Interacțiuni medicamentoase semnificative clinic la pacientul în stare critică

Interacțiunile medicamentoase (DDI) apar atunci când un medicament modifică efectul farmacologic al altui medicament. În acest context, efectul farmacologic al unuia sau ambelor medicamente poate fi crescut sau scăzut sau poate apare un efect neprevăzut/reacţie adversă.

DDI-urile pot fi doar teoretice și pot să nu conducă la un rezultat relevant din punct de vedere clinic, ca urmare sunt cunoscute ca şi interacţiuni medicamentoase potențiale (pDDI). pDDI sunt importante din perspectiva probabilității lor de a induce reacții adverse la medicamente (ADR).
Consecințele clinice ale acestor interacțiuni pot depinde de:

• numărul de medicamente administrate concomitent și
• tabloul clinic al pacientului (severitatea bolii care afectează funcția organelor).

În general, interacțiunile medicamentoase pot rezulta din interacțiuni farmacocinetice (absorbție, distribuție, metabolism și excreție) sau farmacodinamice. Interacțiunile medicament-medicament sunt complicații evitabile ale planului terapeutic. Sunt asociate cu o durată crescută de spitalizare care atrage o creştere a costului total de îngrijire pentru pacienții spitalizați [1].
Pacienții în stare critică prezintă un risc crescut de DDI datorită numărului mare de medicamente pe care le primesc și mai ales datorită modificării proprietăţilor farmacocinetice ale medicamntelor induse mai ales de starea de boală.
În review-ul publicat de Fitzmaurice MC at al în Drug safety (2019), în care au fost analizate un număr de 39 articole care au inclus aproximativ 20.000 pacienţi internaţi în unităţile de terapie intensivă, se concluzionează că pentru fiecare pacient au fost identificate între 1 până la 5 interacţiuni  medicamentoase potenţiale; cu cât numărul subiecţilor incluşi în analiză a fost mai mic numărul acestora a fost mai mare (de până la 7,7 pDDI); dintre acestea aproximativ 16% au fost relevante clinic [2].
Studiile anterioare efectuate la pacienții în stare critică sugerează că aproximativ 5% din aceştia experimentează un eveniment advers; din care aproximativ 10% sunt induse de un DDI [2].
Riscul cel mai mare de a suferi de un DDI îl au pacienţii care primesc în medie 7 sau mai multe medicamente administrate intravenos; pentru aceştia s-au raportat cu 23% mai multe evenimente adverse induse de DDI. Pentru fiecare medicament, administrat intravenos, adăugat în tratament, a existat o creştere cu 3% a numărului de RA [3].
La pacienţii neurocritici, în particular, frecvenţa pDDI este relativ mare, mai ales că medicamentele administrate în mod obișnuit pacientului neurologic, cum ar fi nimodipina, fenitoina, fenobarbitalul, acidul valproic, antidepresivele și sedativele sunt asociate cu risc crescut DDI. În plus, la acestea se adaugă frecvent şi antibiotice, blocanții beta-adrenergici și blocanții canalelor de calciu şi alte substanţe active.

Principii farmacocinetice și farmacodinamice în interacțiunile medicament-medicament
După administrarea orală a medicamentelor, absorbția se face mai ales prin mucoasa intestinală. La pacientul critic aceasta este diminuată datorită redistribuirii fluxului sangvin pentru susţinerea funcţiilor vitale. De asemenea, scăderea perfuziei periferice duce la scăderea absorbţiei inclusiv de la nivelul ţesutului muscular şi subcutanat. Biodisponibilitatea medicamentlor este dependentă şi de activitatea glicoproteinelor P de eflux de la nivelul enterocitelor, dar și de enzimele citocromului P450 (CYP450). Metabolismul medicamentelor este un proces complex și în general se derulează în mai multe faze. Dintre acestea, faza I este mediată în principal de CYP450 și constă din hidroliză, oxidare și reducere. Multe DDI implică inhibarea sau inducerea enzimelor CYP450 mai ales de la nivelul ţesutului hepatic, o familie de izoenzime responsabile de biotransformarea multor medicamente. Au fost identificate șase izoenzime CYP450 diferite care joacă roluri majore în metabolismul medicamentelor. Acestea includ: CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 și CYP3A4. CYP3A4 este cea mai abundentă enzimă. Medicamentele interacționează cu sistemul CYP450 în mai multe moduri. Medicamentele care provoacă interacțiuni medicamentoase cu CYP450 sunt fie inhibitori, fie inductori.
Câteva din aceste interacţiuni sunt redate în tabelul următor.
Caracteristicile pacientului, cum ar fi polimorfismul genetic, boala, vârsta și genul pot contribui la variabilitatea în biotransformarea enzimelor CYP450. Izoenzimele cele mai afectate de polimorfisme genetice sunt CYP2C19 şi CYP2D6.

La pacienții aflați în șoc septic și în alte forme de disfuncție multiorganică, după reechilibrarea hidroelectrolitică, tind să aibă un volum de lichid intra- și extravascular mult mai crescut. Acest lucru poate crește semnificativ volumul de distribuţie pentru medicamentele hidrofile. Astfel, pentru acestea, este necesară o doză inițială, de încărcare, mult mai mare pentru a obține efectul terapeutic dorit (de exemplu vancomicina și aminoglicozide). În acest context, volumul de distribuţie al medicamentelor lipofile nu este modificat.
În procesul de distribuţie, medicamentele se leagă de proteinele plasmatice de transport, cum ar fi albumina și alfa-1-acid-glicoproteina (AAG). Amploarea legării de aceste proteine joacă un rol semnificativ în activitatea moleculelor medicamentoase active la nivelul structurilor receptoare, deoarece doar forma plasmatică liberă este disponibilă pentru acţiune. Medicamentele acide, cum ar fi fenitoina, se leagă de albumină, în timp ce medicamentele bazice, cum ar fi lidocaina, se leagă de AAG. Permeabilitatea vasculară crescută și catabolismul proteic observate la pacienții în stare critică pot duce la scăderea concentrației de albumină. Astfel, creşte concentrația plasmatică a formei libere pentru medicamentele acide. AAG, un reactant de fază acută, este crescut la pacienții în stare critică, scăzând astfel concentrația plasmatică a formei libere pentru medicamentele bazice. Anomaliile metabolice, uremia și interacțiunile medicamentoase pot disloca și mai mult un medicament de pe proteinele transportoare.
Clearance-ul (CL) măsoară eliminarea medicamentelor din organism prin toate căile de eliminare, inclusiv metabolism și excreția renală. Pentru a menține efectul terapeutic, cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp trebuie înlocuită cu doza de întreținere. La pacienţii în stare critică, CL hepatic şi renal este de obicei redus. Cu toate acestea, în stadiul incipient al șocului septic, se derulează o fază hiperdinamică compensatorie însoțită de o creștere a debitului cardiac și a perfuziei organelor, care poate duce la creşterea iniţială a clearance-ul substanţelor active. Ajustarea corespunzătoare a dozei este esențială pentru a obține efectul dorit, minimizând în același timp toxicitatea. Creatinina serică (SCr) și volumul urinar sunt frecvent monitorizate pentru a estima gradul de disfuncție renală. Leziunile musculare extinse pot determina creșterea SCr fără legătură cu disfuncția renală. Se recomandă monitorizarea tendinței de disfuncție de organ pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor. Doza de întreținere pentru medicamentele eliminate în principal pe cale renală trebuie redusă la pacienții cu oligurie sau anurie, folosind ghidurile terapeutice disponibile sau informaţii din rezumatul caracteristicilor produsului.

Concluzie
Interacţiunile medicamentoase și reacțiile adverse, în general, dar mai ales cele rezultate din aceste interacţiuni, apar mai frecvent la pacienții în stare critică din cauza polifarmaciei complexe și a disfuncției multiorganice. Medicii au nevoie de cunoștințe adecvate de farmacocinetică și farmacodinamie pentru fiecare medicament prescris, pentru ca utilizarea acestora să fie sigură și eficientă. Majoritatea datelor farmacocinetice provin din studii clinice efectuate pe voluntari sănătoși sau de la pacienți stabili și este posibil să nu fie aplicabile pacienților în stare critică. Ca urmare, modificările semnificative ale proprietăţilor farmacocinetice şi farmacodinamice ale medicamentelor pot contribui la managemntul suboptimal al pacientului aflat în stare critică.

Bibliografie:

1. Fitzmaurice, M.G., Wong, A., Akerberg, H. et al. Evaluation of Potential Drug–Drug Interactions in Adults in the Intensive Care Unit: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Saf 42, 1035–1044 (2019). https://doi.org/10.1007/s40264-019-00829-y
2. Uijtendaal EV, van Harssel LL, Hugenholtz GW, Kuck EM, Zwart-van Rijkom JE, Cremer OL, et al. Analysis of potential drug–drug interactions in medical intensive care unit patients. Pharmacotherapy. 2014; 34(3):213–9.
3. Kane-Gill SL, Kirisci L, Verrico MM, Rothschild JM. Analysis of risk factors for adverse drug events in critically ill patients. Crit Care Med. 2012; 40(3):823–8.