Interacțiunile Apolipoproteinelor în Patofiziologia și Complicațiile Diabetului Zaharat de Tip 2

Abstract: This review addresses dyslipidemia in Type 2 Diabetes Mellitus (T2DM), focusing on the role of apolipoproteins, based on extensive PubMed literature from 2010 onwards. T2DM-associated dyslipidemia features high triglycerides, low HDL, and increased LDL, contributing to cardiovascular disease (CVD) risk. Key apolipoproteins, including apoA, apoB, apoC, and apoE, exhibit altered levels in T2DM, impacting lipid metabolism and vascular health. ApoA-II, significant in HDL, plays a crucial role in lipid management and cardiovascular risk, though its impact on atherogenesis remains debated. This review explores apolipoprotein dysregulations in T2DM, their genetic implications, and the therapeutic potential of targeting these biomarkers.

Keywords: Apolipoproteins, Type 2 Diabetes Mellitus, Chronic Complications, Lipid Metabolism, Cardiovascular Risk, Apolipoprotein A, Apolipoprotein B, Lipoprotein (a).

Introducere

Prevalența diabetului zaharat de tip 2 a fost semnificativ asociată cu un risc crescut de boli cardiovasculare (BCV) și mortalitate, distingând astfel pacienții ca fiind deosebit de susceptibili în comparație cu indivizii sănătoși ¹. Un element esențial în acest risc cardiovascular crescut este dislipidemia, o condiție multifactorială caracterizată prin modificări ale metabolismului lipidic și al lipoproteinelor ².

La pacienții cu diabet zaharat tip 2, dislipidemia nu este doar o anomalie cantitativă; aceasta cuprinde variații calitative și cinetice în profilurile lipidice ³. Această complexitate a metabolismului lipidic este influențată de o multitudine de factori, inclusiv rezistența la insulină, deficitul relativ de insulină, rolul adipocitokinelor precum adiponectina, și hiperglicemia persitentă ⁴.

Apolipoproteinele, drept componente integrale ale lipoproteinelor, joacă un rol crucial în acest scenariu. Ele sunt constituenții proteici ai lipoproteinelor și sunt esențiale în transportul și metabolismul lipidic. Înțelegerea funcției și reglării lor este esențială pentru a înțelege anormalitățile lipidice observate în diabetul zaharat tip 2  ⁴.

Scopul acestei revizuiri este de a explora interconexiunea dintre aceste abateri lipidice și riscul crescut de complicații cardiovasculare, mai ales la pacientul ce asociază diabet zaharat tip 2.

Alterările metabolismului lipidic în diabetul zaharat tip 2

Unul dintre aspectele cheie ale dislipidemiei diabetice este metabolismul alterat al lipoproteinelor bogate în trigliceride. Aceasta include creșterea secreției hepatice de lipoproteine cu densitate foarte scăzută (VLDL) și eliminarea deficitară a VLDL și a chilomicronilor derivați de la nivel intestinal ³. Aceste modificări duc la prezența prelungită a acestor lipoproteine în plasmă, inclusiv a lipoproteinelor cu densitate intermediară (IDL) bogate în colesterol, care sunt puternic  aterogene ⁵. Mai mult, producția crescută și/sau eliminarea întârziată a particulelor mari de VLDL contribuie la formarea particulelor mici dense de LDL, care sunt distincte în comportamentul lor metabolic și rolurile patologice. Particulele mici dense de LDL au fost identificate ca un factor de risc pentru boala coronariană, având în vedere afinitatea lor redusă pentru receptorii LDL și timpul prelungit de rezidență în plasmă ⁶.

Pe lângă schimbările LDL, particulele HDL în dislipidemia diabetică sunt de asemenea afectate. Există multiple subclase de HDL care diferă în diametru și densitate, iar reducerile de HDL asociate cu diabetul de tip 2 sunt adesea văzute ca reduceri ale subspeciei HDL-2b și creșteri relative sau absolute în HDL-3b și HDL-3c mai mici și mai dense. Această modificare este în principal datorată transferului crescut de colesterol dinspre particulele de HDL la lipoproteinele bogate în trigliceride și invers ⁷. Particulele HDL bogate în trigliceride sunt metabolizate și eliminate mai rapid din plasmă, scăzând cantitatea totala de HDL colesterol.

Rezistența la insulină joacă un rol central în dezvoltarea dislipidemiei diabetice. Aceasta duce la creșterea fluxului de acizi grași liberi din țesutul adipos și la preluarea deficitară a acestor acizi de către mușchii scheletici, crescând astfel fluxul de acizi grași către ficat ⁸. Această condiție, adesea văzută în stadiile incipiente ale intoleranței la glucoză, duce la depunerea trigliceridelor în mușchi, ficat, inimă și pancreas.

Dislipidemia și insulinorezistența

În stările de rezistență la insulină, există o producție crescută de trigliceride VLDL și apoB-100 la nivel hepatic, determinată de niveluri ridicate de acizi grași liberi și eficacitate redusă a insulinei. Această condiție este exacerbată de hiperinsulinemia cronică, tipică pentru obezitate și diabetul de tip 2, ducând la creșterea nivelurilor de VLDL și de trigliceride ⁹. Supraproducția de VLDL este un proces complex care implică mai mulți factori, inclusiv reglarea insulinei, disponibilitatea lipidică în ficat și sinteza proteinelor. Asamblarea VLDL necesită coordonarea mai multor elemente precum apoB-100, colesterol și trigliceride. În plus, sinteza și activitatea proteinei de transfer a trigliceridelor microsomale și a proteinelor de legare a elementului regulator sterol joacă roluri semnificative în sinteza și secreția VLDL în rezistența la insulină ¹⁰.

În stările de rezistență la insulină și diabet de tip 2, descompunerea resturilor de lipoproteine care conțin apoB este redusă. Aceasta se datorează parțial rolului apolipoproteinei CIII (apoC-III), care inhibă catabolismul acestor lipoproteine, blocând lipoprotein lipazei și captarea mediată de receptorii LDL ¹¹. Mai mult, rezistența la insulină suprimă activitatea lipoprotein lipazei, ducând la o scădere a descompunerii particulelor bogate în trigliceride. Lipaza hepatică, care este amplificată în rezistența la insulină, remodelează aceste resturi în particule de LDL mici și dense, mai predispuse la a crește stresul oxidativ și sunt eliminate mai puțin eficient din circulație ¹².

Nivelurile scăzute de HDL-colesterol și apoA-I în stările de rezistență la insulină se datorează în principal catabolismului accelerat al acestora. Acest lucru este influențat major de activitatea crescută a proteinelor de transfer al esterilor de colesterol, care trasferă esterii de colesterol din HDL în alte lipoproteine, ducând la scăderea nivelului de HDL-colesterol ¹³. De asemenea, lipaza hepatică descompune HDL-urile bogate în trigliceride în particule mai mici, care sunt rapid eliminate de rinichi. Lipaza endotelială joacă, de asemenea, un rol important în reducerea HDL-colesterolului în rezistența la insulină ¹⁴.

Tipurile de apolipoproteine

Apolipoproteinele au un rol esențial în metabolismul lipidic, fiecare având un rol specific. Printre acestea, tipurile cunoscute până la acest moment sunt:

• Apolipoproteina A cu subtipurile: ApoA-I, ApoA-II, ApoA-IV și ApoA-V;
• Apolipoproteina B cu subtipurile: ApoB-48 și ApoB-100;
• Apolipoproteina C cu subtipurile: ApoC-I, ApoC-II, ApoC-III și ApoC-IV;
• Alte tipuri: ApoD, ApoE, ApoF, ApoH, ApoL, ApoM și Apolipoproteina (a).

Apolipoproteina A, în special apoA-I, joacă un rol semnificativ în metabolismul glucozei și patologia cardiovasculară în contextul diabetului zaharat. Studiile au arătat că apoA-I sporește secreția de insulină stimulată de glucoză și stimulează utilizarea glucozei în țesuturile periferice, cum ar fi mușchiul scheletic. Acest efect este deosebit de pronunțat la nivelul cordului, unde apoA-I induce o absorbție considerabilă a glucozei. Interesant este că această absorbție este amplificată în stările de rezistență la insulină, cum ar fi obezitatea indusă de dietă la șoareci, și se produce prin mecanisme care depășesc calea clasică de semnalizare a insulinei ¹⁵.

Studii randomizate care au urmărit corelația dintre apoA-I, HDL-colesterol și boala coronariană nu au susținut concluzia celor epidemiologice în care o concentrație crescută de apoA-I ar avea risc cardioprotectiv ¹⁵. Rezultat susținut și într-un studiu realizat în România pe pacienți cu diabet zaharat tip 2 ¹⁶.

În ceea ce privește metabolismul apoA în diabetul zaharat de tip 2 există numeroase modificări. Procesul aterosclerotic în DZ2 este unul accelerat și are un efect în detrimentul acțiunii antioxidante a apoA-I. Această reducere a proprietăților antioxidante este crucială deoarece afectează inhibarea stresului oxidativ indus de statusul hiperglicemic NADPH mediate de la nivelul macrofagelor ¹⁷.  

Un alt efect este glicarea apoA-I în DZ2 ceea ce îi scade proprietățile anti-inflamatoare prin inhibarea activării factorului nuclear κB ¹⁸. Concentrația apoA-I glicozilate este un factor independent în procesul de ateroscleroză la acești pacienți. Suplimentar, nivelul plasmatic de apoA-I este scăzut față de pacienții ce nu asociază DZ2 ce se asociază puternic cu creșterea mortalității indiferent de cauză ¹⁹.

La pacienții cu DZ2 concentrația de apoA-I și raportul apoA-I/apoB a fost mai mic la cei complicați cu retinopatie diabetica proliferativă față de neproliferativă ²⁰.  

În ceea ce privește apolipoproteina B, acestea sunt componente ale chilomicronilor, a VLDL-colesterolului, IDL-colesterol și a LDL-colesterolului (90% din totalul particulelor de apoB). În DZ2, fluxul crescut de acizi grași liberi duce la o producție accelerată de trigliceride care induce secreția de apoB și VLDL-colesterol ²⁰. La capătul opus al lanțului, scade și clearance-ul apoB plasmatic la acești pacienți. Însă, după inițierea insulino-terapiei, nivelul HDL-colesterolului crește, iar cel de apoB scade. Acest fapt, poate sugera efectul anti-aterosclerotic al insulinei ²¹. Pacienții cu DZ2 ce asociau albuminurie, s-a dovedit a avea și o valoare crescută a apoB, arătând o relație cu nefropatia diabetică ²².

Raportul apoB/apoA-I a devenit un biomarker semnificativ în evaluarea riscului cardiovascular, în special la pacienții cu DZ2. Studiile au demonstrat că acest raport este crescut la pacienții cu DZ2 care suferă concomitent de boli cardiovasculare, subliniind potențialul său ca marker predictiv pentru complicațiile cardiovasculare. Valoarea predictivă a raportului se extinde la sănătatea arterială, cu corelații stabilite între componente ale raportului, cum ar fi apoB-48, și markeri precum grosimea intima-media carotidiană, sugerând utilitatea sa în prezicerea rigidității arteriale și a bolii arteriale periferice la pacienții de vârstă mijlocie . Într-un studiu realizat pe 83 de pacienți, raportul apoB/apoA-I a fost cel mai puternic corelată cu riscul cardiovascular calculat față de LDL-colesterol și raportul non-HDL-colesterol/HDL-colesterol ¹⁶. Aceste dovezi plasează raportul apoB/apoA-I ca un instrument crucial în ghidarea strategiilor terapeutice pentru pacienții cu T2DM, în special pentru cei cu risc crescut de complicații cardiovasculare.

Lipoproteina (a), cunoscută și ca lp(a), este recunoscută drept un biomarker în domeniul bolii cardiovasculare. Are o structură asemănătoare cu LDL-colesterolul, lp(a) se distinge prin componenta sa unică, apolipoproteina (a), care este atașată la apoB-100. Această lipoproteină complexă este produsă în principal în ficat. Majoritatea populației exprimă două tipuri de isoforme apo(a), care, atunci când sunt legate de apoB100, creează două particule circulante lp(a). Nivelurile lp(a) sunt determinate genetic, iar studiile epidemiologice au stabilit valori ridicate de lp(a) ca un factor de risc cauzal al bolilor cardiovasculare ²³. Valori care depășesc 20-30 mg/dl au fost asociate cu un risc dublu de boală coronariană. Nivelurile lp(a) diferă între grupurile rasiale, iar persoanele de origine sub-sahariană africană au valori mai ridicate comparativ cu persoanele albe. În comparație cu populațiile albe, studiile privind minoritățile sunt mai puțin reprezentate în literatura publicată.

Rolul fiziopatologic al lp(a) în bolile cardiovasculare implică procese precum inflamația vasculară, aterogeneza, calcificarea și tromboza. Nivelurile ridicate de lp(a) sunt acum recunoscute ca un factor de risc independent și cauzal pentru ateroscleroză și evenimente cardiovasculare majore. Acest lucru devine deosebit de relevant la pacienții care primesc deja terapie standard de reducere a LDL-colesterolului, unde nivelurile ridicate de lp(a) contribuie la riscul cardiovascular rezidual ²⁴. În plus, nivelurile de lp(a) pot crește în răspuns la inflamație sau în leziunile tisulare și s-au observat creșteri semnificative după infarctul miocardic acut. Cercetările indică faptul că lp(a) se poate acumula în plăcile de aterom coronariene, în special în zonele populate de macrofage, sugerând rolul său potențial în creșterea plăcii. Cu toate acestea, mecanismele exacte prin care lp(a) contribuie la aterogeneză rămân parțial neclare, cu o teorie sugerând o depunere directă pe pereții arteriali ^24,25.

În ceea ce privește tratamentul, gestionarea nivelurilor ridicate de lp(a) implică o combinație de schimbări ale stilului de viață, tratamente hipolipemiante, cum ar fi statinele și ezetimib, și terapii inovatoare bazate pe acizi nucleici. Eficacitatea acestor tratamente în reducerea riscurilor cardiovasculare asociate cu niveluri ridicate de lp(a) este încă un domeniu activ de cercetare. Un progres recent în acest domeniu este muvalaplin, un medicament oral nou conceput pentru a inhiba formarea lp(a) prin perturbarea interacțiunii dintre apolipoproteina(a) și apo B100. Un studiu clinic de fază 1 al muvalaplinului a arătat rezultate promițătoare, demonstrând reduceri semnificative ale nivelurilor de lp(a) cu o bună tolerabilitate și fără efecte adverse majore ²⁶. Acest studiu marchează un pas critic spre dezvoltarea unor tratamente eficiente pentru gestionarea nivelurilor ridicate de lp(a) și atenuarea riscurilor cardiovasculare asociate.

Lp(a) prezintă o relație complexă cu diabetul zaharat, în special prin modelele divergente observate în diabetul de tip 1 și tip 2. În cazul diabetului zaharat de tip 1, unde controlul metabolic este gestionat eficient, nivelurile de lp(a) la pacienți se aseamănă cu cele ale indivizilor sănătoși, sugerând un impact mai puțin direct al lp(a) asupra riscului cardiovascular în acest grup ²⁷. În contrast, situația în diabetul zaharat de tip 2 este mai complexă și paradoxală. Deși mulți pacienți cu DZ2 prezintă niveluri mai scăzute de Lp(a), riscul lor de boli cardiovasculare rămâne mai mare decât în populația generală. Acest paradox indică faptul că nivelurile de lp(a) independent nu explică pe deplin riscul crescut de boli cardiovasculare în DZ2, sugerând influența potențială a altor factori metabolici și variații genetice ²⁸.

Inconsistența nivelurilor de lp(a) printre pacienții cu DZ2 ar putea fi atribuită factorilor genetici, cum ar fi mutațiile în gena MODY sau variațiile în factorii cheie de transcripție ai genei ApoA. Aceste influențe genetice ar putea fi cruciale în determinarea nivelurilor de lp(a) și a impactului lor asupra riscului cardiovascular la pacienții diabetici ²⁸.

Discuții

Această recenzie examinează critic interacțiunea complexă dintre diferitele apolipoproteine, în special apoA și apoB, și rolurile lor semnificative în patofiziologia diabetului zaharat de tip 2. Sinteza literaturii dezvăluie că apoA, în special apoA-I, influențează nu doar metabolismul glucozei, ci joacă și un rol crucial în progresia complicațiilor legate de diabet, cum ar fi bolile cardiovasculare ¹⁵. Glicarea apoA-I în T2DM, care conduce la reducerea proprietăților antioxidante și la intensificarea răspunsurilor inflamatorii, subliniază rolul său vital în patogeneza complicațiilor diabetice ¹⁸.

Metabolismul alterat al apoA în DZ2, marcat prin schimbări în concentrațiile apoA-I și apoA-IV, are implicații profunde atât pentru nefropatia diabetică, cât și pentru sănătatea cardiovasculară. Nivelurile crescute de apoA-I glicat sunt asociate cu o severitate crescută a bolii arteriale coronariene, evidențiind importanța modificărilor post-traducționale ale apolipoproteinelor în DZ2 ²⁹. Acest review scoate, de asemenea, în evidență rolul critic al apoB în diabetul zaharat de tip 2. Nivelurile crescute de apoB, în special în contextul albuminuriei, sugerează o legătură potențială cu nefropatia diabetică. În plus, raportul apoB/apoA-I apare ca un biomarker valoros pentru evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu DZ2, cu rapoarte mai mari indicând un risc crescut ¹⁶.

Un aspect de remarcat, acest articol identifică o lacună notabilă în literatură cu privire la mecanismele specifice prin care apolipoproteinele individuale influențează DZ2 și complicațiile sale. În timp ce rolul apoB în metabolismul lipidic și asocierea sa cu complicațiile cardiovasculare sunt bine stabilite, mecanismele detaliate prin care apoA-I și apoA-IV contribuie la mediul diabetic necesită explorări suplimentare.

 Înțelegerea rolurilor diverse ale apolipoproteinelor în DZ2 ar putea ajuta la dezvoltarea unor strategii terapeutice mai țintite, îmbunătățind potențial managementul complicațiilor diabetice. Mai mult, raportul apoB/apoA-I ar putea servi ca un instrument practic în contextul clinic pentru evaluarea riscului cardiovascular la pacienții cu diabet zaharat tip 2.

Concluzie

În concluzie, acest articol evidențiază relațiile intricate dintre apolipoproteine și diabetul zaharat tip 2, subliniind necesitatea unor cercetări suplimentare pentru a dezlega mecanismele detaliate care stau la baza acestor asocieri. Astfel de cunoștințe ar putea deschide calea către abordări inovatoare în tratamentul și managementul diabetului zaharat și a complicațiilor sale asociate.

Bibliografie

1. Martín-Timón, I., Sevillano-Collantes, C., Segura-Galindo, A., & Del Cañizo-Gómez FJ. Type 2 diabetes and cardiovascular disease: Have all risk factors the same strength?. World J Diabetes. 2014; 4(4). doi:https://doi.org/10.4239/wjd.v5.i4.444
2. Hedayatnia, M., Asadi, Z., Zare-Feyzabadi, R., Yaghooti-Khorasani, M., Ghazizadeh, H., Ghaffarian-Zirak, R. et. al. Dyslipidemia and cardiovascular disease risk among the MASHAD study population. Lipids Health Dis. 2020; 19(1). doi:https://doi.org/10.1186/s12944-020-01204-y
3. Vergès B. Pathophysiology of diabetic dyslipidaemia: where are we? Diabetologia. 2015; 58(5). doi:10.1007/s00125-015-3525-8
4. T. WY. Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes: Associations and Therapeutic Implications. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020; 13. doi:https://doi.org/10.2147/DMSO.S275898
5. Walldius G, Jungner I. The apoB/apoA-I ratio: A strong, new risk factor for cardiovascular disease and a target for lipid-lowering therapy – A review of the evidence. J Intern Med. 2006; 259(5). doi:10.1111/j.1365-2796.2006.01643.x
6. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement fromthe European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017; 38(32). doi:10.1093/eurheartj/ehx144
7. Vorst EPC Van Der. High-Density Lipoproteins and Apolipoprotein A1. Subcell Biochem. 2020; 94. doi:10.1007/978-3-030-41769-7
8. Genco RJ, Grossi SG, Ho A, Nishimura F, Murayama Y. A Proposed Model Linking Inflammation to Obesity, Diabetes and Periodontal Infections. J Periodontol. 2005; 76(11). doi:10.32388/kpegql
9. Canouï-Poitrine F, Luc G, Bard JM, et al. Relative contribution of lipids and apolipoproteins to incident coronary heart disease and ischemic stroke: The PRIME Study. Cerebrovasc Dis. 2010; 30(3). doi:10.1159/000319067
10. Jun JE, Choi YJ, Lee Y, et al. ApoB / ApoA-I ratio is independently associated with carotid atherosclerosis in type 2 diabetes mellitus with well-controlled LDL cholesterol levels. Korean J Intern Med. 2018; 33(1). doi:10.3904/kjim.2017.396
11. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O, Aguayo C, Salomon C, Zuñiga FA. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2018; 17(1). doi:10.1186/s12933-018-0762-4
12. Klancic T, Woodward L, Hofmann SM, Fisher EA. High density lipoprotein and metabolic disease: Potential benefits of restoring its functional properties. Mol Metab. 2016; 5(5). doi:10.1016/j.molmet.2016.03.001
13. Chatterjee, C., & Sparks DL. Hepatic lipase, high density lipoproteins, and hypertriglyceridemia. Am J Pathol. 2011; 178(4). doi:https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2010.12.050
14. Karjalainen MK, Holmes M V., Wang Q, et al. Apolipoprotein A-I concentrations and risk of coronary artery disease: A Mendelian randomization study. Atherosclerosis. 2020; 299. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2020.02.002
15. Păunică, I., Mihai, A. D., Ștefan, S., Pantea-Stoian, A., & Serafinceanu C. Comparative evaluation of LDL-CT, non-HDL/HDL ratio, and ApoB/ApoA1 in assessing CHD risk among patients with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Complications. 2023; 37(12). doi:10.1016/j.jdiacomp.2023.108634
16. Tabet F, Lambert G, Cuesta Torres LF, Hou L SI, Touyz RM, Jenkins AJ BP and RK. Lipid-free apolipoprotein A-I and discoidal reconstituted high-density lipoproteins differentially inhibit glucose-induced oxidative stress in human macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2011; 31(5). doi:10.1161/ATVBAHA.110.222000
17. Nobécourt E, Tabet F, Lambert G, Puranik R, Bao S YL, Davies MJ, Brown BE, Jenkins AJ DG. Nonenzymatic glycation impairs the anti‑inflammatory properties of apolipoprotein A-I. Arter Thromb Vasc Biol. 2010; 30(4). doi:10.1161/ATVBAHA.109.201715
18. Pu LJ, Lu L, Zhang RY, Du R, Shen Y, Zhang Q YZ, WF CQ and S. Glycation of apoprotein A-I is associated with coronary artery plaque progression in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2013; 36. doi:10.2337/dc12-1411
19. I. SG. Ectopic fat in insulin resistance, dyslipidemia, and cardiometabolic disease. N Engl J Med. 2014; 371(12). doi:https://doi.org/10.1056/NEJMra1011035
20. Aslan I KE and AM. Effect of insulin analog initiation therapy on LDL/HDL subfraction profile and HDL associated enzymes in type 2 diabetic patients. Lipids Health Dis. 2013; 12(54). doi:https://doi.org/10.1186/1476-511X-12-54
21. Pan, J., Gao, F., Bao, Y., Zhang, L., Tu, Y., & Jia W. Non-high-density lipoprotein cholesterol is associated more closely with albuminuria in Chinese type 2 diabetic patients with normal renal function, compared with traditional lipid parameters. J Clin Lipidol. 2012; 6(4). doi:https://doi.org/10.1016/j.jacl.2012.01.008
22. Reyes-Soffer G. The impact of race and ethnicity on lipoprotein(a) levels and cardiovascular risk. Curr Opin Lipidol. 2021; 32(3). doi:10.1097/MOL.0000000000000753
23. Blanchard V, Chemello K, Hollstein T, et al. The size of apolipoprotein (a) is an independent determinant of the reduction in lipoprotein (a) induced by PCSK9 inhibitors. Cardiovasc Res. 2022; 118(9). doi:10.1093/cvr/cvab247
24. Rehberger Likozar A, Zavrtanik M, Šebeštjen M. Lipoprotein(a) in atherosclerosis: from pathophysiology to clinical relevance and treatment options. Ann Med. 2020;52(5). doi:10.1080/07853890.2020.1775287
25. Nicholls, S. J., Nissen, S. E., Fleming, C., Urva, S., Suico, J., Berg, P. H., Linnebjerg, H., Ruotolo, G., Turner, P. K., & Michael LF. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA – J Am Med Assoc. 2023; 330(22). doi:10.1001/jama.2023.16503
26. Singla, S., Kaur, K., Kaur, G., Kaur, H., Kaur, J., & Jaswal S. Lipoprotein (a) in type 2 diabetes mellitus: Relation to LDL:HDL ratio and glycemic control. Int J Diabetes Dev Ctries. 2009; 29(2). doi:https://doi.org/10.4103/0973-3930.53125
27. Kostner, K. M., & Kostner GM. Lp(a) and the Risk for Cardiovascular Disease: Focus on the Lp(a) Paradox in Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci. 2022; 23(7). doi:https://doi.org/10.3390/ijms23073584
28. Denimal, D., Monier, S., Bouillet, B., Vergès, B., & Duvillard L. High-Density Lipoprotein Alterations in Type 2 Diabetes and Obesity. Metabolites. 2023; 13(2). doi:https://doi.org/10.3390/metabo13020253