Mecanismele de apariție a chimiorezistenței în bolile oncologice

Chimiorezistența reprezintă un fenomen complex și multifactorial în care tumorile devin rezistente la terapiile farmacologice utilizate în tratamentul lor. Acest fenomen a fost observat pentru prima dată în cazul bacteriilor rezistente la antibiotice, dar a fost ulterior identificat și în bolile oncologice. Chimiorezistența în cancer poate fi determinată de mai mulți factori, inclusiv heterogenitatea genetică a tumorii, modificări genetice, influențe din mediul tumoral și mecanisme celulare specifice [1].

Instabilitatea genomică și heterogenitatea genetică intercelulară se manifestă la diferite niveluri în diverse tipuri de cancer și este rezultatul unor factori atât intrinseci, cât și extrinseci. Factorii intrinseci includ variații genetice primare, stadiul ciclului celular și alte modificări la nivel celular, inclusiv alterări ale genelor, mutații și modificări ale microARN-urilor. Factorii extrinseci includ pH-ul, hipoxia și semnalizarea paracrină cu alte celule din mediu. Toate aceste modificări contribuie la heterogenitatea tumorii, ceea ce înseamnă că celulele tumorale pot fi diferite genetic chiar și în același tip de cancer. Acest lucru are un impact asupra rezistenței la tratamentele medicamentoase și asupra prognosticului pacienților [2-8].
Comunicarea se desfășoară între celulele tumorale, celulele stromale și matricea extracelulară, iar această interacțiune celulară are un rol semnificativ în dezvoltarea rezistenței la tratamentele medicamentoase. De asemenea, se menționează că factorii de creștere și citokinele produse în mediul microtumoral furnizează semnale suplimentare care contribuie la creșterea și supraviețuirea celulelor tumorale. Această comunicare și semnalizare cresc rezistența la medicamente și sunt considerate factori importanți în explicarea recidivelor și a dificultăților de tratament în cazurile de cancer. Se indică faptul că mediul microtumoral joacă un rol cheie în rezistența la medicamente, iar acest lucru poate fi observat atât în ceea ce privește adeziunea celulară, cât și în ceea ce privește substanțele solubile care afectează comportamentul celulelor tumorale. Aceste substanțe includ o serie de factori de creștere și citokine precum inclusiv VEGF (factorul de creștere a endoteliului vascular). ); bFGF (factor de creștere a fibroblastelor de bază); SDF-1 (factor 1 derivat din celulele stromale); IL-6 (interleukină-6); NO (oxid nitric); IL-3 (interleukină-3), G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite); M-CSF (factor de stimulare a coloniilor de macrofage); GM-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite-macrofage); super-membrii familiei TNF BAFF (factor de activare a celulelor B din familia TNF) și APRIL (un ligand care induce proliferarea); și multe altele prin interacțiunea celulelor tumorale [9,10].
Deși chimioterapia poate afecta o mare parte din celulele tumorale, celulele stem tumorale au dezvoltat mecanisme speciale pentru a rezista agenților chimioterapici, inclusiv supraexpresia situsului de legare al ATP și transportori de medicamente precum ABCB1 și ABCG2. Aceste mecanisme îi protejează pe aceștia de efectele agenților chimioterapici. Celulele stem neoplazice au caracteristici care le asigură o durată lungă de viață, cum ar fi: starea dormantă relativă, rezistența la medicamente și toxine prin expresia transportatorilor de eflux de medicamente, capacitatea activă de reparare a ADN-ului și rezistența la apoptoză. Acest lucru face ca aceste celule să rămână stabile în timpul tratamentelor, iar în unele cazuri, pot provoca recidivă sau metastaze la distanță. Un alt aspect abordat este implicarea familiei de enzime glutation S-transferază (GST) în rezistența la medicamente. Enzimele GST pot crește rezistența la medicamente în celulele neoplazice prin detoxifierea medicamentelor antineoplazice sau prin inhibarea căii protein-kinazei activate de mitogen (MAPK) în calea RAS-MAPK.
Rezistența multimedicamentoasă (MDR) în chimioterapia antineoplazică a fost subliniată ca fiind capacitatea celulelor tumorale de a supraviețui împotriva unei game largi de medicamente antineoplazice. Mecanismul MDR poate fi dezvoltat prin eliberarea crescută a medicamentului în afara celulelor; astfel că absorbția medicamentului este redusă în aceste celule. Un mecanism important al MDR implică transportatorii ABC, care facilitează eliminarea medicamentelor din celule. Acești transportatori includ proteina rezistentă la cancerul de sân (BCRP/ABCG2) și P-Glycoprotein (P-gp), care pot lega și elimina diverse medicamente, cum ar fi Doxorubicină, Vinblastină și Taxol, din celule prin hidroliză ATP [11,12].
Absorbția medicamentelor în celule poate avea loc prin diferite mecanisme, cum ar fi transport pasiv, difuziunea facilitată sau transportul activ. Rezistența la medicamente poate să apară prin reducerea numărului de transportori sau prin mutații care afectează legarea medicamentelor la acești transportori. Apoptoza are un rol important în rezistența la medicamente, evidențiind că moartea celulară poate fi mediată atât prin căi interne, cât și externe. Mutațiile genetice, cum ar fi cele în gena p53, pot afecta răspunsul celular la agenții chimioterapici și pot induce rezistența la apoptoză. Metabolizarea agenților chimioterapici prin enzime, precum citocromul P450, poate influența eficacitatea acestor agenți în tratamentul cancerului. Alterările epigenetice, cum ar fi metilarea ADN-ului și modificările histonice, sunt și ele menționate ca factori implicați în rezistența la medicamente, iar miARN-urile sunt evidențiate ca reglatori importanți ai expresiei genelor implicate în cancer și rezistența la tratamente [13].
În concluzie, chimiorezistența este un fenomen complex determinat de o varietate de mecanisme genetice, celulare și moleculare. Înțelegerea acestor mecanisme este esențială pentru dezvoltarea unor strategii mai eficiente de tratament și pentru creșterea șanselor de succes în lupta împotriva bolilor oncologice. Personalizarea tratamentului în funcție de profilul genetic și molecular al tumorii poate reprezenta o abordare promițătoare în gestionarea chimiorezistenței în cancer.

Bibliografie:

1. Haider, T., Pandey, V., Banjare, N. et al. Drug resistance in cancer: mechanisms and tackling strategies. Pharmacol. Rep 72, 1125–1151 (2020). https://doi.org/10.1007/s43440-020-00138-7
2. Housman G, Byler S, Heerboth S, Lapinska K, Longacre M, Snyder N, Sarkar S. Drug resistance in cancer: an overview. Cancers (Basel). 2014 Sep 5;6(3):1769-92. doi: 10.3390/cancers6031769. PMID: 25198391; PMCID: PMC4190567.
3. Longley DB, Johnston PG. Molecular mechanisms of drug resistance. J Pathol 2005;205(2):275-92. doi: 10.1002/path.1706
4. Benner SE, Wahl GM, Von Hoff DD. Double minute chromosomes and homogeneously staining regions in tumors taken directly from patients versus in human tumor cell lines. Anticancer Drugs 1991;2(1):11-25. doi: 10.1097/00001813-199102000-00002
5. Arora VK, Schenkein E, Murali R, Subudhi SK, Wongvipat J, Balbas MD, et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 2013;155(6):1309-22. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.012
6. Gupta PB, Fillmore CM, Jiang G, Shapira SD, Tao K, Kuperwasser C, et al. Stochastic state transitions give rise to phenotypic equilibrium in populations of cancer cells. Cell 2011;146(4):633-44. doi: 10.1016/j.cell.2011.07.026
7. Kreso A, O’Brien CA, van Galen P, Gan OI, Notta F, Brown AM, et al. Variable clonal repopulation dynamics influence chemotherapy response in colorectal cancer. Science 2013;339(6119):543-8. doi: 10.1126/science.1227670
8. Nathanson DA, Gini B, Mottahedeh J, Visnyei K, Koga T, Gomez G, et al. Targeted therapy resistance mediated by dynamic regulation of extrachromosomal mutant EGFR DNA. Science 2014;343(6166):72-6. doi: 10.1126/science.1241328
9. Gatenby RA, Gillies RJ, Brown JS. The evolutionary dynamics of cancer prevention. Nat Rev Cancer 2010;10(8):526-7. doi: 10.1038/nrc2892
10. Junttila MR, de Sauvage FJ. Influence of tumour micro-environment heterogeneity on therapeutic response. Nature 2013;501(7467):346-54. doi: 10.1038/nature12626
11. Zahreddine H, Borden KL. Mechanisms and insights into drug resistance in cancer. Front Pharmacol 2013;4:28. doi: 10.3389/fphar.2013.00028
12. Michael M, Doherty MM. Tumoral drug metabolism: Overview and its implications for cancer therapy. J Clin Oncol 2005;23(1):205-29. doi: 10.1200/JCO.2005.02.120
13. Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. Adv Pharm Bull. 2017 Sep;7(3):339-348. doi: 10.15171/apb.2017.041. Epub 2017 Sep 25. PMID: 29071215; PMCID: PMC5651054.