Manifestări cutanate în diabetul zaharat

Abstract

Diabetul zaharat, o afecțiune metabolică complexă, cauzează hiperglicemie cronică și are un impact semnificativ asupra sănătății publice, generând costuri estimate la 412,9 miliarde de dolari în SUA în 2022. Acesta are două forme principale: tip 1 și tip 2, fiecare având implicații economice și sociale considerabile. Manifestările cutanate asociate cu diabetul, cum ar fi acanthosis nigricans, necrobioza lipoidă, bullosis diabeticorum, dermopatia diabetică, xantomatoza eruptivă și granulomul annulare, pot indica severitatea afecțiunii și complicațiile sale. Acanthosis nigricans este corelată cu hiperinsulinemia și apare adesea în zonele axilare și pliuri, în timp ce necrobioza lipoidă afectează în special membrele inferioare. Bullosis diabeticorum se manifestă prin buloase spontane fără inflamație, iar dermopatia diabetică se reflectă prin leziuni hiperpigmentate. Infecțiile cutanate, frecvente la pacienții diabetici, sunt agravate de controlul glicemic deficitar, incluzând atât infecții bacteriene cât și fungice. Reacțiile de hipersensibilitate la tratamentele antidiabetice punctează nevoia unei abordări multidisciplinare în managementul diabeticilor. Această revizuire evidențiază necesitatea examinării dermatologice în diagnosticul și monitorizarea diabetului. Cercetările ulterioare ar trebui să vizeze elucidarea mecanismelor patogenetice și dezvoltarea de strategii terapeutice personalizate pentru optimizarea controlului glicemic și pentru prevenirea complicațiilor dermatologice.

Având în vedere creșterea alarmantă a prevalenței diabetului și implicațiile socio-economice, această patologie devine o prioritate majoră pentru sănătatea publică. Este esențială implementarea unor strategii integrate care să vizeze prevenția primară, diagnosticarea timpurie și intervențiile terapeutice moderne, măsuri esențiale pentru îmbunătățirea managementului metabolic și reducerea riscului de complicații pe termen lung [3].

Examinarea dermatologică prezintă un rol important în identificarea precoce a diabetului zaharat și a prediabetului, având în vedere impactul sistemic al acestei afecțiuni care poate determina sau debuta cu o serie de manifestări cutanate [4].  Un studiu observațional prospectiv desfășurat într-o clinică de diabetologie a demonstrat faptul că leziunile cutanate au fost prezente la peste 98% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și la 34% dintre cei cu diabet zaharat de tip 1. Deși 98% dintre pacienții cu DZ cu o durată de peste 5 ani au prezentat manifestări cutanate, afectarea cutanată a fost totuși regăsită și la aproximativ 80% dintre pacienții diagnosticați cu DZ de mai puțin de 5 ani [5].

Modificările metabolice apărute pe parcursul evoluției diabetului favorizează dezvoltarea unor dermatoze caracteristice, cum ar fi acanthosis nigricans, necrobiosis lipoidica diabeticorum, bullosis diabeticorum, xantomatoza eruptivă și dermopatia diabetică [4].

1. Acanthosis nigricans

Acanthosis nigricans (AN) este o manifestare cutanată comună în diabetus mellitus (DM), asociată cu hiperinsulinemia. Studiile demonstrează faptul că nivelurile crescute de insulină și factorii de creștere asemănători insulinei determină o proliferare a keratinocitelor și fibroblaștilor, rezultând în zone hiperpigmentate și îngroșate la nivel de gât, axile, fosele antecubitală și popliteală, precum și la pliurile inghinale. Implicarea mucoaselor este rară, iar în cazuri severe, AN poate deveni generalizată, mai ales în cazul pacienților oncologici. [6]

Forma malignă a AN, asociată cu niveluri ridicate de TGF-α, afectează epidermul prin receptorii EGF, provocând hiperplazie și hiperpigmentare. Acești factori de creștere pot stimula proliferarea celulară epidermică, având ca rezultat AN. Adesea asociat cu cancerul gastric, aspectul „mâinilor încrețite” este caracterizat prin hiperkeratoză și dermatoglife proeminente. Distribuția perioculară poate fi observată în cazurile de rezistență la insulină. [7]

Retinoizii topici sunt standardul de primă linie în tratament, contribuind la corectarea hiperkeratozei și la reducerea timpului de reînnoire a pielii. De asemenea, se pot realiza peeling-uri chimice cu acid lactic sau acid tricloracetic, un agent chimic exfoliant superficial, care necesită un număr mai redus de ședințe de tratament. Antidiabeticele orale, precum Metformin și Rosiglitazona sunt benefice în AN asociată cu rezistența la insulină, îmbunătățind textura pielii prin utilizarea combinată. [7][8]

2. Necrobioza lipoidă

Necrobioza lipoidică afectează până la 1,6% dintre pacienții diabetici, cu o frecvență mai mare la femei și la cei dependenți de insulină. Leziunile simetrice, de obicei prezente la nivel tibial, debutează sub forma unor papule brun-roșiatice, cu margini bine delimitate și supradenivelate, regiunea centrală devenind treptat galben-portocalie. Datorită semnelor specifice, biopsia este necesară doar în cazurile cu diagnostic incert. [9]

Tratamentul se bazează pe acțiunea corticosteroizilor, topici în cazul leziunilor incipiente și injectabili local pentru leziunile active. Pentru a fi prevenite atrofia și ulcerațiile locale, se recomandă evitarea utilizării corticosteroizilor la nivelul leziunilor inactive. Inhibitorii de calcineurină topici, precum Tacrolimusul, au demonstrat eficiență superioară comparativ cu corticosteroizii. De asemenea, terapia UV și fotodinamică s-au dovedit eficiente, iar inhibitorii de TNF precum Adalimumab și Infliximab, au demonstrat rezultate promițătoare. Oxigenoterapia hiperbară poate fi eficientă în cazuri refractare, iar excizia chirurgicală este necesară în leziunile severe. [10]

3. Bullosis diabeticorum

Boala buloasă a diabetului este o afecțiune spontană, noninflamatorie a tegumentului acral, întâlnindu-se mai ales la pacienții cu diabet de lungă durată sau cu complicații, cu o incidență de circa 0,5%. Bulele mari, intacte, se formează fără inflamație, adesea după traumatisme locale, localizându-se la nivelul membrelor inferioare, fața dorsală a mâinilor, precum și pe degete. [11]

Leziunile se vindecã spontan în aproximativ 2-6 săptămâni, de regulã fãrã cicatrici, dar pot recidiva, evoluând în puseuri. Tratamentul este simptomatic. Aceastã afecțiune nu este corelatã cu durata de evoluție a diabetului sau controlul glicemic. [12]

4. Dermopatia diabetică

Dermopatia diabetică a fost raportată pentru prima dată de Hans Melin în 1964, iar termenul medical a fost introdus de Binkley în 1965. Această afecțiune, alături de infecțiile cutanate, este considerată a fi una dintre cele mai frecvente manifestări cutanate ale diabetului zaharat [13]. Un studiu din anul 1998, destinat evaluării prevalenței și corelațiilor clinice ale leziunilor cutanate în diabet, a inclus 457 de pacienți diabetici care au frecventat o clinică ambulatorie. La pacienții cu diabet zaharat non-insulino-dependent (NIDDM), 240 din 393 (61%) prezentau leziuni cutanate, cele mai frecvente fiind infecțiile (20% din toți pacienții) și dermopatia diabetică (12,5%), în timp ce alte tipuri de leziuni erau mai puțin comune [14]. Pacienții cu dermopatie diabetică au avut o prevalență mai mare a neuropatiei și bolii vaselor mari comparativ cu pacienții fără leziuni cutanate [13] [14] [15].

Dermopatia diabetică (DD) se manifestă prin macule atrofice, subdenivelate, circumscrise și hiperpigmentate, localizate caracteristic la nivel tibial. Aceste leziuni sunt asimptomatice, necontagioase și pot apărea individual sau în grupuri, asimetric și bilateral. DD este asociată cu complicațiile microangiopatice importante ale diabetului zaharat, inclusiv neuropatia, nefropatia, retinopatia și boala coronariană [13] [15].

În ciuda faptului că nu a fost descoperită o cauză exactă a dermopatiei, au fost propuse diverse mecanisme fiziopatologice, inclusiv traumatismul nevăzut al leziunilor. Binkley a sugerat că localizarea tibială se datorează unor factori precum temperatura redusă a pielii și fragilitatea vasculară. Deși pacienții cu dermopatie diabetică prezintă un flux sanguin cutanat redus, acesta este crescut în zonele afectate, comparativ cu cele neafectate. Numărul leziunilor crește cu durata diabetului, fiind mai frecvent între 45–70 de ani și corelat cu nivelul HbA1c. S-a constatat că fluxul sanguin în zonele afectate este crescut, ceea ce face improbabilă teoria ischemiei locale. Degenerarea nervilor subcutanați a fost, de asemenea, sugerată, însă cea mai acceptată explicație rămâne asocierea cu complicațiile microvasculare [13][14] [15].

Diagnosticul se stabilește clinic, biopsia fiind efectuată rar din cauza riscului de vindecare deficitară. Din punct de vedere histopatologic, se observă atrofie epidermică, hiperkeratoză, densitate crescută a colagenului și modificări ale pereților vasculari [13].

Dermopatia se vindecă spontan în 12–24 de luni, fără necesitatea unui tratament specific. Îmbunătățirea controlului glicemic nu influențează vindecarea leziunilor, iar tratamentul medicamentos reprezintă o opțiune pentru pacienții preocupați de aspect. Un produs cu colagen modificat și glicerină a arătat rezultate promițătoare în 2019 [15].

5. Calcifilaxia

Calcifilaxia este o afecțiune rară, caracterizată prin necroză cutanată progresivă ascoiată cu calcificări și tromboze ale vaselor mici și medii. Este o patologie rară, dar extrem de gravă, cu o rată semnificativă de mortalitate la un an, raportată ca fiind între 45%-80% [16]. Aceasta afectează în principal pacienții cu insuficiență renală cronică tratați prin dializă, dar poate apărea și la persoanele cu funcție renală normală, cu diabet zaharat și hiperparatiroidism secundar, această formă fiind denumită calcifilaxie non-uremică [16].

Calcifilaxia se prezintă clinic prin leziuni cutanate severe și dureroase, leziunile de preinfarct având un aspect marmorat sau de tip livedo reticularis, purpură reticulată, plăci violacee sau noduli indurați, cu evoluție complicată de suprainfecții și ulcerații. Leziunile ulcerate pot prezenta escare negre rigide. De asemenea, calcifilaxia poate fi considerată un proces sistemic, iar pacienții pot avea calcificări vasculare în mușchii scheletici, creier, plămâni, intestin, ochi și mezenter [16] [17].

Hiperparatiroidismul este necesar sa fie evitat în gestionarea acestei patologii, menținând nivelurile de fosfor sub 5,5 mg/dL, iar dializa trebuie să fie adecvată. Tiosulfatul de sodiu, administrat intravenos în timpul hemodializei, s-a arătat eficient ca măsură terapeutică, cu îmbunătățiri observate la peste 70% dintre pacienți. Studiul EVOLVE, desfășurat pentru a evalua impactul Cinacalcetului asupra mortalității cardiovasculare la pacienții dializați, a inclus 3,883 de pacienți, randomizați pentru a primi fie Cinacalcet, fie placebo. După o urmărire de până la 5 ani, analizele au evidențiat o reducere relativă a riscurilor pentru evenimentele cardiovasculare și mortalitate, precum și o nevoie redusă de paratiroidectomie în rândul pacienților tratați cu Cinacalcet. [17] [18]

În ciuda faptului că pacienții care au beneficiat de transplant renal au prezentat îmbunătățiri ale leziunilor de calcifilaxie, trebuie evidențiat faptul că această afecțiune poate apărea inclusiv post-transplant, iar medicamentele de imunosupresie constituie un factor de risc adițional. [17]

Pacienții care au beneficiat de transplant renal au prezentat îmbunătățiri ale leziunilor de calcifilaxie, dar trebuie menționat că această afecțiune poate apărea și post-transplant, iar medicamentele imunosupresoare pot crește riscurile de infecție, subliniind astfel necesitatea monitorizării atente [17].

6. Scleredema diabeticorum

Scleredema Buschke, descris pentru prima dată de Buschke în 1900, este o afecțiune rară a țesutului conjunctiv, de tip sclero-mucinos, caracterizată prin îngroșarea și rigidizarea simetrică, difuză a pielii, cauzată de acumularea de colagen și aminoglicani în derm, având o etiologie încă neclară. Evoluția naturală a scleredemului este variabilă, iar unii pacienți pot prezenta remisiune spontană. Totuși, la majoritatea pacienților, boala are o evoluție cronică, iar opțiunile terapeutice disponibile sunt limitate [19] [20].

În literatura de specialitate, au fost descrise trei tipuri de sclerederma. Forma clasică, tipul 1, este autolimitată, cu o durată cuprinsă între câteva luni și doi ani, și este asociată, cel mai frecvent, cu infecții streptococice sau virale ale tractului respirator. Tipul 2 este asociat cu patologii hematologice precum paraproteinemiile, dar și cu formațiuni tumorale precum insulinomul și carcinomul vezicii biliare. Tipul 3, numit scleredema diabeticorum, afectează între 2,5% și 14% dintre pacienții diabetici și predomină la bărbați (raport 10:1). [20] Se poate observa o predispoziție a acestui tip la pacienții cu un istoric îndelungat de diabet zaharat slab controlat și obezitate, în ciuda unor raportări și în cazul diabeticilor cu glicemie controlată. [20]

Scleredema diabeticorum este caracterizat prin indurare și îngroșare treptată, nedureroasă a pielii, localizată de obicei pe față, spate, umeri și gât, fără a afecta mâinile și picioarele. Pot apărea eritem și un aspect de „coajă de portocală”, fără a exista însă o delimitare clară între pielea sănătoasă și cea afectată. Morbiditatea asociată este rară și, de obicei, se leagă de limitarea mișcărilor cauzată de îngroșarea pielii, deși se pot observa, în rare cazuri, implicații viscerale, precum o disfuncție respiratorie restrictivă [19] [20].

Patogeneza scleredema diabeticorum nu este pe deplin înțeleasă, fiind propuse mai multe mecanisme, inclusiv glicozilarea fibrelor de colagen și rolul glucozei în proliferarea fibroblastelor. Diagnosticul se bazează pe examinarea clinică și biopsie cutanată, care evidențiază modificări microscopice specifice [19] [20] [21].

Caracteristicile microscopice includ îngroșarea dermului, cu mărirea fasciculelor de colagen în dermul reticular profund, având spații clare între ele, umplute cu mucină. Adesea, se observă un infiltrat limfocitar perivascular scăzut, iar epidermul este, de obicei, neimplicat [19].

Tratamentul acestei patologii rămâne în continuare un subiect controversat. Controlul valorilor glicemice este unul esențial, dar legătura cu îmbunătățirea afecțiunii nu este clară. Metodele de fototerapie, precum PUVA și fototerapia ultravioletă, au arătat eficacitate în unele cazuri. Alte opțiuni de tratament pot include Colchicina, Alopurinolul și imunomodulatoarele, cu rezultate variabile. Radioterapia a demonstrat beneficii în cazuri selectate [21].

7. Xantomatoza eruptivă

Xantoamele eruptive sunt leziuni cutanate dureroase, cauzate de un nivel crescut de trigliceride serice și de diabet zaharat necontrolat. Hipotiroidismul, insuficiența renală cronică terminală și sindromul nefrotic pot cauza hipertrigliceridemie secundară, ducând la xantoame eruptive severe. Pacienții pot prezenta atât afectare oculară (lipemie retiniană), cât și gastrointestinală (durere abdominală, hepatosplenomegalie). În funcție de localizare și morfologie, se mai pot distinge următoarele tipuri: xantoame plate, nodulare, tendinoase, articulare, subdermale, xantoame în bandă pe mâini [22] [23].

Aceste manifestări cutanate apar brusc ca papule discrete de tip inflamator, multiple, eritemato-gălbui, bombate, pe suprafețele extensoare ale extremităților, fese și coate, antebrațe și genunchi, având dimensiuni mici (1-4 mm). Leziunile sunt în formă de dom, bine delimitate, inițial de culoare roșie, ulterior devenind galbene central, cu halou roșiatic. Pot prezenta un halou eritematos și sunt asociate cu prurit și sensibilitate. De asemenea, poate apărea și o reacție de tip Koebner [22].
Xantoamele eruptive se diferențiază de granuloma anulare prin abundența histiocitelor perivasculare și xantomatoase, prezența depozitelor lipidice și depunerea de acid hialuronic la margini [23].

Tratamentul implică adoptarea unei diete cu conținut scăzut de calorii și lipide, exerciții fizice și terapie medicamentoasă pentru controlul hiperlipidemiei și diabetului [23].

8. Granulomul inelar

Granuloma annulare (GA) este o afecțiune necrobiotică benignă, descrisă pentru prima dată în 1902 de către Radcliff-Crocker, caracterizată prin apariția de papule roșii sau de culoarea pielii, dispuse frecvent în modele anulare, care afectează dermul și țesutul subcutanat. GA poate fi clasificat ca fiind localizat, apărând în cazul pacienților non-diabetici sau generalizat, asociat de obicei cu diabetul zaharat (DM), întâlnindu-se în aproximativ 0,5% până la 10% dintre pacienții cu această afecțiune [24]. În ciuda faptului că este considerată o afecțiune autolimitantă, există o asociere semnificativă între GA și diabetul zaharat, iar dislipidemia este mai frecvent întâlnită la pacienții cu GA [24] [25].

Din punct de vedere clinic, GA se prezintă prin numeroase papule asimptomatice, care variază în culori de la eritematoase la violacee sau nuanțe de brun, adesea organizate în cercuri sau benzi. Leziunile sunt distribuite simetric la nivelul trunchiului, extremităților și gâtului, iar primele semne ale afecțiunii apar adesea pe suprafețele dorsale ale mâinilor, brațelor și picioarelor. Prezența mucinei la nivelul dermului/ hipodermului profund reprezintă un aspect histopatologic patognomonic, care ajută la diferențierea GA de alte boli granulomatoase non-infecțioase [24] [25].
GA este în general asimptomatic și autolimitat. Pentru pacienții motivați de un tratament obiectivat de rațiuni estetice, opțiunile includ corticosteroizi topici sau intralezionali, Imiquimod, inhibitori topici ai calcineurinei, crio sau laserterapie [25].

Leziunile nodulare din GA subcutanat pot fi tratate prin excizie chirurgicală. GA generalizat, fiind adesea rezistent la tratament, poate necesita modalități de tratament sistemic, cum ar fi corticosteroizi orali, esteri de acid fumaric, Dapsonă, Isotretinoin, Hidroxichloroquina, Metotrexat, Ciclosporină, Niacinamidă, Calcitriol, vitamina E și inhibitori ai factorului de necroză tumorală (Adalimumab și Infliximab), dar și diverse forme de fototerapie [26].

9. Reacții cutanate de hipersensibilitate

Pacienții diabetici pot prezenta, de asemenea, reacții cutanate de hipersensibilitate, adesea cauzate de tratamentele cu insulină, medicamente hipoglicemiante orale sau injectabile, precum și de utilizarea dispozitivelor medicale, precum pompele de insulină și sistemele de monitorizare continuă a glicemiei. Deși aceste dispozitive sunt esențiale pentru optimizarea controlului glicemic și îmbunătățirea calității vieții pacienților, pot fi asociate cu diverse reacții dermatologice care necesită o abordare terapeutică minuțioasă [4].

            Medicamente hipoglicemiante orale și injectabile

Tratamentul diabetului zaharat se concentrează pe reducerea glicemiei și îmbunătățirea sensibilității la insulină, iar Metforminul, reprezentantul clasei biguanidelor, este considerat tratamentul medicamentos de primă linie, conform ghidurilor Asociației Americane de Endocrinologie Clinică. În cazul pacienților cu exces ponderal, agoniștii peptidei 1 asemănătoare glucagonului (GLP-1) și combinațiile GLP-1/gastric inhibitory peptide (GIP) sunt utilizate datorită beneficiilor lor suplimentare asupra controlului glicemic și reducerii masei corporale [27].

Adițional efectelor metabolice, aceste terapii influențează semnificativ sănătatea barierei cutanate. Metforminul exercită un efect antiinflamator prin inhibarea căilor de semnalizare ale factorilor nucleari κB și mTOR, reducând astfel citokinele proinflamatorii, incluzând IL-17, IFN-γ și TNF-α. Acest mecanism sugerează beneficiile potențiale ale acestui medicament în tratamentul unor afecțiuni precum psoriazisul, hidradenita supurativă și acanthosis nigricans [28-31]. Utilizarea Metforminului pe termen lung necesită prudență, deoarece poate genera, rar, efecte adverse cutanate precum vasculita leucocitoclastică [32] și sindromul DRESS [33], dar și reacții de fotosensibilitate [34].

Agoniștii GLP-1 și combinațiile GLP-1/GIP au fost cercetați pentru posibilele lor efecte benefice în dermatologie, în special în afecțiunile inflamatorii. Studiile clinice au demonstrat faptul că expresia receptorilor GLP-1 în plăcile psoriazice și scăderea nivelurilor de IL-23, IL-17 și TNF-α reprezintă un mecanism imunomodulator, ce ar putea avea aplicații terapeutice [35-37]. Tratamentul cu Liraglutidă s-a asociat cu ameliorarea hidradenitei supurative, probabil prin reducerea inflamației sistemice și îmbunătățirea sensibilității la insulină [38]. Totuși, aceste tratamente pot genera reacții adverse cutanate, inclusiv reacții la locul injectării, eozinofilie cutanată, pemfigoid buloasă și, în cazuri izolate, lupus eritematos sistemic indus medicamentos [39-43].

Administrarea subcutanată a insulinei poate fi asociată cu diverse complicații locale, dintre care cele mai des întâlnite în practica clinică sunt reprezentate de către lipoatrofie și lipohipertrofie. Lipoatrofia este considerată a avea un mecanism imunologic, fiind favorizată de componentele lipolitice din anumite preparate insulinice. Expunerea repetată a unei regiuni cutanate la injecții insulinice crește probabilitatea apariției acestui fenomen, întrucât pacienții dezvoltă preferință pentru zonele cu sensibilitate redusă la durere. Absorbția insulinei la nivelul acestor regiuni devine imprevizibilă și fluctuantă, ceea ce compromite obținerea unui control glicemic optim. Introducerea analogilor de insulină cu absorbție rapidă, precum insulina Lispro și insulina Aspart, a contribuit la scăderea marcată a incidenței lipoatrofiei în ultimii ani. Prevenția poate fi asigurată prin schimbarea regulată a locurilor de injectare, însă, odată instalată, aceasta poate fi gestionată prin administrarea insulinei la periferia zonei afectate, co-administrarea de glucocorticoizi, precum Dexametazona sau modificarea metodei de administrare a insulinei [44].

Lipohipertrofia reprezintă cea mai comună complicație cutanată asociată terapiei insulinice. Deși utilizarea preparatelor insulinice moderne a contribuit la reducerea prevalenței sale, această modificare cutanată continuă să afecteze controlul metabolic prin alterarea absorbției insulinei. La nivelul zonelor afectate, sensibilitatea dureroasă este diminuată, ceea ce determină ca pacienții să administreze insulina în aceleași locuri, favorizând creșterea țesutului lipohipertrofic. Studiile efectuate pe pacienți cu diabet zaharat tip 1 au raportat o prevalență variabilă: Kordonouri et al. au identificat o incidență de 48%, Partanen și Rissanen de 34,5%, iar Raile et al. de 27,1%. De asemenea, McNally et al. au raportat o incidență de 28% la pacienții cu diabet zaharat tip 2, în timp ce Teft menționează o incidență de 57% atât la diabetici tip 1, cât și tip 2. Hauner et al. au stabilit o incidență de 28,7% la pacienții cu diabet tip 1, dar au remarcat o scădere semnificativă la 3,6% în cazul celor cu diabet tip 2 [45].

10. Infecțiile cutanate

Infecțiile cutanate afectează aproximativ unul din cinci pacienți, apărând de la 20% până la 50% dintre pacienții diabetici, mai frecvent întâlnite în cazul diabetului de tip 2 [46].

Acestea sunt frecvent asociate cu un control glicemic slab, microcirculație deficitară, boala vasculară periferică, neuropatie periferică și răspuns imun diminuat, precum și un mediu bogat în glucoză care facilitează creșterea patogenilor [47] [48].

A. Infecții bacteriene

Infecțiile bacteriene sunt frecvente și pot prezenta o severitate amplificată în rândul pacienților diabetici. Ulcerele de picior diabetic constituie cea mai comună formă de morbiditate asociată cu diabetul, apărând ca urmare a neuropatiei diabetice, care reduce sensibilitatea locală, permițând leziunilor să rămână nerecunoscute. În absența unui tratament adecvat, aceste infecții pot conduce la complicații locale și sistemice grave, inclusiv sepsis, amputație sau deces [47] [49].

Cele mai frecvente infecții bacteriene observate la pacienții diabetici includ:

• Foliculita stafilococică: inflamația foliculilor de păr, manifestată prin apariția papulelor și pustulelor inflamatorii.
• Abcesele cutanate: colecții purulente care necesită drenaj chirurgical.
• Erizipelul: o infecție superficială, caracterizată prin durere și eritem bine delimitat.
• Celulita: o infecție cutanată mai profundă, ce prezintă durere și eritem slab delimitat.

Tratamentul pentru celulita necomplicată și erizipel implică, de regulă, administrarea de antibiotice pe cale orală. Foliculita necomplicată poate fi gestionată cu antibiotice topice. Infecțiile mai severe pot necesita tratamente intravenoase, precum și intervenții chirurgicale de urgență [47] [49].

B. Infecții fungice

Infecțiile fungice sunt, de asemenea, comune în rândul pacienților diabetici. Candidoza muco-cutanată, cea mai frecventă formă, este adesea cauzată de Candida albicans și se caracterizează prin plăci roșii cu exudat alb caracteristic și pustule satelite. Vulvo-vaginita candidozică reprezintă cea mai frecventă formă de infecție în acest context, iar candidoza perianală este frecventă la ambele sexe [46].

Alte forme de infecții fungice includ:

• Cheilita angulară: inflamația colțurilor buzelor.
• Intertrigo: infecția pliurilor cutanate, cu potențial de disconfort semnificativ.
• Eroziunea interdigitală: infecția spațiului dintre degete.
• Paronichia: inflamația țesutului moale din jurul plăcii unghiale.
• Onicomicoza: infecția unghiei, manifestată prin decolorare și îngroșare.

Dermatofitoza se referă la infecțiile cauzate de dermatofiți, cele mai frecvent întâlnite fiind Tinea corporis și Tinea pedis. Tinea pedis, cunoscută și sub denumirea de micoză a piciorului, poate fi asociată cu prurit și eritem, având un impact semnificativ asupra calității vieții pacienților. Onicomicoza este prevalentă în rândul pacienților cu diabet de tip 2 [46].

Tratamentul pentru infecțiile cu Candida implică agenți antifungici topici sau sistemici, în funcție de severitate, iar dermatofitoza necesită medicamente antifungice adecvate, cu monitorizare frecventă pentru prevenirea complicațiilor [47] [48] [49].

C. Fasceita necrozantă

Fasceita necrozantă este o infecție acută, severă și amenințătoare de viață, ce afectează pielea și țesutul subcutanat. Pacienții pot prezenta eritem, indurare și sensibilitate. În zilele următoare, infecția poate progresa către formarea de bule hemoragice. Durerea resimțită este adesea disproporționată în raport cu aspectul leziunii observate la examenul fizic, iar palparea zonei afectate poate provoca crepitații, un semn al implicării profunde a țesutului. Această patologie poate implica orice regiune a corpului, deși extremitățile inferioare sunt cele mai frecvent afectate [47] [48].

O variantă specifică a acestei afecțiuni este gangrena Fournier, care reprezintă o formă de fasceită necrozantă ce afectează perineul sau organele genitale, extinzându-se rapid în țesuturile adiacente. Complicațiile asociate fasceitei necrozante sunt severe și includ tromboză, necroză gangrenată, sepsis și insuficiență multiplă a organelor. Rata de mortalitate pentru această infecție este semnificativă, iar pacienții cu diabet care dezvoltă fasceită necrozantă sunt adesea mai predispuși amputațiilor în timpul procesului de vindecare. Intervenția este considerată de urgență și include debridare chirurgicală extinsă pentru a elimina țesutul infectat, precum și administrarea de antibiotice cu spectru larg pentru a controla infecția. Managementul oportun al acestei afecțiuni este esențial pentru limitarea complicațiilor potențial fatale [47] [48] [49].

D. Eritrasma

Eritrasma este o infecție cutanată cronică, asimptomatică, frecvent întâlnită la pacienții diabetici obezi, fiind cauzată de Corynebacterium minutissimum. Această patologie se prezintă sub formă de pete sau plăci roșii-maro, fine, care sunt clar delimitate, non-pruriginose și non-dureroase. Leziunile se localizează frecvent în zonele intertriginoase, cum ar fi axilele și la nivel inghinal. Datorită aspectului și localizării leziunilor, este important să se efectueze un diagnostic diferențial cu Tinea sau infecțiile cu Candida. Prezența fluorescenței roșii corale sub o lampă Wood poate confirma diagnosticul de eritrasma. Opțiunile terapeutice includ administrarea de Eritromicină sau Clindamicină atât topic, cât și sistemic. De asemenea, măsurile de prevenție, cum ar fi menținerea zonelor afectate uscate și evitarea frecării, sunt importante pentru a reduce riscul de recidivă [49].

E. Mucormicoza

Mucormicoza este o infecție severă, asociată adesea cu cetoacidoza diabetică, provocată de fungi din genurile Mucor sau Rhizopus. Reprezintă o patologie de severitate crescută, care necesită intervenții chirurgicale urgente. Acești fungi preferă medii cu pH scăzut și prosperă în condiții de hiperglicemie, având capacitatea de a utiliza cetonele ca sursă de nutrienți. Mucormicoza rhino-orbital-cerebrală este cea mai frecventă prezentare, cu o evoluție fulminantă, iar tabloul clinic caracteristic include sinusită acută, cefalee, edem facial și necroză tisulară. Evoluția rapidă poate duce la necroză extinsă și la tromboză a structurilor anatomice adiacente. Administrarea de Amfotericină B intravenoasă este standardul de aur în tratament, iar cazurile refractare la acest tratament pot beneficia de terapie cu triazoli noi, precum Posaconazol și Isavuconazol. [48]

Medicii dermatologii sunt implicați activ în evaluarea pacienților cu diabet zaharat sau cu risc crescut de a dezvolta această afecțiune inclusiv în cazurile cu comorbidități predispozante, cum ar fi psoriazisul, vitiligo, hidradenita supurativă și lichenul plan. Acest aspect subliniază necesitatea unei abordări interdisciplinare, esențiale în gestionarea diabetului zaharat și a manifestărilor sale cutanate [50].

11. Psoriazis

Psoriazisul, o dermatoză inflamatorie cronică, poligenică, afectează 2-3% din populația SUA, cu debut frecvent între 15 și 30 de ani. Este asociat cu factori declanșatori precum trauma, medicamente și infecții, iar prevalența sa este crescută la pacienții cu diabet (tip 1 și 2) – circa 9% [49].

Din punct de vedere clinic, pot fi observate papule eritematoase (2-10 mm) de culoare roșu-somon, cu aspect scuamos, localizate predominant în zonele de extensie (coate, genunchi), precum și pe scalp, trunchi și unghii. Desprinderea scuamelor poate genera hemoragii punctiforme, denumite semnul lui Auspitz. De asemenea, fenomenul Koebner, caracterizat prin apariția de noi leziuni în urma traumatismelor, constituie o trăsătură patognomonică. [49][50]

Psoriazisul reprezintă un factor de risc pentru diabetul zaharat, similar cu riscul crescut de infarct miocardic și accident vascular cerebral. [50] Un studiu transversal efectuat în Israel demonstrează o asociere semnificativă între psoriazis, diabet zaharat și ateroscleroză. Utilizarea steroizilor topici puternici și a tratamentelor sistemice (Metotrexat, Ciclosporină, Acitretin) pentru psoriazis a crescut riscul de diabet, iar fototerapia a fost asociată cu o prevalență mai mare de ateroscleroză [51]. Într-un studiu caz-control (16,851 pacienți cu psoriazis vs. 74,987 controale), s-a evidențiat o asociere semnificativă între psoriazis și boala cardiacă ischemică, independent de alți factori de risc cardiovascular, dar cercetări suplimentare sunt necesare pentru elucidarea mecanismelor patofiziologice [52]. O meta-analiză a studiilor observaționale confirmă o asociere ridicată între psoriazis și o prevalență/incidență crescută a diabetului zaharat (risc crescut cu 59% pentru prevalență, 27% pentru incidență), mai ales la pacienții cu psoriazis sever și tineri. Coexistența asocierii sugerează o legătură patofiziologică probabil prin disfuncții imune și oxidative [52].
Datele disponibile evidențiază o asociere importantă între psoriazis și un risc crescut de diabet zaharat și afecțiuni cardiovasculare, subliniind necesitatea unui screening cardiovascular aprofundat la pacienții cu psoriazis, în special la cei cu forme severe sau debut precoce [49].

Tratamentul psoriazisului constă în imunomodulatori topici și sistemici, precum și aplicarea de lumină ultravioletă și laser. Tratamentele topice, deși eficiente în cele mai multe cazuri, au o rată de aderență de 40% din cauza aplicării consumatoare de timp și a inadecvării cosmetice. Fototerapia cu ultraviolete A, ultraviolete B și psoraleni a demonstrat un răspuns bun în cazurile ușoare [49].

12. Vitiligo

Vitiligo este o afecțiune cutanată cronică de depigmentare, cu predispoziție multifactorială și numeroși factori declanșatori. Această patologie poate apărea la orice vârstă, de la copii la adulți, având o incidență maximă raportată în a doua și a treia decadă de viață. Vârsta de debut variază, în general, între sexe, iar prevalența sa se situează între 0,1% și 2% din populația globală, afectând toate rasele în mod egal [53] [54].

Etiologia exactă a vitiligo-ului rămâne necunoscută; totuși, acesta este frecvent asociat cu multiple boli autoimune. Există diverse teorii cu privire la patogeneza acestei afecțiuni de eitologie multifactorială, penetranța incompletă, heterogenitatea genetică și multiplele gene susceptibile fiind implicate. Studiile de familie și cele pe gemeni au demonstrat că moștenirea vitiligo-ului este complexă, implicând atât factori de mediu, cât și genetici. Se sugerează faptul că factorii genetici pot influența, de asemenea, vârsta de debut a vitiligo-ului. Moștenirea acestuia poate include gene asociate cu biosinteza melaninei, reglarea autoanticorpilor și răspunsul la stresul oxidativ [54] [55].

Din punct de vedere clinic, vitiligo se caracterizează prin leziuni cutanate maculare cu diametrul cuprins între 5 mm și 5 cm, având margini convexe, clar delimitate și de culoare alb-palid. Pacienții pot asocia debutul bolii cu ușoare traume fizice, în contextul fenomenului Koebner, în care leziunile de vitiligo apar la locul traumatismului. Această afecțiune progresează treptat, prin mărirea maculelor preexistente sau apariția de noi leziuni [54] [55].

Un studiu genetic recent a demonstrat că diabetul de tip 1 (T1DM) nu doar că este asociat cu vitiligo, ci reprezintă un factor de risc cauzal pentru această afecțiune autoimună. Descoperirile sugerează un posibil rol al limfocitelor CD8+ și al citokinelor inflamatorii în distrugerea melanocitelor, indicând că procesele autoimune implicate în T1DM contribuie, de asemenea, la apariția vitiligo-ului. Acest mecanism ar putea explica de ce pacienții cu diabet de tip 1 prezintă un risc mai mare de a dezvolta boala depigmentară [53].

13. Lichen plan

Lichenul plan oral (LPO) este o dermatoză inflamatorie cronică, de etiologie incertă, cu o prevalență scăzută în populația generală, estimată la 1-2%, prezentând o ușoară predominanță la sexul feminin [56]. Manifestările clinice sunt variabile, cuprinzând șase forme principale: reticulară, papulară, placară, atrofică, erozivă și buloasă [56].

Din punct de vedere clinic, lichenul plan cutanat se manifestă prin erupții papulo-scuamoase, plate, de culoare violacee, cu distribuție predominant simetrică la nivelul zonelor de flexie ale membrelor, mucoasei orale (lichen plan oral), organelor genitale (lichen plan vulvar sau penian), scalpului (lichen planopilaris), unghiilor sau esofagului. Leziunile pot fi izolate sau confluente, formând plăci de dimensiuni variabile, pruriginoase. Prezența striațiilor Wickham (linii fine, albe, reticulare) pe suprafața leziunilor este caracteristică. Se pot observa forme ulcerative sau perforante, iar fenomenul Koebner (apariția de noi leziuni la locul unor traume minore) este frecvent întâlnit. Vindecarea leziunilor este adesea marcată de hiperpigmentare postinflamatorie [15].

Existența unei corelații între LPO și diabetul zaharat este susținută de date epidemiologice, probabil datorită disfuncției endocrine și modificărilor imunitare caracteristice diabetului, care ar putea favoriza apariția LPO. De asemenea, unele medicamente utilizate în terapia antidiabetică pot induce reacții lichenoide, mimând clinic LPO [56].

O meta-analiză recentă a evidențiat o prevalență semnificativ mai mare a LPO la pacienții cu diabet zaharat (9,3% vs. 1,8% în grupul control), discrepanța față de alte studii fiind atribuită criteriilor de selecție variabile (vârstă, sex, tipul de diabet, medicația concomitentă, criteriile diagnostice utilizate) [56]. Această constatare subliniază importanța monitorizării mucoasei orale la pacienții diabetici pentru depistarea precoce și managementul adecvat al LPO [56].

O revizuire sistematică și meta-analiză bazată pe 22 de studii (1966 – 2018) a evidențiat rezultate inconsistente privind relația dintre lichenul plan și diabetul zaharat [57]. Prevalența diabetului zaharat la pacienții cu lichen plan a variat între 1,6% și 37,7%, în timp ce prevalența lichenului plan la pacienții cu diabet zaharat a variat între 0,5% și 6,1% [57].

Managementul lichenului plan cutanat urmărește atenuarea pruritului și controlul leziunilor. Se utilizează corticosteroizi topici, cu potență adaptată la localizare (mare pe trunchi și extremități, medie sau mică pe față și în zonele intertriginoase, pentru a preveni atrofia indusă de steroizi), eficacitatea fiind reevaluată la 3 săptămâni. În cazurile extinse sau refractare, se pot adăuga fototerapia (UVB, PUVA), corticosteroizi intralezionali, sau tratament sistemic (glucocorticoizi, Acitretin, imunosupresoare). Numărul limitat de studii privind eficacitatea diferitelor tratamente se explică prin remisia spontană frecventă a acestei patologii [15].

14. Hidradenita supurativă

Hidradenita supurativă (HS), cunoscută și sub denumirea de boala Verneuil, este o dermatoză inflamatorie cronică, de etiologie multifactorială, caracterizată prin obstrucția ductelor glandelor apocrine. Debutul bolii este, în general, postpubertar, cu o incidență ușor crescută la sexul feminin, însă prevalența scade semnificativ la bărbații cu vârsta peste 50 de ani și la femeile aflate în postmenopauză, sugerând o posibilă influență a hormonilor steroizi, în special a androgenilor, asupra patogenezei. HS se încadrează în cadrul tetradelor ocluziei foliculare, alături de acneea conglobata, celulita disecantă a scalpului și sinusul pilonidal [58].

Patogeneza hidradenitei supurative (HS) este reprezentată de un proces complex, rezultat din interacțiuni intricate între factori genetici, care contribuie la predispoziția individuală, factori hormonali ce reglează activitatea glandelor apocrine, factori imunologici care modulază răspunsul inflamator, precum și factori exogeni, inclusiv utilizarea antiperspiranților, epilarea, obezitatea, expunerea la temperaturi ridicate, precum și fumatul. Obstrucția ductală inițiază un proces inflamator cronic, asociat cu recrutarea celulelor inflamatorii, predominant neutrofile și limfocite, ducând la dilatarea și rupturile glandelor, apariția de abcese și fistule, precum și supurație cronică, fibroză și cicatrizare retractilă caracteristică. Distribuția leziunilor este predominantă în zonele axilare, inghinale, mamare, perineale și sacral, ceea ce reflectă localizarea glandelor apocrine, inclusiv cele situate pe „linia mamară”. [58][59]

Studii extinse și meta-analize au relevat o asociere statistic semnificativă și clinic relevantă între HS și diabetul zaharat (DZ), sugerând o relație fiziopatologică complexă care necesită în viitor investigații suplimentare. O descoperire esențială a acestor cercetări este prevalența crescută a DZ în rândul pacienților cu HS, comparativ cu populația generală, observându-se valori aproape triple în unele analize. [60] Această asociere subliniază importanța implementării unui protocol de screening pentru DZ în rândul pacienților cu HS, în special în cazurile avansate, unde riscul dezvoltării DZ de tip 2 este considerabil amplificat. [59]

De asemenea, cercetările actuale au demonstrat corelații semnificative între variabili precum vârsta înaintată, indicele de masă corporală (IMC) crescut, severitatea HS (evaluată prin scorul mHSS sau stadiul Hurley), calitatea vieții afectată (DLQI) și hipertensiunea arterială, toate fiind asociate cu niveluri crescute de HbA1c. Aceste constatări sugerează o potențială influență a acestor factori asupra patogenezei DZ la pacienții afectați. [59] Inflamația cronică, prezentă atât în HS, cât și în DZ, împreună cu dezechilibrele metabolice, disfuncția celulară și răspunsurile imune anormale, contribuie, de asemenea, la asocierea observată între aceste patologii. [58][59][60]

Evoluția netratată a hidradenitei supurative (HS) determină o agravare a severității afecțiunii, având implicații fizice și sociale semnificative pentru pacienți. Managementul HS este complex și necesită o abordare multidisciplinară, personalizată, care variază de la intervenții locale, cum ar fi antibioticele, corticosteroizii și retinoizii, până la terapii sistemice incluzând imunosupresoare și anticorpi monoclonali. [58]

Concluzii

Această revizuire a literaturii sugerează o asociere complexă și multifactorială între manifestările dermatologice și diabetul zaharat, depășind simpla corelație și sugerând o influență reciprocă între aceste două afecțiuni. Dezechilibrele metabolice caracteristice diabetului, inclusiv hiperglicemia cronică, hiperinsulinemia și disfuncția endotelială, joacă un rol cheie în patogeneza unor dermatoze specifice, precum acantoza nigricans, necrobioza lipoidică diabeticorum, bullosis diabeticorum și dermopatia diabetică.

Prevalența crescută a acestor afecțiuni la pacienții diabetici, corelată cu severitatea diabetului și prezența altor complicații micro- și macrovasculare, subliniază rolul crucial al examinării dermatologice în diagnosticarea și monitorizarea diabetului.

De asemenea, anumite afecțiuni dermatologice, cum ar fi psoriazisul, vitiligo, lichenul plan și hidradenita supurativă, prezintă o prevalență crescută în rândul pacienților diabetici, sugerând astfel o posibilă vulnerabilitate imunologică.

Reacțiile adverse cutanate la tratamentele antidiabetice și incidența crescută a infecțiilor cutanate la pacienții diabetici accentuează necesitatea unei abordări multidisciplinare în managementul diabetului.

Cercetarea viitoare trebuie să se concentreze pe elucidarea completă a mecanismelor patofiziologice implicate, identificarea unor biomarkeri specifici și dezvoltarea unor strategii terapeutice individualizate pentru optimizarea controlului glicemic și prevenirea/tratamentul complicațiilor dermatologice. O astfel de abordare ar conduce la îmbunătățirea semnificativă a rezultatelor clinice și a calității vieții pacienților cu diabet zaharat.

Bibliografie

[1]        Blair M. Diabetes Mellitus Review. Urol Nurs. 2016 Jan;36(1):27.

[2]        Ponce MB, Shields BE. Dermatologic implications of glycemic control medications for patients with type 2 diabetes mellitus. Cutis. 2025 Jan;115(1):7-13.

[3]        Parker ED, Lin J, Mahoney T, Ume N, Yang G, Gabbay RA, et al. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2022. Diabetes Care. 2024 Jan 2;47(1):26–43.

[4]        Ngo A, Froessl L, McWhorter JW, Perkison WB, Katta R. Diabetes detection and prevention in dermatology. Dermatol Pract Concept. 2021 Sep 1;11(4):e2021131.

[5]        Shahzad M, Al Robaee A, Al Shobaili HA, Alzolibani AA, Al Marshood AA, Al Moteri B. Skin manifestations in diabetic patients attending a diabetic clinic in the Qassim region, Saudi Arabia. Med Princ Pract. 2011;20(2):137-141

[6]        Lause M, Kamboj A, Fernandez Faith E. Dermatologic manifestations of endocrine disorders. Transl Pediatr. 2017 Oct;6(4):300-312.

[7]        Phiske MM. An approach to acanthosis nigricans. Indian Dermatol Online J. 2014 Jul-Sep;5(3):239-249.

[8]        Hermanns-Lê T, Scheen A, Piérard GE. Acanthosis nigricans associated with insulin resistance: pathophysiology and management. Am J Clin Dermatol. 2004;5:199–203.

[9]        Van Hattem S, Bootsma AH, Thio HB. Skin manifestations of diabetes. Cleve Clin J Med. 2008;75:772, 774, 776-7.

[10]      Lepe K, Riley CA, Hashmi MF, et al. Necrobiosis lipoidica. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan.

[11]      Murphy-Chutorian B, et al. Dermatologic manifestations of diabetes mellitus. Endocrinol Metab Clin North Am. 2013;42(4):869–898.

[12]      Pannu AK, Suryadevara V. Image diagnosis: bullosis diabeticorum. Perm J. 2019;23:19.042.

[13]      Naik PP, Farrukh SN. Clinical significance of diabetic dermatopathy. Diabetes Metab Syndr Obes. 2020:4823-4827.

[14]      Romano G, Moretti A, Di Benedetto C, Giofrè E, Di Cesare G, Russo L, et al. Skin lesions in diabetes mellitus: prevalence and clinical correlations. Diabetes Res Clin Pract. 1998;39(2):101-106.

[15]      Morgan AJ, Schwartz RA. Diabetic dermopathy: a subtle sign with grave implications. J Am Acad Dermatol. 2008;58(3):447-451.

[16]      Nigwekar SU, Kroshinsky D, Nazarian RM, Goverman J, Malhotra R, Jackson VA, et al. Calciphylaxis: risk factors, diagnosis, and treatment. Am J Kidney Dis. 2015 Jul;66(1):133-46.

[17]      Westphal SG, Plumb T. Calciphylaxis. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan.

[18]      Chertow GM, et al. Effect of cinacalcet on cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med. 2012;367(26):2482-2494.

[19]      Tran K, Boyd KP, Robinson MR, Whitlow M. Dermatology Online J. 2013;19(12):14.

[20]      Pereira M, Pinheiro RR, Lencastre A, Bártolo E. Scleredema diabeticorum. Dermatol Rep. 2022 Nov 21;14(4):9477.

[21]      Martín C, Requena L, Manrique K, Manzarbeitia FD, Rovira A. Scleredema diabeticorum in a patient with type 2 diabetes mellitus. Case Rep Endocrinol. 2011;2011:560273.

[22]      Zaremba J, Zaczkiewicz A, Placek W. Eruptive xanthomas. Postep Derm Alergol. 2013;XXX(6):399–402.

[23]      Abdelghany M. Eruptive xanthoma. Cleve Clin J Med. 2015;82(4):447-451.

[24]      Agrawal P, Pursnani N, Jose R, Farooqui M. Granuloma annulare: a rare dermatological manifestation of diabetes mellitus. J Fam Med Prim Care. 2019 Oct 31;8(10):3419-3421.

[25]      Muhlbauer JE. Granuloma annulare. J Am Acad Dermatol. 1980;3(3):217–230.

[26]      Cyr PR. Diagnosis and management of granuloma annulare. Am Fam Physician. 2006;74(10):1729–1734.

[27]      Ahmad E, Lim S, Lamptey R, et al. Type 2 diabetes. Lancet. 2022;400:1803-1820.

[28]      Samson SL, Vellanki P, Blonde L, et al. American Association of Clinical Endocrinology consensus statement: comprehensive type 2 diabetes management algorithm—2023 update. Endocr Pract. 2023;29:305-340.

[29]      LaMoia TE, Shulman GI. Cellular and molecular mechanisms of metformin action. Endocr Rev. 2021;42:77-96.

[30]      Petrasca A, Hambly R, Kearney N, et al. Metformin has anti-inflammatory effects and induces immunometabolic reprogramming via multiple mechanisms in hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol. 2023;189:730-740.

[31]      Duan W, Ding Y, Yu X, et al. Metformin mitigates autoimmune insulitis by inhibiting Th1 and Th17 responses while promoting Treg production. Am J Transl Res. 2019;11:2393-2402.

[32]      Bharath LP, Nikolajczyk BS. The intersection of metformin and inflammation. Am J Physiol Cell Physiol. 2021;320:C873-C879.

[33]      Sung CT, Chao T, Lee A, et al. Oral metformin for treating dermatological diseases: a systematic review. J Drugs Dermatol. 2020;19:713-720.

[34]      Klapholz L, Leitersdorf E, Weinrauch L. Leucocytoclastic vasculitis and pneumonitis induced by metformin. Br Med J. 1986;293:483.

[35]      Voore P, Odigwe C, Mirrakhimov AE, et al. DRESS syndrome following metformin administration: a case report. Am J Ther. 2016;23:E1970-E1973.

[36]      Kastalli S, El Aïdli S, Chaabane A, et al. Photosensitivity induced by metformin: a report of 3 cases. Tunis Med. 2009;87:703-706.

[37]      Bressler N, Varma R, Doan QV, et al. Underdiagnosis of diabetic macular edema and diabetic retinopathy in the United States: an analysis of 2005–2008 NHANES data. JAMA Ophthalmol. 2014;132(2):168-173.

[38]      Jager RD, Mieler WF, Miller JW. Age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2008;358(24):2606-2617.

[39]      Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35(3):556-564.

[40]      Parving HH, Mauer M, Fioretto P, et al. Diabetic nephropathy. In: DeFronzo RA, Ferrannini E, Zimmet P, Alberti G, editors. International textbook of diabetes mellitus. 4th ed. Hoboken: Wiley-Blackwell; 2015. p. 833-891.

[41]      Molitch ME, Adler AI, Flyvbjerg A, et al. Diabetic kidney disease: a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes. Kidney Int. 2015;87(1):20-30.

[42]      Papatheodorou K, Banach M, Bekiari E, et al. Complications of diabetes 2017. J Diabetes Res. 2018;2018:3086167.

[43]      Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1):137-188.

[44]      Fagherazzi G, Ravaud P. Digital diabetes: perspectives for diabetes prevention, management and research. Diabetes Metab. 2019;45(4):322-329.

[45]      Singh R, Kaur N, Kishore L. Management of diabetic complications: a chemical constituents based approach. J Ethnopharmacol. 2013;150(1):51-70.

[46]      Harding JL, Pavkov ME, Magliano DJ, et al. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia. 2019;62(1):3-16.

[47]      Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005;54(6):1615-1625.

[48]      Ceriello A, De Cosmo S, Rossi MC, et al. Variability in HbA1c and diabetes complications: the Italian Diabetes and Complications Study. Diabetes Care. 2017;40(3):367-374.

[49]      Feldman EL, Nave KA, Jensen TS, Bennett DL. New horizons in diabetic neuropathy: mechanisms, bioenergetics, and pain. Neuron. 2017;93(6):1296-1313.

[50]      Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, et al. Diabetic neuropathy: a position statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017;40(1):136-154.

[51]      Vinik AI, Casellini CM. Guidelines in the management of diabetic nerve pain: clinical utility of pregabalin. Diabetes Metab Syndr Obes. 2013;6:57-78.

[52]      Bansal V, Kalita J, Misra UK. Diabetic neuropathy. Postgrad Med J. 2006;82(964):95-100.

[53]      Hicks CW, Selvin E. Epidemiology of peripheral neuropathy and lower extremity disease in diabetes. Curr Diab Rep. 2019;19(10):86.

[54]      Powers AC, Stafford JM, Rickels MR. Diabetes mellitus: complications. In: Jameson JL, Fauci AS, Kasper DL, et al., editors. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 21st ed. New York: McGraw Hill; 2022. p. 2855-2875.

[55]      Altabas V. Drug treatment of diabetes mellitus-related neuropathy: a pathophysiology-based approach. Acta Clin Croat. 2012;51(3):491-498.

[56]      Feldman EL, Callaghan BC, Pop-Busui R, et al. Diabetic neuropathy. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):41.

[57]      Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Handb Clin Neurol. 2014;126:63-79.

[58]      Pop-Busui R. Cardiac autonomic neuropathy in diabetes: a clinical perspective. Diabetes Care. 2010;33(2):434-441.

[59]      Vinik AI, Maser RE, Ziegler D. Autonomic imbalance: prophet of doom or scope for hope? Diabet Med. 2011;28(6):643-651.

[60]      Tesfaye S, Boulton AJ, Dyck PJ, et al. Diabetic neuropathies: update on definitions, diagnostic criteria, estimation of severity, and treatments. Diabetes Care. 2010;33(10):2285-2293.