Medicaţia antidiabetică inovatoare la graniţa dintre specialităţi

Sindromul metabolic (SM) şi diabetul zaharat reprezintă actualmente o provocare a sistemului de sănătate publică la nivel mondial. Deşi Organizația Mondială a Sănătății (OMS) constată o creștere a speranței de viață a pacienţilor cu diabet, ca urmare a scăderii ratelor de mortalitate, totuşi nu se înregistrează şi o scădere corespunzătoare a incidenţei complicaţiilor diabetului zaharat. [1,2]. Obezitatea și diabetul zaharat de tip 2 (DZ2) sunt în creștere în societatea modernă ca urmare a modificărilor dietei și ale stilului de viață [1,2]. Durata de viață mai lungă și viața sedentară duc la o creștere a bolilor cronice care necesită o abordare terapeutică şi un management pluridisciplinar. [2]

Creșterea tuturor formelor de sindrom metabolic (SM) este strâns legată de epidemia globală de obezitate [1]. O problemă de sănătate publică bine-cunoscută, DZ2 este o afecțiune metabolică progresivă cu incidență în creștere și prevalență pandemică [2]. DZ2 contribuie major la dezvoltarea SM și este asociat cu un risc crescut de boli cardiovasculare, insuficiență renală și orbire. [2]
Prevenirea și gestionarea DZ2 și SM necesită o abordare cu mai multe fațete care include modificări ale stilului de viață, cum ar fi obiceiuri alimentare sănătoase și activitate fizică regulată, precum și intervenții farmacologice ţintite, iniţiate cât mai timpuriu. [1]
DZ2 este o afecțiune cronică marcată de hiperglicemie ce prezintă un risc crescut de complicații microvasculare, cum ar fi retinopatie, nefropatie sau neuropatie, complicații macrovasculare, precum boala aterosclerotică, boala arterială periferică, accidentul vascular cerebral sau boala coronariană și afectarea cognitivă. [4,5]
Abordarea terapeutică modernă pentru pacientul cu DZ2 presupune personalizarea tratamentului pentru atingerea obiectivelor metabolice, dar mai ales pentru a preveni, sau dacă este cazul, chiar de a trata complicaţiile menţionate şi de a reduce nevoia de spitalizare şi mortalitatea de orice cauză. [4,5]
În ultimii ani, pacienţii cu DZ2 au beneficiat de opțiuni terapeutice inovatoare superioare medicaţiei antihipoglicemiantelor vechi, care împreună cu o dietă adecvată și exerciții fizice, îmbunătățesc controlul metabolic, promovează pierderea în greutate, scad mortalitatea de cauză cardiovasculară şi reduc progresia bolii renale.
Dintre aceste terapii antidiabetice care au revoluţionat abordarea terapeutică şi managementul pacientului cu DZ2 se numără clasa analogilor de GLP1ra (agoniştii receptorilor de glucagonlikepeptid) şi ai SGLT2i (inhibitorii co-transportorului 2 de glucoză).
Moleculele clasei de GLP-1ra au calitatea de a reduce glicemia prin stimularea secreţiei de insulină şi reducerea secreţiei de glucagon într-o manieră dependentă de glucoză. Avantajul acestui mecanism de acţiune îl reprezintă riscul mic de hipoglicemie pe lângă multiplele beneficii metabolice şi extrametabolice documentate într-o serie impresionantă de studii.
Plecând de la date fiziologice concrete legate de prezenţa receptorilor de GLP1 în mai multe ţesuturi şi organe (pancreas, plămâni, inimă, vase de sânge, sistem imunitar, sistem digestiv, ficat, creier, rinichi), această clasă de medicamente îşi dovedeşte excelentele beneficii metabolice dar şi extrametabolice.
Prin întârzierea golirii gastrice în etapa postprandială timpurie, aceste molecule pot regla glicemiile postprandiale dar promovează şi saţietatea precoce, aspect care explică şi pierderea în greutate, independent de dietă. La nivelul creierului, date recente arată că au capacitatea de a scădea neuroinflamaţia, inhibă senzaţia de foame prin scăderea apetitului, îmbunătăţeşte funcţia cognitivă şi răspunsul inflamator la nivelul astrocitelor şi microgliei. [6,7,8]
La nivelul vaselor de sânge, GLP1ra îmbunătăţesc vasodilataţia, funcţia endotelială, stabilizează fluxul de sânge, scad agregarea plachetară şi stabilizează placa de aterom. Ca urmare a acestor efecte, la nivel cardiovascular se înregistrează beneficii remarcabile prin scăderea inflamaţiei, a metabolismului acizilor graşi îmbunătăţind tensiunea arterială sistolică, funcţia cardiacă şi per ansamblu, scad efectul nociv al factorilor de risc cardiovasculari. Asupra profilului lipidic, date importante arată o scădere semnificativă a concentraţiei totale de colesterol şi a LDL colesterol, a trigliceridelor, precum şi a concentraţiei de apolipoproteina B48 (ApoB 48), în cursul tratamentului cu GLP1ra.
Cele mai impresionante efecte ale GLP1ra se regăsesc la nivelul pancreasului şi ficatului, unde impactul este dovedit în reducerea apoptozei celulei beta secretoare de insulină şi stimularea secreţiei de insulină, scăderea producţiei de glucoză şi a conversiei carbohidraţilor în grăsime la nivel hepatic. Efectele de reducere a fibrozei hepatice în steato hepatită precum şi ameliorarea bolii ficatului gras non-alcoolic déjà surescită specialiştii gastroenterologi. [9-14]
Dintre cele mai cunoscute şi utilizate molecule, disponibile în Europa dar şi în România sunt semaglutida, liraglutida, exenatida şi dulaglutida.
Atât semaglutida, cât și dulaglutida sunt administrate o dată pe săptămână, injectabil subcutanat. Dozele recomandate sunt individualizate, în anumite cazuri fixe sau titrabile.
Beneficiile metabolice se reflectă în reducerea hemoglobinei A1c (HbA1c). Studiul comparativ SUSTAIN 7 a investigat semaglutida versus dulaglutida. Semaglutida a avut o reducere mai mare a HbA1c în comparație cu dulaglutida (-1,4 vs -1,1, respectiv, p=0,002) comparând dulaglutida 0,75 mg și semaglutida 0,5 mg. Un procent mai mare de pacienți au reușit să obţină HbA1c <7% în săptămâna 40 prin administrarea de semaglutidă de 0,5 mg (65% vs 51%, p=<0,0001).
Semaglutida și dulaglutida au rezultate similare de eficacitate. Se remarcă o diferență atunci când se iau în considerare măsurile de precauție. Riscul de pancreatită acută sau agravarea retinopatiei diabetice sunt comparative pentru ambele molecule, de aceea pacienții cu antecedente de retinopatie diabetică sau pancreatită trebuiesc evaluați şi monitorizați cu atenţie. Când se analizează avertismentele și măsurile de precauție ale semaglutidei și dulaglutidei, se remarcă o diferență între cele două: dulaglutida nu include precauția pentru retinopatie. Incidența retinopatiei diabetice a fost raportată în studiul SUSTAIN 6, un studiu privind rezultatele cardiovasculare pentru semaglutidă. Semaglutida a fost asociată cu risc crescut de retinopatie diabetică comparativ cu placebo. Lipsa agravării retinopatiei diabetice în cursul tratamentului cu dulaglutidă se poate datora unor studii care nu includ retinopatia drept criteriu de excludere a rezultatului de siguranță. [15-22]
Un studiu observațional efectuat în 2020 care evaluează eficacitatea și aderența terapeutică la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 iniţiaţi cu dulaglutidă comparativ cu semaglutidă subcutanată arată că ambele medicamente au indus o reducere semnificativă a nivelului glicemiei precum şi a greutății. Ambele medicamente au obținut o pierdere în greutate mai mare decât cea așteptată, în comparaţie cu greutatea corporală inițială.
Semaglutida, în special, este una din moleculele noi create dar care şi-a dovedit eficiența superioară în scăderea greutății corporale și a glicemiei. Primul GLP1ra cu administrare orală este disponibil recent şi la noi în ţară şi beneficiile acestei forme sunt comparabile cu cele din formula injectabilă. Studii dedicate acestei formulări noi (PIONEER) au arătat, comparativ cu alte antidiabetice sau placebo, beneficii similare formulei injectabile. Sunt încă studii în derulare care vor aduce informaţii noi în acest sens. [15-22]
Similar cu alte medicamente din clasa de agonişti ai receptorilor GLP-1, cele mai frecvent raportate efecte adverse asociate tratamentului au fost de natură gastrointestinală și au inclus greață, vărsături și diaree. În studiile de farmacologie clinică efectuate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2, majoritatea evenimentelor gastrointestinale au fost raportate în primele 2-3 zile după doza inițială și au scăzut cu dozele ulterioare. [23]
Semaglutida și Dulaglutida au ambele contraindicații pentru antecedentele personale sau familiale de carcinom medular tiroidian sau pacienți cu sindrom de neoplazie endocrină multiplă. Chiar şi aşa, recomandările de prescriere ale Uniunii Europene pentru agoniştii receptorilor GLP-1 nu includ contraindicarea antecedentelor personale sau familiale de carcinom medular tiroidian sau neoplazie endocrină multiplă, însă se recomandă evitatarea terapiei la aceşti pacienţi. [24-27]
Datorită efectelor benefice în ceea ce priveşte reducerea riscului de mortalitate din cauza evenimentelor CV, cum ar fi infarctul miocardic acut și accidentul vascular cerebral, toate ghidurile atât cele internaţionale cât şi naţionale recomandă în special tratamentul cu GLP-1ra la pacienții cu boală vasculară aterosclerotică preexistentă. GLP-1ra pot ajuta, de asemenea, la prevenirea complicațiilor renale ale diabetului de tip 2. Alte domenii de cercetare active în domeniul GLP-1ra sunt definirea subgrupurilor din cadrul populației cu diabet zaharat de tip 2 care beneficiază în mod deosebit de tratamentul cu GLP-1ra. Acestea includ abordări farmacogenomice și caracterizarea pacienţilor non-respondenți. Sunt explorate indicații noi pentru GLP-1ra în afara diabetului de tip 2, cum ar fi diabetul de tip 1, bolile neurodegenerative, sindromul de ovar polichistic, remodelarea osoasă, osteoporoza, psoriazisul şi cancerul. Astfel, în mai puţin de 20 de ani de la indicaţia lor inițială, GLP-1ra au devenit o clasă bine stabilită de agenți antihiperglicemianți, care au și potențialul de dezvoltare ulterioară și un impact în creștere pentru prevenirea şi tratarea diabetului de tip 2 dar şi a altor patologii cronice. [23-27]
O altă clasă la fel de importantă ca şi cea a GLP1ra, o reprezintă terapia cu inhibitorii SGLT2 (canagliflozină, dapagliflozină și empagliflozină). La fel ca şi la GLP1ra, inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză (SGLT2) se utilizează în asociere cu regim alimentar și exercițiu fizic la pacienții cu diabet de tip 2, în monoterapie sau în combinație cu alte medicamente antidiabetice. SGLT2 se află exprimaţi la nivelul tubilor renali proximali și sunt responsabili pentru reabsorbția glucozei filtrate din lumenul tubular. Acţiunea SGLT2i este aceea de a bloca activitatea SGLT2, astfel încât, vor determina eliminarea glucozei prin urină şi reducerea valorilor glicemice prin intermediul acestui mecanism independent de insulină. [28-30]
Prin studiile dedicate inhibitorilor co-transportorului sodiu-glucoză de tip 2 (SGLT2), s-au obţinut rezultate ce au dovedit beneficii importante în ceea ce priveşte protecția cardiovasculară și renală la pacienții cu diabet zaharat de tip 2. Trei studii clinice mari, care au schimbat radical atitudinea glucocentrică a pacientului diabetic, au arătat eficacitatea terapiei cu SGLT2i dincolo de beneficiul metabolic.
„The Lancet” a publicat o meta-analiză a acestor trei studii clinice care a arătat că atât pacienții cu boală cardiovasculară aterosclerotică, precum și cei care prezintă doar factori de risc CV, prezintă beneficii suplimentare la utilizarea de inhibitori SGLT2. [31-34]
Cumulate, aceste 3 mari studii clinice care au inclus pacienți cu diabet de tip 2 au evaluat răspunsul terapeutic la inhibitori SGLT2 a peste 20.000 de pacienți cu boală cardiovasculară (CV) aterosclerotică (boală cardiacă ischemică, boală cerebrovasculară, boală arterială periferică) și peste 13.000 de pacienți fără boală CV, însă cu factori de risc CV multipli (vârstă avansată, dislipidemie, hipertensiune arterială, fumat). EMPA-REG OUTCOME, DECLARE-TIMI 58 şi CANVAS au arătat că inhibitorii SGLT2 reduc semnificativ numărul de spitalizări pentru insuficiență cardiacă (31%), decesele CV cumulate cu spitalizări pentru insuficiență cardiacă (23%), evenimentele majore cardiovasculare (11%) și boală renală (45%), atât la pacienții cu boală CV aterosclerotică, cât și la cei care prezintă doar factori de risc. În ceea ce priveşte beneficiile protectoare cardiovasculare și renale, acestea variază, însă sunt prezente la ambele categorii de pacienți cu diabet de tip 2. În mod specific, reducerea spitalizărilor pentru insuficiență cardiacă și protecția renală au fost semnificative la ambele categorii de pacienți: cei cu ateroscleroză și la cei fără boală CV, însă cu factori de risc. [35-37]
Dintre efectele adverse ale clasei SGLT2i, riscul de infecţii de tract urinar de cetoacidoză au fost cele mai frecvent menţionate.
Aşadar, tratamentul cu inhibitor al co-transportatorului de sodiu/glucoză-2 (SGLT-2) reduce și evenimentele CV, în mod special prin efectul de reducere a complicațiilor insuficienței cardiace, riscul individual de complicații ischemice sau insuficiența cardiacă ale pacientului cu diabet ar trebui să fie premiza medicală care să ghideze alegerea tratamentului.
Pentru beneficiile extraordinare ale acestor clase terapeutice antidiabetice, ghidul Societății Europene de Cardiologie recomandă pacienților cu diabet zaharat acordarea unei atenţii speciale asupra riscului cardiovascular şi militează pentru iniţierea cât mai precoce a celor două clase terapeutice antidiabetice.
Studiile clinice efectuate cu privire la siguranţa cardiovasculară a medicamentelor pentru diabetul de tip 2 au dus la o schimbare de paradigmă, demonstrând siguranța și eficacitatea cardiovasculară a inhibitorilor SGLT2 (inhibitorii co-transportorului 2 de sodiu-glucoză) și a agoniștilor receptorilor GLP-1 pentru diabetul de tip 2.
SGLT-2i și GLP-1ra, două noi clase de medicamente antidiabetice, s-au dovedit a fi eficiente în atingerea controlului glicemic, metabolic și a greutății, precum și în reducerea riscului de deces CV și infarct miocardic non-letal, cunoscute ca evenimente cardiovasculare adverse majore [37-48]. Mai mult, aceste medicamente au arătat și rezultate promițătoare în reducerea riscului de spitalizare cu insuficiență cardiacă și progresia bolii renale [37-48]. Cu toate acestea, sunt încă necesare date de siguranță și eficacitate pe termen lung pentru a evalua pe deplin beneficiile și riscurile potențiale ale acestor medicamente în gestionarea diabetului.
În lumina acestor date şi descoperiri ştiinţifice remarcabile, GLP1ra şi SGLT2 devin clase terapeutice care excaladează recomandarea terapeutică iniţială, aceea de antihiperglicemiante şi reuşesc să aducă lângă pacientul cu diabet tip 2 atât medicul endocrinolog, cardiolog şi nefrolog pentru a individualiza abordarea terapeutică şi a acţiona eficient pe toate componentele sindromului reno-cardio-metabolic, care de fapt este abordarea corectă şi integrată a acestor pacienţi.

Bibliografie:

1. Matheson, G.O.; Klügl, M.; Engebretsen, L.; Bendiksen, F.; Blair, S.N.; Börjesson, M.; Budget, R.; Derman, W.; Erdener, U.; Ioannidis, J.; et al. Prevention and management of non-communicable disease: the IOC consens us statement, Lausanne 2013. Sports Med. 2013, 43, 1075-1088.
2. Jakovljevic, M.; Cerda, A.A.; Liu, Y.; García, L.; Timofeyev, Y.; Krstic, K.; Fontanesi, J. Sustainability Challenge of Eastern Europe – Historical Legacy, Belt and Road Initiative, Population Aging and Migration. Sustainability 2021, 13, 11038.
3. Papotti, B.; Marchi, C.; Adorni, M.P.; Potì, F. Drug-drug interactions in polypharmacy patients: The impact of renal impairment. Curr Res Pharmacol Drug Discov, 2021, 2, 100020.
4. Peron, E.P.; Ogbonna, K.C.; Donohoe, K.L. Antidiabetic medications and polypharmacy. Clin Geriatr Med, 2015, 31, 17–vii.
5. Marx, N.; McGuire, D.K.; Perkovic, V.; Woerle, H.J.; Broedl, U.C.; von Eynatten, M.; George, J.T.; Rosenstock, J. Composite Primary End Points in Cardiovascular Outcomes Trials Involving Type 2 Diabetes Patients: Should Unstable Angina Be Included in the Primary End Point?. Diabetes care. 2017, 40, 1144–1151.
6. Hansen HH et al. J Alzheimers Dis 2015;46:877–88. 2. Zhao L et al. Nature Comm 2020; 11:4413(figure adapted from publication).
7. Secher A et al. Oral presentation at Virtual Alzheimer’s Disease/Parkinson’s Disease International Conference, March 9–14, 2021.
8. Rakipovski G et al. JACC Basic Transl Sci 2018; 3:844–57.
9. Campbell JE, Drucker DJ. Cell Metab 2013; 17:819–837.
10. Marso SP et al. N Engl J Med 2016; 375:311–322.
11. Ryan D, Acosta A. Obesity 2015; 23:1119–1129.
12. Hogan AE et al. Diabetologia. 2014;57:781–784; 5. Baggio LL, Drucker DJ. J Clin Invest 2014; 124:4223–4426.
13. Bagger JI et al. Clin Endocrinol Metab 2015;100:4541–4552; 15. Hsieh J et al. Diabetologia 2010; 53:552–561.
14. Xie Z et al. Front Mol Neurosci 2021; 14:750726.
15. Hupfeld, C.; Mudaliar, S. Navigating the „MACE” in Cardiovascular Outcomes Trials and decoding the relevance of Atherosclerotic Cardiovascular Disease benefits versus Heart Failure benefits. Diabetes, Obes Metab. 2019, 21, 1780–1789.
16. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Ørskov C., Holst J.J., Ebert R., Creutzfeldt W. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 [7-36 amide] but not of synthetic human gastric inhibitory polypeptide in patients with type-2 diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigation. 1993; 91:301–307. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
17. Nauck M.A., Weber I., Bach I., Richter S., Ørskov C., J.J. H. Normalization of fasting glycaemia by intravenous GLP-1 ([7-36 amide] or [7-37]) in Type 2-diabetic patients. Diabetic Medicine. 1998; 15:937–945. [PubMed] [Google Scholar]
18. Nauck M.A., Kleine N., Ørskov C., Holst J.J., Willms B., Creutzfeldt W. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia. 1993; 36:741–744. [PubMed] [Google Scholar]
19. Deacon C.F., Nauck M.A., Toft-Nielsen M., Pridal L., Willms B., Host J.J. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide 1 are rapidly degraded from the NH2-terminus in type 2-diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes. 1995;44:1126–1131. [PubMed] [Google Scholar]
20. Deacon C.F., Pridal L., Klarskov L., Olesen M., Holst J.J. Glucagon-like peptide 1 undergoes differential tissue-specific metabolism in the anesthetized pig. American Journal of Physiology. 1996; 271:E 458–E 464. [PubMed] [Google Scholar]
21. Nauck M.A., Heimesaat M.M., Behle K., Holst J.J., Nauck M.S., Ritzel R. Effects of glucagon-like peptide 1 on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2002; 87:1239–1246. [PubMed] [Google Scholar]
22. Wettergren A., Schjoldager B., Mortensen P.E., Myhre J., Christiansen J., Holst J.J. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastric and pancreatic functions in man. Digestive Diseases and Sciences. 1993; 38:665–673. [PubMed] [Google Scholar]
23. National Library of Medicine. Semaglutide. Drug Label Information. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=adec4fd2-6858-4c99-91d4-531f5f2a2d79Updated January 16, 2020.
24. National Library of Medicine. Dulaglutide. Drug Label Information. DailyMed. https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=463050bd-2b1c-40f5-b3c3-0a04bb433309Updated September 26, 2019.
25. Romera, I., Cebrián-Cuenca, A., Álvarez-Guisasola, F. et al. A Review of Practical Issues on the Use of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists for the Management of Type 2 Diabetes. Diabetes Ther 10, 5—19 (2019) doi:10.1007/s13300-018-0535-9
26. Vilsboll T, Bain SC, Leiter LA et al. Semaglutide, reduction in glycated haemoglobin and the risk of diabetic retinopathy. Diabetes Obes Metab. 2018 Apr;20(4):889-897. doi: 10.1111/dom.13172
27. Novo Nordisk. Ozempic vs Trulicity SUSTAIN7. Ozempic website. www.ozempicpro.com/clinical-data/ozempic-vs-trulicity.html Reviewed January 2020. Future perspectives in diabesity treatment: Semaglutide, a glucagon like peptide 1 receptor agonist (Review).
28. Einarson TR et al. Cardiovasc Diabetol 2018;17:83.
29. Morrish NJ et al. Diabetologia 2001; 44(Suppl. 2):S14.
30. Sarraf M et al. Clin J Am SocNephrol 2009; 4:2013.
31. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet 2018; 392:1789.
32. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Lancet 2016; 388:1459.
33. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015; 314:52.
34. Wen C et al. Kidney Int 2017; 92:388.
35. Häring H-U et al. Diabetes Care 2014; 37:1650.
36. Lavelle-Gonzalez FJ et al. Diabetologia 2013; 56:2582.
37. Bailey CJ et al. Lancet 2010; 375:2223.
38. Zelniker A et al. Lancet 2018; 393:31.
39. Perkovic V et al. N Engl J Med 2019; 380:2295.
40. McMurray J et al. N Engl J Med 2019; 381:1995.
41. ClinicalTrials.gov. NCT03521934.
42. ClinicalTrials.gov. NCT03057977.
43. ClinicalTrials.gov. NCT03057951.
44. ClinicalTrials.gov. NCT03036150.
45. ClinicalTrials.gov.NCT03619213.
46. ClinicalTrials.gov. NCT03315143.
47. ClinicalTrials.gov. NCT03594110.
48. ClinicalTrials.gov. NCT03819153.