 5 mmHg (1). Ciroza hepatică este cea mai frecventă cauză a hipertensiunii portale, care este un determinant major al morbidității și mortalității la acești pacienți. Hipertensiunea portală reprezintă un eveniment esențial în evoluția bolii hepatice cronice avansate (cACLD), modificând fundamental prognosticul pacientului și strategiile de gestionare, fiind evenimentul cheie ce stă la baza trecerii dintr-un stadiu compensat al bolii către unul decompensat, asociat cu o creștere importantă a mortalității (2).

În ciroza hepatică, o componentă structurală determinată de fibroza hepatică și o componentă dinamică caracterizată prin creșterea tonusului vascular hepatic duc la creșterea rezistenței intrahepatice, care, la rândul său, provoacă hipertensiune portală (3). Hipertensiunea portală duce la eliberarea de vasodilatatoare, cum ar fi oxidul nitric (NO), ceea ce duce în consecință la vasodilatație splanhnică, scăderea volumului sanguin arterial efectiv și a tensiunii arteriale, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și retenție de sodiu și apă. Rezultă o circulație hiperdinamică, agravând și mai mult presiunea portală (3).
Principalele complicații clinice datorate acestor modificări fiziopatologice sunt ascita și complicațiile asociate, cum ar fi hidrotoraxul hepatic, peritonita bacteriană spontană (PBS) și sindromul hepatorenal (SHR), hemoragia variceală, encefalopatia hepatică (EH) (3).
În mod tradițional, diagnosticul HTP și al complicațiilor sale s-a bazat pe proceduri invazive, iar gestionarea acesteia a reprezentat mult timp o provocare semnificativă din cauza complexității fiziopatologiei sale, a diversității manifestărilor sale clinice și a limitărilor instrumentelor diagnostice și terapeutice disponibile. Consensul Baveno VII a marcat o evoluție semnificativă în domeniul hepatologiei, punând accentul pe îngrijirea personalizată și extinzând domeniul de aplicare al recomandărilor dincolo de hemoragia variceală pentru a cuprinde întregul spectru al complicațiilor hipertensiunii portale (4).

Fiziopatologia hipertensiunii portale și consecințele clinice
Hipertensiunea portală rezultă dintr-o interacțiune complexă între creșterea rezistenței vasculare intrahepatice și creșterea fluxului sanguin portal, ambele fiind consecințe ale remodelării ficatului cirotic și ale modificărilor hemodinamice sistemice (5). Principalul factor care contribuie la HTP este creșterea rezistenței vasculare intrahepatice, care rezultă atât din factori ficși, cât și dinamici. Rezistența fixă se datorează predominant depunerii de matrice extracelulară (ECM) și formării de noduli regenerativi, reprezentând aproximativ 70% din creșterea rezistenței hepatice (5). Celulele stelate hepatice activate (HSC) sunt centrale în acest proces, promovând fibroza și înlocuind parenchimul funcțional cu țesut cicatricial (5). Rezistența dinamică, care constituie restul de 30%, este mediată de contracția HSC și a celulelor musculare netede vasculare (VSMC), influențată de un mediu de vasoconstrictori precum angiotensina II (Ang II) și endotelina-1 (ET-1) (6). În special, Ang II, un efector cheie al RAS clasic, este crescut în ciroză, sporind proliferarea HSC și vasoconstricția sinusoidală prin creșterea expresiei receptorului Ang II de tip 1 (AT1R) (7). Disfuncția endotelială exacerbează și mai mult rezistența intrahepatică, deoarece biodisponibilitatea redusă a oxidului nitric (NO) afectează vasodilatația, fenomen atribuit scăderii activității oxidului nitric sintetazei endoteliale (eNOS) și creșterii legăturii cu proteinele inhibitoare precum caveolina-1 (7,8,9).

În plus față de factorii intrahepatici, HTP este perpetuată de creșterea fluxului sanguin splanhnic, secundară vasodilatației splanhnice și unei stări circulatorii hiperdinamice. În ciroză, celulele endoteliale splanhnice supraproduc NO ca răspuns la stresul de forfecare și la stimulii inflamatori, ceea ce duce la vasodilatație profundă și la creșterea fluxului sanguin mezenteric (10). La acest proces contribuie și alți vasodilatatori, inclusiv prostaglandina I2 (PGI2), factorii hiperpolarizanți derivați din endoteliu (EDHF), hidrogenul sulfurat (H2S) și monoxidul de carbon (CO). Circulația hiperdinamică rezultată se caracterizează prin creșterea debitului cardiac și a volumului plasmatic, crescând în continuare presiunea portală (10).
Fluxul crescut al venei porte datorat vasodilatației splanhnice este cauzat de o producție mare de vasodilatatoare locale, asociată cu hipocontractilitatea datorată stresului de forfecare, citokinelor inflamatorii și factorilor de creștere vasculară, promovată de alterarea structurii și funcției hepatice (9). În plus, datorită producerii mai multor factori de creștere, cum ar fi VEGF (factori de creștere vasculară), începe angiogeneza și se formează colaterale (10). Odată dezvoltate, se formează vase colaterale și apare vasodilatația arterială în circulațiile splanhnice locale și, mai important, în circulațiile sistemice, care cresc și mai mult fluxul portal și manifestă astfel sindromul circulator hiperdinamic (10). Acest flux crescut în vena portă și în circulația generală se traduce clinic printr-un debit cardiac crescut și un volum plasmatic extins în vasele splanhnice, care se manifestă în cele din urmă sub forma reducerii volumului sanguin arterial efectiv. Prin urmare, pentru a contrabalansa acest efect, se activează sistemele hormonale și neurogene, cum ar fi sistemul renină-angiotensină-aldosteron și sistemul simpatic, care, prin promovarea vasoconstricției, creșterea debitului cardiac și creșterea retenției de apă și sodiu, încearcă să restabilească volumul sanguin arterial efectiv normal (11). Datorită dilatării arteriale prezente ca o consecință a cirozei hepatice, încercarea de a reduce HTP doar prin oprirea și reducerea formării vaselor colaterale nu este suficientă, inhibarea vasodilatației arteriale fiind esențială în reducerea hipertensiunii portale, care stă la baza indicației betablocantelor non-selective (BBNS) în această patologie (Figura 1) (11).
Consecințele clinice ale HTP sunt diverse și severe, cuprinzând apariția varicelor gastroesofagiene, a ascitei, a sindromului hepato-renal (SHR) și a sindromului hepato-pulmonar (SHP). Varicele gastroesofagiene, în special, sunt o consecință directă a presiunii portale crescute și sunt asociate cu un risc de efracție variceală de 10-30% în primul an de la diagnosticare, hemoragia variceală din primul episod având o rată de mortalitate de 20% la șase săptămâni (2).

Context istoric
Reuniunile de consens de la Baveno au jucat un rol esențial în modelarea abordării clinice a HTP încă de la înființarea lor în 1990. Fiecare iterație s-a bazat pe cea anterioară, rafinând definițiile, analizând dovezile emergente și formulând recomandări care au ghidat atât studiile clinice, cât și gestionarea pacienților. În timp ce reuniunile anterioare s-au axat în principal pe gestionarea varicelor și a sângerării variceale, Baveno VII a încercat să menționeze o gamă mai largă de complicații asociate cu ciroza și HTP, reflectând recunoașterea tot mai mare a eterogenității acestor afecțiuni, prin abordarea a nouă domenii-cheie: diagnosticul invaziv al HTP prin măsurarea gradientului de presiune venoasă hepatică (HVPG), instrumente de diagnostic neinvazive pentru HTP, impactul terapiilor, prevenirea decompensării, gestionarea sângerărilor acute, prevenirea decompensării ulterioare, diagnosticarea și gestionarea trombozei venei splanhnice și a altor afecțiuni vasculare hepatice (1).

Diagnosticul hipertensiunii portale
La pacienții cu ciroză compensată, diagnosticul hipertensiunii portale și stratificarea riscului pe baza presiunii portale sunt necesare pentru prognostic și pentru a determina abordarea terapeutică pentru prevenirea decompensării hepatice.

Proceduri invazive de diagnostic
Măsurarea HVPG rămâne standardul de aur pentru diagnosticarea hipertensiunii portale, în special la pacienții cu ciroză hepatică de etiologie virală și alcoolică (4). Gradientul de presiune venoasă hepatică este un surogat pentru presiunea portală și reprezintă diferența dintre presiunea venoasă hepatică blocată (WHVP) și presiunea venoasă hepatică liberă (FHVP). WHVP este o măsură a presiunii sinusoidale hepatice și se măsoară prin extinderea unui cateter cu balon până la cele mai îndepărtate ramuri ale venei hepatice. În acest caz, ocluzia venei cu umflarea balonului are ca rezultat o coloană de sânge cu presiune egală cu cea a teritoriului vascular precedent, adică sinusoidele hepatice. WHVP trebuie măsurată de câte 3 ori timp de un minut fiecare, fără instabilitate, timp de 20 de secunde. WHVP se corelează bine cu presiunea portală. FHVP este o măsură a presiunii sistemice și se scade din WHVP pentru a obține HVPG. FHVP trebuie măsurată la 2-3 cm de confluența dintre vena hepatică și vena cavă inferioară (2).
O valoare a HVPG >5 mmHg indică o hipertensiune portală sinusoidală, 6-9 mmHg este caracteristică pentru cACLD, iar o valoare a HVPG >10 mmHg marchează prezența CSPH. Hipertensiunea portală clinic semnificativă (CSPH) sau HVPG ≥10 mmHg este un eveniment cheie la pacienții cu ciroză compensată, deoarece este asociată cu un risc crescut de decompensare, deces, dezvoltarea de varice și carcinom hepatocelular (4).
Cu toate acestea, există câteva limitări ale HVPG în anumite etiologii. De exemplu, în colangita biliară primară, HVPG poate subestima severitatea hipertensiunii portale datorită prezenței unei componente presinusoidale, în timp ce în ciroza legată de steatohepatita non-alcoolică (NASH) pot apărea semne clinice de hipertensiune portală chiar și la valori ale HVPG sub 10 mmHg (4). Aceste nuanțe subliniază necesitatea unei interpretări individualizate a rezultatelor HVPG și a unor cercetări suplimentare pentru a rafina pragurile de prognostic la diverse populații de pacienți.

Proceduri non-invazive de diagnostic
În ultimul deceniu, s-au înregistrat progrese semnificative în dezvoltarea testelor neinvazive pentru diagnosticarea HTP. În funcție de disponibilitatea lor, mai multe teste elastografice și de laborator au fost încorporate în practica clinică. Rigiditatea hepatică (LSM), măsurată prin elastografie tranzitorie (Fibroscan), este utilizată pe scară largă în practica clinică și poate ajuta la diagnosticarea CSPH (12). Un prag de 21 kPa are o specificitate de peste 90% pentru diagnosticarea CSPH. O rigiditate hepatică sub 15 kPa și un număr de trombocite peste 150.000 pot exclude definitiv CSPH în majoritatea etiologiilor. Pe baza criteriilor Baveno VII, la pacienții cu boală hepatică cronică avansată compensată legată de virus, legată de alcool și cu NAFLD, LSM măsurată prin elastografie tranzitorie peste 25 kPa este suficientă pentru a confirma CSPH (4). Cu toate acestea, așa cum s-a demonstrat în studiul ANTICIPATE, rigiditatea hepatică măsurată prin elastografie tranzitorie între 20 și 25 kPa și numărul de trombocite sub 150.000 ar fi, de asemenea, suficiente pentru a stabili diagnosticul de CSPH (13).
Studiile longitudinale subliniază semnificația prognostică a modificărilor LSM în timp. O scădere a LSM la <10 kPa sau o reducere ≥20% (cu LSM <20 kPa) este asociată cu un risc semnificativ redus de evenimente legate de ficat și mortalitate. Dimpotrivă, creșterea LSM prevestește un risc mai mare de decompensare a bolii hepatice, consolidând utilitatea monitorizării neinvazive în practica clinică (14).
Măsurarea rigidității splinei se corelează bine cu prezența varicelor esofagiene și a CSPH, așa cum s-a demonstrat recent într-o meta-analiză a 32 de studii (15). O rigiditate a splinei <21 kPa exclude CSPH, în timp ce o valoare ≥ 50 kPa confirmă diagnosticul de CSPH. Cu toate acestea, măsurarea rigidității splinei necesită un dispozitiv dedicat și este posibil să nu fie disponibilă în majoritatea centrelor importante (15).

Parametri biologici de laborator
Trombocitopenie este cel mai frecvent semn al hipertensiunii portale. Deși un număr normal de trombocite nu poate exclude prezența hipertensiunii portale, un număr de trombocite < 100.000 /ml este puternic asociat cu prezența CSPH. Mai mulți alți biomarkeri serici, cum ar fi indicele raportului TGO/trombocite, indicele LOK, scorul fibrozei-4 și fibrotestul, pot prezice cu precizie ciroza, dar sunt mai puțin sensibili pentru a diagnostica hipertensiunea portală (4,16). Aceste teste ar trebui utilizate în combinație cu altele și, în prezent, nu se recomandă bazarea exclusivă pe aceste analize de sânge pentru a exclude CSPH.
CirrhoMeter, un scor compozit care conține numărul de trombocite, indicele de protrombină, TGO, α2-macroglobulină, hialuronat, uree, vârstă și sex, este sugestiv de asemenea, pentru prezența varicelor esofagiene mari, care, la rândul lor, reprezintă un semn pentru CSPH. Un scor CirrhoMeter >0,99 prezice varicele esofagiene cu risc crescut, iar un scor ≤0,21 exclude varicele cu risc crescut (17).
Raportul dintre factorul von Willebrand și numărul de trombocite (VITRO) a fost studiat ca un alt marker de laborator neinvaziv pentru hipertensiunea portală. Un scor VITRO ≥2,5 este un predictor semnificativ al decompensării și mortalității la pacienții cu ciroză compensată, indiferent de etiologie (18).

Utilizarea tehnicilor endoscopice
O valoare a HVPG de 10-12 mmHg este necesară pentru dezvoltarea varicelor gastroesofagiene. Astfel, la pacienții cu ciroză, prezența varicelor esofagiene și/sau gastrice stabilește diagnosticul de CSPH (17).

Alte modalități de diagnostic al HTP
Scorul nodularității suprafeței hepatice (LSN) bazat pe tomografia computerizată, utilizarea estimării presiunii asistate subarmonice (SHAPE), o formă de ecografie cu substanță de contrast, și recent, utilizarea inteligenței artificiale, sunt utilizate pentru detectarea CSPH, însă aceste modalități de diagnostic necesită studii suplimentare pentru validare (19).

Tratamentul complicațiilor acute ale HTP
Gestionarea complicațiilor acute, precum hemoragia variceală, sindromul hepatorenal – insuficiență renală acută (SHR-IRA) și encefalopatia hepatică, este foarte importantă, deoarece pun viața pacientului în pericol.
Hemoragia variceală, provenită în principal din varice esofagiene sau gastrice, este un eveniment acut decompensator care este asociată cu o mortalitate de 10%-20% la șase săptămâni (2). Principalele obiective în gestionarea hemoragiei variceale acute sunt controlul sângerării și prevenirea resângerării precoce și a decesului. În acest caz, pacientul trebuie supravegheat în secţia de terapie intensivă și necesită evidenţa și eforturile comune ale specialiștilor în gastroenterologie, endoscopie digestivă, chirurgie și radiologie intervențională. Principiile de tratament sunt următoarele (2):
(1) Resuscitare volemică adecvată, ținând cont de vârsta pacientului, pierderea continuă de sânge, tulburările cardiovasculare și stabilitatea hemodinamică. Resuscitarea volumică excesivă poate crește presiunea portală în sângerarea variceală, ceea ce poate agrava sângerarea sau poate provoca resângerări precoce. Se recomandă transfuzia prudentă și restrictivă de sânge (ținta Hb între 7-9 mg/dl). INR-ul crescut în ciroză nu reflectă cu exactitate tendința la sângerare și nu justifică produse sanguine suplimentare. Utilizarea plasmei proaspete congelate sau a transfuziei de factor VII pentru a corecta timpul crescut de protrombină s-a dovedit a nu avea beneficii suplimentare în sângerarea variceală și poate fi potențial dăunătoare.
(2) Administrarea timpurie a substanţelor vasoconstrictoare (somatostatina, octreotid, terlipresina) este asociată cu rezultate îmbunătățite în hemoragia variceală și trebuie continuate timp de 2-5 zile.
(3) Profilaxia infecțiilor bacteriene (Ceftriaxona 1 g intravenos la fiecare 24 de ore, maxim 7 zile) este asociată cu un risc scăzut de resângerare și deces, în special la pacienții cu ciroză avansată (Child C).
(4) Ligatura endoscopică a varicelor este terapia definitivă pentru varicele esofagiene și varicele gastroesofagiene (GOV) de tip 1. Scleroterapia este recomandată pentru sângerarea din varicele gastrice izolate și GOV de tip 2.
(5) Tratamentul radiologic, ce constă în obliterarea transvenoasă retrogradă ocluzionată cu balon, poate fi luată în considerare pentru GOV2, varice gastrice izolate sau varice ectopice, în funcție de anatomia varicelor și de disponibilitatea expertizei locale.
(6) Tamponarea cu balon a varicelor utilizând sonde cu lumen triplu (Sengstaken-Blakemore) reprezintă o metodă utilizată mai cu seamă în clinicile unde metodele endoscopice, radiologice și chirurgicale moderne încă nu se realizează și reprezintă o punte către terapii mai definitive, cum ar fi TIPS.
(7) TIPS-ul reprezintă o modalitate de tratament invaziv nechirurgical. Metoda constă din introducerea sub control radioscopic prin vena jugulară internă a unui cateter până la nivelul venelor hepatice. Pe această cale se puncţionează vena portă dreaptă și se fixează o proteză care realizează o șuntare intrahepatică între sistemul venos portal și cel cav. Pacienții cu clasa Child-Pugh C (<14 puncte) sau clasa Child-Pugh B (>7 puncte) cu sângerare activă sau HVPG >20 mmHg în timpul sângerării variceale prezintă un risc ridicat de resângerare și ar trebui luați în considerare pentru plasarea TIPS preemptiv în 24-72 de ore. Conform ghidurilor recente, prezența ACLF, a EH și hiperbilirubinemia la internare nu ar trebui considerate contraindicații pentru TIPS preemptiv.
Sindromul hepato-renal (SHR) este o formă de leziune renală cauzată de o scădere a fluxului sanguin renal care apare la pacienții cu ciroză și ascită, fiind asociat cu o mortalitate crescută. SHR-IRA este o IRA cu dezvoltare rapidă, definită ca o creștere a creatininei serice cu ≥ 0,3 mg/dl în decurs de două zile sau ≥50% față de valoarea inițială și/sau o scădere a debitului urinar ≤0,5 ml/kg în ≥6 ore la pacienții cu ciroză și ascită fără altă cauză evidentă de leziune renală acută, cum ar fi șocul sau nefrotoxinele. Vasoconstrictoarele și albumina sunt principalii agenți farmacologici pentru tratamentul SHR care trebuie inițiați cât mai devreme (20).
Encefalopatia hepatică ascunsă poate fi întâlnită până la 80% dintre cirotici pe măsură ce boala hepatică progresează, în timp ce EH manifestă este observată până la 40% dintre pacienții cu ciroză în timpul bolii. Prin urmare, identificarea și corectarea factorului precipitant al EH este cel mai important aspect în gestionarea EH. Dizaharidazele neabsorbabile sunt terapia de primă linie pentru EH manifestă, Rifaximina fiind terapia de a doua linie (21).

Tratamentul complicațiilor cronice ale HTP
Principalele obiective ale tratamentului sunt prevenirea sângerărilor variceale recurente, controlul ascitei, prevenirea decompensării ulterioare (de exemplu, ascita refractară), și prevenirea exacerbărilor encefalopatiei hepatice.
Profilaxia primară a sângerării variceale. Beta-blocantele (BB) și ligatura endoscopică a varicelor reprezintă pilonul principal al terapiei pentru prevenirea primei sângerări variceale. BB sunt economice și pot preveni translocația bacteriană și PBS. BB pot preveni, de asemenea, decompensarea (ascita) la pacienții cu ciroză compensată și CSPH. Carvedilolul, cu blocarea adrenergică combinată beta- și alfa-1, este acum recomandat ca BBNS preferat datorită efectului său superior de scădere a presiunii portale și ratelor mai mari de răspuns hemodinamic comparativ cu propranololul. Ținta recomandată pentru prevenirea hemoragiilor variceale este o reducere cu 25% a ritmului cardiac sau o frecvență cardiacă în repaus de 55-60/minut (22).
Aproape 20% din sângerările variceale se datorează varicelor gastrice. GOV-1 trebuie gestionat similar cu varicele esofagiene. Gestionarea sângerării variceale gastrice acute cauzate de GOV-2 și varice gastrice izolate (IGV-1) este complicată, iar mortalitatea la acești pacienți este mai mare. Pentru GOV-2 și IGV-1, BB și obliterarea endoscopică cu cianoacrilat reprezintă pilonul principal al terapiei pentru prevenirea sângerărilor (23).
Profilaxia secundară a sângerării variceale. Ligatura endoscopică a varicelor plus BBNS (propranolol, carvedilol) este terapia recomandată pentru prevenirea sângerărilor variceale recurente. TIPS este recomandat în prezent pacienților la care tratamentul cu BBNS și ligaturi variceale eșuează; cu toate acestea, o meta-analiză recentă a demonstrat un beneficiu semnificativ în ceea ce privește mortalitatea, TIPS precoce fiind definit ca plasarea stentului în decurs de 5 zile de la sângerarea variceală (24). În plus, TIPS precoce este, de asemenea, asociată cu o reducere a incidenței sângerărilor variceale recurente (la 1 an) fără riscul suplimentar de encefalopatie hepatică. De asemenea, s-a demonstrat că TIPS precoce este sigur și eficient în prevenirea sângerărilor variceale recurente și în îmbunătățirea supraviețuirii la pacienții cu ciroză care prezintă un risc crescut de sângerare (25).
Ascita este cea mai frecventă decompensare în istoria naturală a cirozei. Restricția alimentară de sodiu (5 g sare sau 90 mmol de sodiu) și diureticele orale reprezintă tratamentul de primă linie pentru ascita necomplicată. Terapia combinată (antagoniști ai aldosteronului și diuretice de ansă) este bine tolerată și este asociată cu un control mai bun al ascitei decât terapia secvențială (antagoniști ai aldosteronului, urmat de diuretic de ansă) (26).
Pentru pacienții cu ascită refractară, transplantul hepatic rămâne terapia definitivă, însă, din cauza lipsei de donatori de organe și a poverii financiare, nu întotdeauna este fezabil. Paracenteza de volum mare cu albumină este terapia recomandată pentru a preveni disfuncția circulatorie indusă de paracenteză (27). TIPS la pacienții atent selectați poate prelungi supraviețuirea fără transplant și poate fi preferată paracentezei repetate cu volume mari (2). Stenturile acoperite cu politetrafluoroetilenă au rate de permeabilitate de 90% la doi ani și sunt preferate stentului metalic. Vârsta <70 de ani, bilirubina serică <3 mg/dl și scorul MELD <18, fără antecedente de encefalopatie hepatică, sunt candidați excelenți pentru TIPS (28).
Prezența encefalopatiei hepatice este asociată independent cu o creștere semnificativă a riscului de mortalitate intraspitalică și pe termen scurt. Opțiunile terapeutice actuale pentru tratamentul EH sunt dizaharidele neabsorbabile (lactuloza) și antibioticele neabsorbabile (rifaximina). Au fost luate în considerare și alte opțiuni de tratament, cum ar fi aminoacizii cu lanț ramificat, probioticele și LOLA (29).
Consensul Baveno VII a solicitat explorarea strategiilor antifibrotice care vizează căi precum receptorul farnesoid X, sistemul renină-angiotensină și angiogeneza, reflectând căutarea continuă de terapii de modificare a evoluției bolii hepatice și hipertensiune portală (4).
Statinele au apărut ca agenți promițători, sporind selectiv activitatea eNOS și reducând fibroza hepatică, meta-analizele indicând o reducere cu 46% a progresiei către decompensarea cirozei și a mortalității (30). Cu toate acestea, utilizarea lor necesită o validare suplimentară în studii randomizate la scară largă, iar efectele adverse precum rabdomioliza rămân o preocupare.
Sistemul renină-angiotensină (SRA), recunoscut în mod tradițional pentru rolul său în homeostazia cardiovasculară, este acum înțeles ca având axe duble cu efecte opuse. Axa clasică, care cuprinde ACE, Ang II și AT1R, promovează vasoconstricția, fibroza și inflamația. În schimb, axa alternativă, care implică ACE2, angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] și receptorul Mas (MasR), exercită efecte vasodilatatoare, anti-fibrotice și antiinflamatorii (1). Ambele axe ale SRA sunt suprareglementate în ciroză, dar efectele lor diferă în patul vascular hepatic și splanhnic. În ficatul cirotic, axa clasică predomină, Ang II determinând activarea HSC, depunerea ECM și creșterea rezistenței intrahepatice (6). Blocarea acestei axe cu inhibitori ECA sau blocante AT1R a demonstrat eficacitate în modelele animale, dar este limitată clinic de hipotensiunea sistemică și disfuncția renală (1). În schimb, axa RAS alternativă este crescută în circulația splanhnică, unde Ang-(1-7) promovează vasodilatația mediată de NO, exacerbând activitatea splanhnică și hipertensiunea portală. Studiile experimentale au demonstrat că blocarea MasR sau a receptorului cuplat la proteina G de tip D (MrgD) legat de Mas reduce presiunea portală prin inhibarea vasodilatației mediate de Ang-(1-7) (1). Aceste constatări sugerează că inhibarea selectivă a RAS alternativ în patul splanhnic poate oferi o abordare nouă, direcționată pentru ameliorarea hipertensiunii portale fără efectele secundare sistemice asociate cu blocarea RAS clasic.

Concluzii
În ultimele două decenii, progresele semnificative în domeniul hipertensiunii portale au îmbunătățit îngrijirea clinică și supraviețuirea pacienților cu ciroză și hipertensiune portală. Pe lângă strategii de tratament mai bune și opțiuni terapeutice îmbunătățite, problema stratificării riscului a devenit mai importantă, astfel încât, în cadrul fiecărei etape clinice, au fost identificate diferite subpopulații de pacienți care necesită un management diferit. În mod evident, sunt necesare cercetări suplimentare pentru a explora noi opțiuni farmacologice care ar permite majorității pacienților să răspundă hemodinamic. Astfel, gestionarea hipertensiunii portale și a bolii hepatice cronice avansate este imperios necesară pentru prevenirea mortalității de cauză hepatică.

Bibliografie:
1. Gunarathne LS, Rajapaksha H, Shackel N, Angus PW, Herath CB. Cirrhotic portal hypertension: From pathophysiology to novel therapeutics. World J Gastroenterol. 2020;26(40):6111-6140. doi:10.3748/wjg.v26.i40.6111
2. Kulkarni AV, Rabiee A, Mohanty A. Management of Portal Hypertension. J Clin Exp Hepatol. 2022 Jul-Aug;12(4):1184-1199. doi: 10.1016/j.jceh.2022.03.002.
3. Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol. 2011;6:425-56. doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130246. PMID: 21073339.
4. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII – Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):959-974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Epub 2021 Dec 30.
5. Gunarathne LS, Rajapaksha H, Shackel N, Angus PW, Herath CB. Cirrhotic portal hypertension: From pathophysiology to novel therapeutics. World J Gastroenterol. 2020 Oct 28;26(40):6111-6140. doi: 10.3748/wjg.v26.i40.6111.
6. Bataller R, Ginès P, Nicolás JM, et al. Angiotensin II induces contraction and proliferation of human hepatic stellate cells. Gastroenterology. 2000;118:1149-1156.
7. Paizis G, Cooper ME, Schembri JM, et al. Up-regulation of components of the renin-angiotensin system in the bile duct-ligated rat liver. Gastroenterology. 2002;123:1667-1676.
8. Pinzani M, Milani S, De Franco R, et al. Endothelin 1 is overexpressed in human cirrhotic liver and exerts multiple effects on activated hepatic stellate cells. Gastroenterology. 1996;110:534-548.
9. Herath CB, Warner FJ, Lubel JS, et al. Upregulation of hepatic angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and angiotensin-(1-7) levels in experimental biliary fibrosis. J Hepatol. 2007;47:387-395.
10. Abraldes JG, Iwakiri Y, Loureiro-Silva M, et al. Mild increases in portal pressure upregulate vascular endothelial growth factor and endothelial nitric oxide synthase in the intestinal microcirculatory bed, leading to a hyperdynamic state. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2006;290:G980-G987.
11. Iwakiri, Y. Pathophysiology of portal hypertension. Clin Liver Dis. 2014, (2):281-91. doi: 10.1016/j.cld.2013.12.001.
12. Elmahdy AM, Berzigotti A. Non-invasive measurement of portal pressure. Curr Hepatol Rep. 2019;18:20–27.
13. Abraldes JG, Bureau C, Stefanescu H, et al. Noninvasive tools and risk of clinically significant portal hypertension and varices in compensated cirrhosis: the „Anticipate” study. Hepatology. 2016;64:2173–2184.
14. Petta S, Sebastiani G, Viganò M, et al. Monitoring occurrence of liver-related events and survival by transient elastography in patients with nonalcoholic fatty liver disease and compensated advanced chronic liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021;19:806–15.
15. Hu X, Huang X, Hou J, Ding L, Su C, Meng F. Diagnostic accuracy of spleen stiffness to evaluate portal hypertension and esophageal varices in chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis. Eur Radiol. 2021;31:2392–2404.
16. Mitchell O, Feldman DM, Diakow M, Sigal SH. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepat Med. 2016;8:39–50.
17. Cales P, Sacher-Huvelin S, Valla D, et al. Large oesophageal varice screening by a sequential algorithm using a cirrhosis blood test and optionally capsule endoscopy. Liver Int. 2018;38:84–93.
18. Schwarzer R, Reiberger T, Mandorfer M, et al. The von Willebrand Factor antigen to platelet ratio (VITRO) score predicts hepatic decompensation and mortality in cirrhosis. J Gastroenterol. 2020;55:533–542.
19. Sartoris R, Rautou PE, Elkrief L, et al. Quantification of liver surface nodularity at CT: utility for detection of portal hypertension. Radiology. 2018;289:698–707.
20. Biggins SW, Angeli P, Garcia-Tsao G, et al. Diagnosis, evaluation, and management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis and hepatorenal syndrome: 2021 practice guidance by the American association for the study of liver diseases. Hepatology. 2021;74:1014–1048.
21. García-Martínez R, Diaz-Ruiz R, Poncela M. Management of Hepatic Encephalopathy Associated with Advanced Liver Disease. Clin Drug Investig. 2022 Jun;42(Suppl 1):5-13. doi: 10.1007/s40261-022-01146-6.
22. Roccarina D, Best LM, Freeman SC, et al. Primary prevention of variceal bleeding in people with oesophageal varices due to liver cirrhosis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Apr 6;4(4):CD013121. doi: 10.1002/14651858.CD013121.pub2.
23. Goral V, Yõlmaz N. Current approaches to the treatment of gastric varices: glue, coil application, TIPS, and BRTO. Medicina (Kaunas). 2019;55.
24. Pfisterer N, Unger LW, Reiberger T. Clinical algorithms for the prevention of variceal bleeding and rebleeding in patients with liver cirrhosis. World J Hepatol. 2021 Jul 27;13(7):731-746. doi: 10.4254/wjh.v13.i7.731.
25. Elhence A, Kumar R, Shalimar. Pre-emptive TIPS for acute variceal bleeding in acute-on-chronic liver failure: is there enough evidence for a routine recommendation? J Hepatol. 2020;73:976–977.
26. Kulkarni AV, Kumar P, Sharma M, et al. Pathophysiology and prevention of paracentesis-induced circulatory dysfunction: a concise review. J Clin Transl Hepatol. 2020;8:42–48.
27. Kulkarni AV, Kumar P, Sharma M, Menon B, Reddy DN, Rao PN. Letter to the editor: living donor liver transplantation or deceased donor liver transplantation in high model for end-stage liver disease score-which is better? Hepatology. 2021;73:2619–2620.
28. Bureau C, Thabut D, Oberti F, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts with covered stents increase transplant-free survival of patients with cirrhosis and recurrent ascites. Gastroenterology. 2017;152:157–163.
29. Bajaj JS, O’Leary JG, Tandon P, et al. Hepatic encephalopathy is associated with mortality in patients with cirrhosis independent of other extrahepatic organ failures. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15:565–574. e4.
30. Trebicka J, Hennenberg M, Laleman W, et al. Atorvastatin lowers portal pressure in cirrhotic rats by inhibition of RhoA/Rho-kinase and activation of endothelial nitric oxide synthase. Hepatology. 2007;46:242-253.