Implicațiile deficitului de zinc în infecțiile acute

Zincul este un microelement esențial pentru organismul uman. Este implicat în multiple procese precum creșterea, răspunsul imun, repararea țesuturilor, vindecarea rănilor și sinteza hormonilor sexuali. Importanța zincului în funcționarea optimă a sistemului imunitar este cunoscută de câteva decenii. Deficitul de zinc afectează atât celulele implicate în răspunsul imun înnăscut, cât și pe cele din cel adaptativ, ducând la afectarea fagocitozei, a formării, activării și maturării limfocitelor și a perturbării comunicării intercelulare prin citokine.

Zincul este întâlnit în toate țesuturile și lichidele organismului uman, mai ales în oase, mușchi, pancreas, ficat și tegument. Cea mai mare cantitate de zinc se află în hipocamp și în cortexul cerebral, unde este implicat în neurotransmitere. Aproximativ 250 de enzime conțin zinc, printre acestea fiind enzima de conversie a angiotensinei, fosfataza alcalină, ADN și ARN polimeraze, superoxid dismutaza cupru-zinc și metalotioneina[1].
Din punct de vedere cantitativ, este al doilea microelement din organism, după fier. Aportul alimentar regulat este foarte important deoarece zincul nu se produce în organismul uman și nu se depune în depozite. Doza zilnică recomandată variază de la 2 mg/zi pentru sugari la 9-11 mg/zi în cazul adolescenților[1]. Copiii, având un ritm rapid de creștere, au nevoie crescută de zinc întrucât acesta este necesar pentru diviziunea, diferențierea și creșterea celulară.

Zincul se găsește în cantitate mare în carnea roșie, produse marine (pește, stridii, crustacee), ouă, lactate și cereale fortificate. Homeostazia acestuia în corpul uman este reglată prin absorbția de la nivelul duodenului și jejunului. Absorbția zincului nu depinde doar de aportul alimentar adecvat, ci și de biodisponibilitatea lui din alimentele ingerate. În cele de origine vegetală există anumite substanțe (fitați, lignină) care formează un complex insolubil cu zincul, ceea ce face ca acesta să nu fie disponibil pentru absorbție. Fasolea, nucile și cerealele integrale conțin zinc, dar acesta nu se absoarbe atât de bine comparativ cu cel din produsele de origine animală[2].
Aportul zilnic insuficient este principala cauză a deficitului de zinc. Faptul că alimentele bogate în zinc sunt, în general, scumpe, a dus la apariția deficitului acestuia la aproximativ 30% din copii la nivel mondial (mai ales în țările slab dezvoltate sau în curs de dezvoltare)[3]. De asemenea, persoanele vegetariene sau vegane sunt la risc de a dezvolta deficit de zinc.

Rolul zincului în imunitatea înnăscută
Un element important de apărare împotriva infecțiilor este integritatea barierelor epiteliale, mai ales a celor de la nivelul aparatului respirator și digestiv care sunt expuse constant la diferiți agenți patogeni. Deficitul de zinc este asociat cu reducerea integrității epiteliale, dezorganizarea citoscheletului și creșterea permeabilitații transmembranare. În plus, este afectată glicarea mucusului care acoperă întregul tract gastro-intestinal. Acesta din urmă servește ca o barieră fizică suplimentară pentru epiteliul subiacent[2].
PMN-urile, macrofagele și celulele Natural Killer sunt printre primele celule implicate în răspunsul imun înnăscut. Chemotaxia PMN-urilor și fagocitoza sunt reduse în deficitul de zinc. După fagocitoză, agenții patogeni sunt distruși de NADPH oxidaza a cărei activitate s-a observat că este inhibată atât de deficitul cât și de excesul de zinc. De asemenea, PMN-urile pot distruge germenii prin formarea capcanelor extracelulare (NET). Acesta este un proces complex care implică eliberarea extracelulară a ADN-ului și a unor proteine antimicrobiene, creând astfel o rețea care captează și distruge agenții patogeni. Zincul are rol crucial în stabilizarea și eficiența acestor capcane. El influențează formarea și funcționarea corectă a NET-urilor prin modularea semnalizării intracelulare și prin interacțiunea cu proteinele antimicrobiene[5].
Alte efecte negative ale deficitului de zinc asupra răspunsului imun înnăscut sunt: scăderea numărului și a activității celulelor Natural Killer, scăderea fagocitozei și a prezentării antigenice la nivelul macrofagelor, scăderea activității celulelor dendritice și reducerea capacității de recunoaștere și răspuns la patogeni prin sistemul MHC[5].

Rolul zincului în imunitatea adaptativă
Deficitul de zinc influențează activitatea, funcția și dezvoltarea limfocitelor, afectând direct formarea lor și secreția de citokine.
Maturarea limfocitelor T (LT) are loc la nivelul timusului. Unele studii au descris apariția atrofiei acestuia în deficitul de zinc. Astfel, scade numărul de LT mature prin creșterea apoptozei precursoarelor T și reducerea activității timulinei. Aceasta este un polipeptid dependent de zinc cu rol în diferențierea celulelor imature în LTH1.
Dezechilibrul dintre subtipurile TH este o consecință majoră a deficitului de zinc. Zincul este esențial pentru menținerea balanței TH1/TH2. Astfel, zincul influențează formarea LTH1 și implicit, citokinele produse de acestea, ducând la scăderea IFN-γ, TNF-α și IL2. În schimb, LTH2, nefiind influențate de homeostazia zincului, mențin producția de IL 4, 5, 6, 10. Excesul de limfocite TH2 favorizează alergiile, astmul și inflamația cronică[5].
Deși deficitul de zinc afectează limfopoieza, un studiu pe șoareci a arătat că scăderea acesteia afectează mai sever limfocitele T decât limfocitele B.
S-a observat că deficitul de zinc scade răspunsul imun post-vaccinare, reducând producția de anticorpi, însă administrarea de doze mari de zinc simultan cu vaccinarea a fost asociată cu un răspuns imun mai slab. Totuși, suplimentarea cu zinc înainte de vaccinare a avut efecte benefice asupra formării anticorpilor[5].

Rolul zincului în bolile infecțioase
Așa cum am arătat anterior, zincul joacă un rol esențial în diferențierea și maturarea limfocitelor T și în reglarea sintezei citokinelor. Acestea sunt esențiale pentru comunicarea interleucocitară. Deficiența de zinc poate dezechilibra acest proces, afectând producția de anticorpi și eficiența mecanismelor de apărare ale organismului.
În contextul infecțiilor, lipsa zincului determină alterări ale răspunsului imun, atât la nivel central, cât și periferic, crescând vulnerabilitatea organismului la agenți patogeni, precum virusuri, bacterii, fungi și protozoare.
Deficitul sever de zinc este ilustrat cel mai bine în afecțiunea acrodermatita enteropatică. Aceasta este o tulburare metabolică severă, autosomal recesivă, determinată de o mutație în gena SLC39A4 care codifică proteina ZIP 4 implicată în absobția zincului și a fierului. În absența sa apare deficit sever de zinc. Simptomele debutează după întreruperea alăptării (laptele matern conține o cantitate mică din această proteină) sau la câteva săptămâni, dacă sugarul este alimentat artificial. Manifestările includ leziuni cutanate (eritem vezicule, pustule, descuamare) în zonele periorale, genitale și acrale, alopecie difuză, diaree cronică, falimentul creșterii, infecții bacteriene și fungice frecvente și simptome neuropsihiatrice (iritabilitate, apatie). În absența suplimentării cu zinc, boala evoluează spre complicații fatale în primii ani de viață. Modificările sunt reversibile la administrarea de suplimente de zinc[4].

Din anul 2004, zincul a fost introdus introdus în recomandările OMS și UNICEF pentru tratamentul enterocolitei acute. Acesta s-a dovedit a fi eficient în țările slab dezvoltate sau în curs de dezvoltare, în care prevalența deficitului de zinc este mai mare.
Administrarea de suplimente alimentare cu zinc ajută la regenerarea epiteliului intestinal, îmbunătățește absorbția apei și a electroliților, crește nivelul enzimelor de la nivelul marginii în perie și ajută la eliminarea agenților patogeni prin modularea răspunsului imun. În plus, zincul inhibă AMPc care este implicat în mecanismul diareei secretorii.
O meta-analiză Cochrane din anul 2016 a investigat efectele terapiei cu zinc în tratamentul bolii diareice. Au fost incluse studii (majoritatea din țări în curs de dezvoltare) care au comparat administrarea de zinc în cazuri de diaree acută infecțioasă sau persistentă, inclusiv dizenterie, cu placebo, la copii cu vârsta între 1 lună si 5 ani. Rezultatele au concluzionat că:

• Administrarea de zinc este benefică în cazul copiilor >6 luni.
• Pacienții tratați cu zinc au durată a diareei cu aproximativ 13 ore mai mică decât cei din grupul placebo.
• Beneficiile suplimentării cu zinc sunt mai evidente în cazul pacienților cu semne de malnutriție.
• Suplimentarea cu zinc a fost asociată cu un risc mai redus de evoluție a diareei către forme persistente
• Un aspect notabil al terapiei cu zinc a fost creșterea incidenței vărsăturilor la unii copii, deși aceste efecte au fost, în general, tranzitorii și nu au afectat semnificativ beneficiile tratamentului[6].

Recent, OMS a emis recomandări noi privind administrarea de zinc ca tratament adjuvant în diareea apoasă și diareea persistentă la copii. Astfel, s-a extins utilizarea acestui tratament și la copiii mai mari de 10 ani. De asemenea, doza de zinc a fost redusă la 5 mg/zi pentru a diminua incidența vărsăturilor ca efect advers. Durata tratamentului rămâne între 10 și 14 zile, conform recomandărilor anterioare, iar forma preferată de zinc este cea sub formă de gluconat[7].
Suplimentele de zinc s-au dovedit utile în prevenirea pneumoniei la copiii din țările în curs de dezvoltare. O meta-analiză a evidențiat că, la copiii cu vârste între 2 luni și 5 ani din zone cu resurse limitate, administrarea suplimentelor de zinc a redus incidența pneumoniei confirmate clinic cu aproximativ 20%. Studiile analizate au fost realizate în țări precum India, Peru, Africa de Sud și Bangladesh. Totuși, cercetările nu au demonstrat un beneficiu semnificativ al zincului ca tratament adjuvant în cazul pneumoniei[8].

Concluzii
Deficitul de zinc afectează negativ numeroase sisteme din organism, inclusiv imunitatea înnăscută și adaptativă, crescând vulnerabilitatea la infecții și alte afecțiuni. Copiii aflați în risc de malnutriție, provenind din țări subdezvoltate sau în curs de dezvoltare, obțin un beneficiu semnificativ din administrarea de zinc, contribuind la întărirea sistemului imun și la promovarea unei creșteri sănătoase.

Bibliografie:

1. UpToDate. (2024). Overview of dietary trace elements
2. Maywald M, Rink L. Zinc in Human Health and Infectious Diseases. Biomolecules. 2022 Nov 24;12(12):1748. doi: 10.3390/biom12121748. PMID: 36551176; PMCID: PMC9775844.
3. Gropper SS, Smith JL, Groff JL. Advanced nutrition and human metabolism. 5th Edition, Wadsworth, 2009
4. Stephanie Gilley, MD, PhDNancy F Krebs, MD, MS Zinc deficiency and supplementation in children
5. Maria Maares, Hajo Haase, Zinc and immunity: An essential interrelation, Archives of Biochemistry and Biophysics, Volume 611, 2016.
6. Lazzerini M, Wanzira H. Oral zinc for treating diarrhoea in children. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 12. Art. No.: CD005436. DOI: 10.1002/14651858.CD005436.pub5.
7. World Health Organization. (2024, 31 decembrie). Guideline on management of pneumonia and diarrhoea in children up to 10 years of age (ISBN 9789240103412). World Health Organization.
8. Lassi ZS, Haider BA, Bhutta ZA. Zinc supplementation for the prevention of pneumonia in children aged 2 months to 59 months. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 12. Art. No.: CD005978. DOI: 10.1002/14651858.CD005978.pub2.