Managementul post endoscopie al pacientului cirotic cu hemoragie digestivă. Tratamentul disfuncției neurologice

Post-endoscopy management of the cirrhotic patient with gastrointestinal bleeding. Treatment of neurological dysfunction

Introducere

Digestive haemorrhage in the case of cirrhotic patients represents a serious complication associated with a high mortality risk. Most patients show bleeding from varicose esophageal and gastric veins, but ectopic varicose veins and portal gastropathy can be the source of bleeding as well. (1).

Varicose esophageal veins are present within approximately 50 % of the patients suffering from liver cirrhosis on diagnosis. Bleeding from varicose esophageal veins occurs within 25-30% of cirrhotic patients and it represents the second most important precipitant factor for episodic hepatic encephalopathy (EH), but it can also contribute to the appearance of recurring  EH (2,3). EH incidence post varicose haemorrhage is between  16,9-40 %.(4)

Disfuncția neurologică la pacientul cu ciroză hepatică

Cea mai frecventă disfuncție neurologică la pacientul cu ciroză hepatică este reprezentată de encefalopatia hepatică care este un sindrom neuropsihiatric caracterizat clinic prin alterări ale personalității, coordinării motorii și a funcției cognitive ce progresează de la imposibilitatea efectuării unor comenzi simple până la stupor și comă.

Conform Societății Internaționale pentru Studiul Encefalopatiei Hepatice și Metabolismul Azotului (ISHEN – International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism), EH la pacientul cirotic este clasificată ca fiind encefalopatie de tip C. Din punct de vedere al severității, EH poate fi latentă și manifestă clinic. Forma latentă include EH minimă (fără alterări clinice ale statusului mental ci doar ale testelor psihometrice) și EH grad I iar forma manifestă clinic este reprezentată de gradele II-IV de EH (conform clasificării West-Haven) (3, 5). EH apare episodic (precipitată de un factor), recurent sau este persistentă (2).

EH latentă poate apărea la aproximativ 70 % din pacienții cu ciroză hepatică, iar forma manifestă clinic apare la 30-45% din pacienții cirotici (6,7)Apariția EH severe care necesită spitalizare este asociată unei rate scăzute de supraviețuire de doar 42% la 1 an (6).

Encefalopatia hepatică poate fi o complicație izolată a cirozei decompensate sau se poate asocia cu alte disfuncții de organ în cadrul ACLF (acute on chronic liver failure).

Apariția EH poate fi determinată de alterarea funcției hepatice endogene sau de factorii extrahepatici precum sângerarea gastrointestinală, disfuncția/insuficiența renală, infecții, tulburări electrolitice (hiposodemia), sedative, constipația, uremia, hipovolemia sau excesul de diuretice etc (6-8)

În cazul sângerărilor la nivelul tractului digestiv superior , prezența sângelui în intestin determină o absorbție crescută de amoniac. Sângerarea predispune la hipoperfuzie renală cu alterarea funcției acestuia. Transfuzia de sânge determină o ușoară hemoliză cu creșterea nivelului de amoniac seric.   

Alte alterări ale statului mental la pacientul cirotic pot fi determinate de (7,9,10):

• leziuni intracraniene precum hematomul subdural, hemoragia intracerebrală, accidentul vascular cerebral, abces/tumori cerebrale sau infecții neurologice (encefalite, meningite)
• encefalopatia metabolică: hipoglicemia, uremia, acidoza lactică, cetoacidoza diabetică, dezechilibre electrolitice (hiposodemie), anoxia, hipercarbia, hipotiroidism, etc
• encefalopatia toxică datorată consumului de alcool (intoxicația acută, sevraj alcoolic, encefalopatie Wernicke)
• encefalopatia toxică de terminată de sedative, hipnotice, antidepresive, antipsihotice, opioide, salicilați, etc
• epilepsie, afecțiuni psihiatrice, demența
• sepsă cu disfuncție multiplă de organe.

Pentru diagnosticul diferențial al alterărilor statusului mental la pacientul cirotic un prim pas îl constituie determinarea nivelului amoniacului seric. Un nivel normal al amoniacului seric la pacientul cirotic cu alterarea statusului mental exclude encefalopatia hepatică. Un nivel crescut al amoniacului seric este întâlnit în cazul EH dar nu se corelează cu gradul encefalopatiei și nu are semnificație prognostică (6,9,10)

Investigațiile imagistice de tipul CT sau RMN sunt indicate atunci când manifestările clinice au un debut brusc, sever, apar semne de deficit neurologic focal sau nu există răspuns la tratamentul factorilor precipitanți sau la medicația ce reduce nivelul de amoniac seric. Examinările imagistice pot exclude o cauză intracraniană ce determină alterarea statusului neurologic. (9)

Evaluarea factorilor precipitanți ai EH la pacientul cirotic cu alterarea statusului mental prin anamneză, examinări de laborator este necesară pentru diagnosticul diferențial al EH (6,9,10). Astfel, pot fi necesare hemoleucogramă completă, evaluarea funcției hepatice/ renale, determinarea electroliților serici, TSH, PCR, glicemia, examen de urină, nivel de vitamine B12,B6, tiamină, culturi din urină, spută, lichid de ascită, hemoculturi, toxicologie serică/urinară, etc.

Fiziopatologia EH

La pacientul cirotic cu EH se descriu modificări morfologice si funcționale la nivelul astrocitelor și a celulelor gliale. Astfel, se descrie astrocitoza 2 de tip Alzheimer, activarea celulelor microgliale ca urmare a inflamației și apare degenerescența neuronală la nivelul ganglionilor bazali, talamus, cerebel (7)

EH este rezultatul interferenței mai multor mecanisme precum acumularea de amoniac si mangan la nivelul creierului, neuroinflamația, alterarea neurotransmisiei, modificările metabolismului cerebral și pierderea mecanismelor de autoreglare a circulației cerebrale (7,10).

Hiperamoniemia are un rol esențial in patogenia disfuncției neurologice, contribuie la apariția edemului cerebral atât la nivel celular (citotoxic) cât și interstițial (vasogen) (8,11). La pacientul cirotic cu EH, edemul cerebral nu are corespondent macroscopic motiv pentru care nu este evident la examinarea imagistică cerebrală convențională (7).

Manganul este și el implicat in patogeneza EH, fapt demonstrat prin nivele serice crescute de mangan precum și prin depunerea acestuia în ganglionii bazali ce determină fenomenele extrapiramidale de tip Parkinson descrise la cirotic (8,11,12). 

Amoniacul este transformat la nivel astrocitar in glutamină care este activă osmotic contribuind la producerea edemului citotoxic. În plus, glutamina este degradată la nivelul mitocondriilor în amoniac cu producerea de radicali liberi de oxigen ce facilitează „umflarea” astrocitelor și în plus facilitează inflamația. Hiperamoniemia determină up-regularea proteinelor mebranare (aquaporine 4) ce facilitează pătunderea apei cu umflarea astrocitelor și astfel contribuie la apariția edemului citotoxic (10,11)

Glutamina are efecte negative asupra funcției cerebrale, crește eliberarea sinaptică de glutamat ce acționează asupra receptorilor postsinaptici neuronali fiind răspunzător de apariția manifestărilor clinice ale EH de tipul anxietate, agitație, convulsii. Amoniacul crescut determină inhibarea recaptării glutamatului la nivel astrocitar (7).

Hiperamoniemia contribuie la apariția edemului vasogen prin alterarea permeabilității barierei hemato encefalice cu vasodilatație, hiperemie și pierderea capacității de autoreglare a  circulației cerebrale (8,10).

Hiperamoniemia crește producția de neurosteroizi determinând activarea transmisiei GABA-ergice inhibitorii prin legarea de situsuri specifice prezente la nivelul de receptorilor  GABA (10).

Răspunsul inflamator sistemic cu eliberarea de citokine proinflamatorii de tip IL1, TNF determină activarea microglială cu creșterea expresiei genelor implicate în EH (7,10).  

Amoniacul alterează metabolismul energetic cerebral prin inhibarea ciclului acidului tricarboxilic ce utilizează lactatul ca substrat energetic la nivel neuronal.(11).

Aceste noi dovezi ale mecanismelor implicate in EH explică abordarea terapeutică a acesteia centrată pe reducerea amoniacului seric și pe blocare situsurilor neurosteroidale de la nivelul receptorilor GABA.  

Managementul encefalopatiei hepatice

Abordarea pacientului cirotic cu fenomene de EH depinde de severitatea encefalopatiei. Astfel, pacienţii cu encefalopatie manifestă clinic de grad 3 sau 4 care prezintă risc de aspiraţie pulmonară și care au un scor Glasgow mai mic de 8 puncte trebuie intubaţi pentru protecția căii aeriene și vor fi tratați in terapie intensivă (13,14). 

Pacientul cirotic cu EH în cadrul ACLF este tratat in terapie intensivă ca urmare a disfuncțiilor de organ.

Tratamentul pacienților cirotici cu EH și agitație extremă precum și a celor cu sevraj alcoolic suprapus EH  necesită internarea în terapie intensivă.

Recomandările generale de management al EH includ (14) :

• excluderea altor cauze non-hepatice de alterare a statusului mental
• tratamentul factorilor precipitanți (oprirea sângerării, corectarea hipovolemiei, dezechilibrelor electrolitice, infecției, etc)
• determinarea nivelului de amoniac seric din sânge arterial sau venos

La pacientul cu EH de grad înalt este necesară inserția unei sonde nasogastrice pentru administrarea medicației și a nutriției enterale. Aceasta se face cât mai precoce după realizarea hemostazei endoscopice în urma consultării cu medicul endoscopist.

Tratamentul specific al EH include strategii terapeutice bazate pe mecanismele fiziopatologice implicate în EH și anume reducerea nivelului seric de amoniac și blocada neurotransmițătorilor (10,14).

Cantitatea cea mai mare de amoniac este produsă la nivelul intestinului și acesta este detoxifiat la nivelul ficatului sub formă de uree și la nivel muscular sub formă de glutamină. În cazul pacientului cirotic, ficatul nu este capabil să realizeze detoxifierea amoniacului sub formă de uree și 2 enzime devin importante în homeostazia amoniacului, respectiv glutamin sintetaza (exprimată predominant în ficat , mușchi și rinichi) și glutaminaza (exprimată predominant în intestin, ficat, rinichi). Astfel, reducerea producției de amoniac , prevenirea absorbției acestuia de la nivel intestinal precum și facilitarea activității glutamin sintetazei și a glutaminazei, reprezintă ținte terapeutice esențiale pentru a reduce nivelul seric de amoniac.

Reducerea nivelului seric de amoniac

Medicația care reduce producția și absorbția de amoniac la nivel intestinal reprezintă principala strategie de reducere a a nivelului seric de amoniac. Aceasta este reprezentată de dizaharide non absorbabile (lactuloză, lactilol), antibiotice (rifaximină, aminoglicozide, metronidazol), probiotice, purgative (polietilen glicol), preparate cu carbon microsfere (AST-120). Dintre acestea, dizaharidele non-absorbabile și antibioticele non absorbabile sunt cele mai eficiente.

Dizaharidele non- absorbabile

Lactuloza și lactilolul sunt degradate de către bacteriile din colon la acizi organici care inhibă producerea de amoniac și acidifiază lumenul intestinal. În acest mediu acid are loc conversia amoniacului (NH₃) în amoniu (NH₄⁺), care este mai puțin absorbit în circulația portală. Acidifierea mediului colonic inhibă bacteriile coliforme amoniacogene și facilitează creşterea nivelului lactobacililor nonamonogeni (efect prebiotic). În plus, lactuloza și lactilolul sunt laxative care reduc încărcătura bacteriană colonică (3,8)

Lactuloza este recomandată de primă intenție pentru prevenirea și tratamentul EH episodice dar este utilă și pentru prevenția recurențelor de EH după primul episod (3,15-17). În cazul EH precipitată de un episod de hemoragie din varice esofagiene, studiile au arătat că lactuloza si rifaximina determină ameliorarea semnificativă a statusului neurologic (4, 18).

Administrarea lactulozei la pacientul cu EH de grad înalt, se face pe sonda nasogastrică, în doză de 20-30 ml de sirop la fiecare 1-2 ore până apare primul scaun moale și apoi se modifică dozajul în funcție de tranzitul intestinal. Se pot administra 2-3 doze de /zi până la obținerea a 2-3 scaune/zi. Dacă nu este posibilă administrarea per os sau pe SNG se pot efectua clisme cu lactuloză (200 g/300 ml plus 700 ml apă caldă de 3-4 ori/zi) (19)

Reducerea dozelor se realizează în caz de diaree, crampe abdominale sau balonare. Trebuie acordată atenţie atunci când se prescrie lactuloza, deoarece supradozajul poate determina distensie marcată gazoasă a intestinului, ileus, aspirație pulmonară, diaree severă, iritații severe ale zonei perianale, tulburări electrolitice şi hipovolemie. Hipovolemia poate accentua fenomenele de EH.

Antibioticele per os

Neomicina şi alte antibiotice, cum ar fi metronidazolul, vancomicina, chinolonele orale, au fost utilizate în trecut în tratamentul EH pentru efectul de scădere a concentraţiei de bacterii amoniacogene în colon dar profilul redus de siguranță al acestora mai ales la administrarea pe termen lung și apariția altor agenți noi a limitat utilizarea acestora.

Neomicina per os este puțin absorbită dar la administrarea pe termen lung determină nefrotoxicitate și ototoxicitate. Metronidazolul poate avea efect neurotoxic, astfel poate determina encefalopatie în situația afectării hepatice și a disfuncției renale (20).

Rifaximina, un antibiotic non absorbabil, derivat al rifampicinei cu acțiune asupra germenilor aerobi și anaerobi din tractul gastrointestinal, este utilizat pentru prevenția episoadelor recurente de EH la pacientul cirotic, având un profil de siguranță superior la administrarea pe durată lungă comparativ cu alte antibiotice sistemice administrate per os (3, 21-23). Rifaximina ameliorează statusul mental al pacientului, funcția neuromotorie și cogniția. Administrarea de Rifaximină reduce riscul de dezvoltare a EH la pacientul cu ciroza hepatică și hemoragie digestivă alături de lactuloză. (4,23). Este util și in tratamentul episoadelor acute de EH la pacientul cu ciroza spitalizat (24).  Doza recomandată este de 1100-1200 mg/zi.

Potențialele mecanisme de acțiune ale rifaximinei sunt: alterarea compoziției microbiotei intestinale in favoarea speciilor bacteriene benefice și modularea funcției acesteia cu reducerea producției și absorbției de amoniac, toxine și markeri de inflamație răspunzători de apariția EH (24).

Suport nutrițional și de micronutrienți

Nutriția este importantă pentru prevenirea EH, restricția proteică accentuează EH și sarcopenia. Administrarea unui aport proteic adecvat asigura prezervarea masei musculare,  cunoscut fiind faptul că musculatura contribuind in mod esențial la detoxifierea amoniului  la pacientul cirotic. Astfel este necesară asigurarea unui aport proteic de 1.2–1.5 g/kg/zi care se poate administra prin intermediul sondei nasogastrice (8).

Aminoacizii esențiali cu catenă ramificată nu si-au dovedit eficiența în prevenția și tratamentul EH la pacientul cirotic dar se utilizează ca și suplimente nutriționale pentru ameliorarea funcției hepatice, stimularea sintezei de proteine musculare și ameliorarea masei musculare și astfel ameliorarea calității vieți (10,15).

Suplimentarea cu Zn este necesară deoarece acesta este cofactor în ciclul ureei și determină reducerea nivelului de amoniac seric cu ameliorarea EH (21)  Administrarea zincului determină ameliorarea testelor psihometrice la pacienții cu EH dar nu influențează rata recurenței episoadelor de EH (26).

Probioticele pot ameliora encefalopatia manifestă clinic, prin acțiune asupra microbiotei intestinale cu reducerea absorbției de amoniac dar datele clinice nu demonstrează superioritate acestora in raport cu lactuloza in tratamentul EH (27).

Strategii alternative de reducere a nivelului seric de amoniac

Ca și căi alternative pentru reducerea nivelului seric de amoniac sunt cele prin care este facilitată îndepărtarea amoniacului sub formă de uree în ciclul ureei și  sub formă de glutamină la nivel hepatic și al musculaturii scheletice. Aceste strategii de reducere a nivelului seric de amoniac sunt modalități alternative de tratament atunci când tratamentul convențional nu se poate aplica sau se pot asocia strategiilor principale de tratament

L -ornitin-L aspartate (LOLA) reprezintă un amestec de aminoacizi neesențiali care reduc nivelul de amoniac seric și ameliorează statusul mental al pacientului cirotic cu diferite grade de EH (25). LOLA sunt eficienți și in prevenția EH ca profilaxie primară și secundară atât sub formă orala (granule) cât și intravenoasă (25,28). Cu toate acestea, LOLA nu si-au demonstrat superioritatea în prevenția și tratamentul EH în raport cu lactuloza sau rifaximina (28-30).

Mecanismele prin care LOLA contribuie la reducerea nivelului seric de amoniac sunt reprezentate de optimizarea căilor hepatice de îndepărtare a amoniacului respectiv facilitarea ciclului ureei (L-ornitin este substrat al ureei) și sinteza de glutamină. LOLA facilitează sinteza de glutamină la nivelul musculaturii scheletice și astfel previne sarcopenia (28). LOLA are efect hepatoprotector cu reducerea nivelului transaminazelor si a bilirubinei prin stimularea producției de glutation și oxid nitric și ameliorarea microcirculației hepatice (28).

LOLA i.v pot fi administrați ca alternativă sau adăugați altor medicații ce reduc nivelul de amoniac la pacienții care nu răspund la terapia convențională (3).

Doza de LOLA este de 20 g/zi i.v. pe durata a 3-7 zile sau în cazuri de comă hepatică se pot utiliza pana la 40 g/zi. În cazul preparatelor orale se administrează plicuri ce conțin 3 g LOLA, 1-2 plicuri de 3 ori/zi.

Blocada neurotransmițătorilor

Modulatori ai receptorilor GABA

Antagoniștii situsurilor pentru benzodiazepine și neurosteroizi de la nivelul receptorilor GABA -A sunt evaluați ca posibile modalități de tratament a EH la pacientul cirotic care nu răspunde la terapia convențională

Flumazenilul, antagonist de benzodiazepine este util la pacientul cu EH manifestă clinic mai ales la pacienții care au primit benzodiazepine la endoscopie determinând ameliorare statusului mental dar efectul este de scurtă durată datorită timpului de înjumătățire scurt al acestuia (12). Flumazenilul inhibă substanțele GABA – ergice endogene (31).

Alte strategii terapeutice

Alte posibilități terapeutice pentru reducerea amoniacului plasmatic și care pot contribui la ameliorarea EH sunt reprezentate de tehnicile de epurare extrarenală de tipul hemodiafiltrare continuă veno- venoasă cu volum crescut de filtrare (7,32) sau tehnicile de dializa hepatică cu albumină (MARS- Molecular Adsorbent Recirculating System) (7). Aceste modalități de reducere a nivelului plasmatic al amoniacului sunt rezervate cazurilor de EH severă asociată ACLF (7). Transplantul hepatic reprezintă tratamentul definitiv al EH.

În concluzie, EH rămâne una din cele mai importante complicații ale cirozei hepatice, contribuind la creșterea morbidității și mortalității pacienților cirotici. Datele recente au permis ca  fiziopatologia acestui sindrom să fie mult mai bine cunoscută și să stabilească ca ținte terapeutice amoniacul seric și inflamația.

Bibliografie:

1. Olson JC. The gastrointestinal system in the critically ill cirrhotic patient. Curr Opin Crit Care 2020, 26:186–191.
2. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, et al. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46 (3): 922–938.
3. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J, et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014; 60: 715–35
4. Sharma P, Agrawal, Sharma BC, Sarin SK. Prophylaxis of hepatic encephalopathy in acute variceal bleed: A randomized controlled trial of lactulose versus no lactulose. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26 (6): 996–1003
5. Bajaj JS, Cordoba J, Mullen KD. Review article: the design of clinical trials in hepatic encephalopathy – an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:739–747.
6. Elwir S, Rahimi RS. Hepatic encephalopathy: an update on the pathophysiology and therapeutic options. J Clin Transl Hepatol 2017;5(2):142–151.
7. Butterworth RF. Hepatic encephalopathy in cirrhosis: pathology and pathophysiology. Drugs 2019;79 (Suppl 1): S17–S21.
8. Swaminathan M, Ellul MA, Cross TJS. Hepatic encephalopathy: current challenges and future prospects. Hepat Med 2018;10: 1-11.
9. Romero-Gómez M, Montagnese S, Jalan R. Hepatic encephalopathy in patients with acute decompensation of cirrhosis and acute-on-chronic liver failure. J Hepatol 2015;62:437–447.
10. Kumar G, Taneja A, Kandiah PA. Brain and the liver: cerebral edema, hepatic encephalopathy and beyond. În: Nanchal R, Subramanian R (eds). Hepatic Critical Care Springer International Publishing AG 2018: 83-103.
11. Liotta EM, Kimberly WT. Cerebral edema and liver disease: classic perspectives and contemporary hypotheses on mechanism. Neurosci Lett 2020; 721: 134818.
12. Goulenok C, Bernard B, Cadranel JF, Thabut D, Di Martino V, Opolon P, et al. Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 361–372.
13. Cordoba J, Ventura-Cots M, Simon-Talero M, et al. Characteristics, risk factors, and mortality of cirrhotic patients hospitalized for hepatic encephalopathy with and without acute-on-chronic liver failure (ACLF). J Hepatol 2014; 60:275–281.
14. Rose CF, Amodio P, Bajaj JS, et al. Hepatic encephalopathy : novel insights into clasification, pathophsiology and therapy. J Hepatol 2020; 73: 1526-154.
15. Nadim MK, Durand F, Kellum JA, et al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective. J Hepatol 2016; 64(3): 717-35.
16. Dhiman RK, Thumburu KK, Verma N, et al. Comparative efficacy of treatment options for minimal hepatic encephalopathy: a systematic review and network meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2020;18(4): 800-812.
17. Gluud LL, Vilstrup H, Morgan MY. Non-absorbable disaccharides versus placebo/no intervention and lactulose versus lactitol for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev 2016(5): CD003044
18. Maharshi S, Sharma BC, Srivastava S, Jindal A. Randomised controlled trial of lactulose versus rifaximin for prophylaxis of hepatic encephalopathy in patients with acute variceal bleed. Gut 2015;64:1341–1342.
19. MacDonald AJ, Olson J, Karvellas CJ. Critical care considerations in the management of acute-on-chronic liver failure Curr Opin Crit Care 2020, 26:171–179
20. Hobbs K, Stern-Nezer S, Buckwalter MS, Fischbein N, Finley Caulfield A. Metronidazole-induced encephalopathy: not always a reversible situation. Neurocrit Care. 2015; 22(3): 429–36.
21. Kimer N, Krag A, Møller S, Bendtsen F, Gluud LL. Systematic review with meta-analysis: the effects of rifaximin in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 123–32.
22. Mullen KD, Sanyal AJ, Bass NM, et al. Rifaximin is safe and well tolerated for long-term maintenance of remission from overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2014; 12: 1390–7.
23. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362: 1071–81
24. Bajaj JS. Review article: potential mechanisms of action of rifaximin in the management of hepatic encephalopathy and other complications of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2016; 43 (Suppl 1): 11–26.
25. Butterworth RF. Beneficial effects of l-ornithine l-aspartate for prevention of overt hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a systematic review with meta-analysis. Metab Brain Dis 2020;35(1):75–81.
26. Chavez-Tapia NC, Cesar-Arce A, Barrientos-Gutiérrez T, Villegas- López FA, Méndez-Sanchez N, Uribe M. A systematic review and meta-analysis of the use of oral zinc in the treatment of hepatic encephalopathy. Nutr J 2013; 12:74.
27. Dalal R, McGee RG, Riordan SM, Webster AC. Probiotics for people with hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2017; 2: CD008716.
28. Butterworth RF. Ammonia removal by metabolic scavengers for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy in cirrhosis. Drugs in R&D 2021; 21:123–132.
29. Higuera-de-la-Tijera F, Servín-Caamaño AI, Salas-Gordillo F, et al. Primary prophylaxis to prevent the development of hepatic encephalopathy in cirrhotic patients with acute variceal bleeding. Can J Gastroenterol Hepatol 2018; 10:3015891.
30. Goh ET, Stokes CS, Sidhu SS, Vilstrup H, Gluud LL, Morgan MY. L-ornithine L-aspartate for prevention and treatment of hepatic encephalopathy in people with cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 5. Art. No.: CD012410.
31. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2:CD002798
32. Slack AJ, Auzinger G, Willars C, et al. Ammonia clearance with hamofiltration in adult with liver disease. Liver Int 2014; 34:42-48.