Oncodermatologie – prezent și viitor în tratament

Abstract: It is generaly accepted that stem cells are at the origin of cancers, including cutaneous ones. Every different types of cells of the skin and mucous membranes could generate a cancer; in practice, the most frecvent ones are basocellular carcinomas and squamous cell carcinomas are reunited under the name „non-melanomatous skin cancers“ (NMSC) and the most aggressive cancers represented by malignant melanomas represent the second group (MM). For both categories the diagnostic is based on clinical signs, dermoscopic examinations and anatomopathological aspects. Early types of NMSC are treated by cryocauterisation, electrodessication or laser distruction. More difficult cases have the main indication surgical excision with control of possibles metastases in local lymphatic nodes. Alternatively the radiotherapy is effective in both. If patients can not support or refuse surgery or radiotherapy, topical applications of cytostatics (5-fluoro-uracil) or, better, immunomodulators (imiquimod) are indicated. For NMSC with metastases biological therapies sometimes associated with chemotherapy are available now: vismodegib and sonidegib (CBC), pembrolizumab and cisplatinum/ docetaxel (CSC). For MM, even the most precocious cases have the surgery fallow by corporal medical imaging (CT, PET-CT, RMN) as the main indication. In metastatic cases biological new therapies are useful: Vemurafenib for BRAF + cases, Pembrolizumab, Nivolumab, Ipilimumab, Bevacizumab. Personalised ARN vaccines against surface antigenes of melanoblastes are a great hope for future.

Tegumentul împreună cu mucoasele corespunzătoare este cel mai greu organ al corpului, având 16 kg în medie, și unul din cele mai extinse în suprafață, totalizând circa 1,9 m pătrați. Acest lucru înseamnă că posedă un mare număr de celule stem, activate în cazul diverselor injurii cutaneo-mucoase, în scop fiziologic reparator. Aceleași celule stem stau, după majoritatea teoriilor actuale, și la originea diverselor neoplazii cutaneo-mucoase, prin inițierea de diviziuni celulare necontrolate, sub acțiunea factorilor oncogeni externi sau/și interni. Tegumentul este totodată și un organ expus direct la acțiunea factorilor oncogeni de mediu, însuși rolul său fundamental fiind acela de interfață (o barieră interactivă) între mediul intern al organismului și mediul exterior. Tegumentul implică o structură complexă, cu numeroase populații celulare diverse care conlucrează pentru asigurarea diverselor funcții vitale, barieră, protecție actinică, chimică, biologică, sensibilitate, homeostazie termică și altele. Oricare din aceste populații celulare poate genera o neoplazie specifică: keratinocite, melanocite, fibroblaști, mastocite, celule endoteliale, limfocite, receptori nervoși cum sunt celulele Merkel, macrofage – dar cu frecvențe foarte diferite. Cancerele cutaneo-mucoase de tip fibrosarcoame, angioendotelioame, cu celule Merkel sau mastocite sunt rare, în timp ce cancerele provenind din celule stem keratinocitare sau melanocitare sunt extrem de frecvente. Din motive practice de tratament al celor mai frecvente neoplazii cutanate, acestea au fost clasificate în mare în două categorii: carcinoame cutanate non-melanomatoase (CCNM) și respectiv carcinoame cutanate melanomatoase (MM).
În prima categorie intră carcinoamele bazocelulare (CBC) și carcinoamele spinocelulare (CSC) ca fiind de departe cele mai frecvente (și cu principii terapeutice bine codificate), precum și rarități: carcinomul cu celule Merkel (multiplu recidivant, intens metastazant, intratabil deocamdată), neurinoame maligne, mastocitoame maligne și altele, toate la ora actuală fără vreun tratament eficace și bine codificat.
Categoria melanoamelor maligne este a doua ca frecvență, sunt neoplazii cu proceduri de tratament bine codificate și eficace.
Două grupuri aparte sunt formate de neoplaziile cu punct de plecare în limfocitele permanent rezidente în ganglionii limfatici cutaneo-mucoși, care formează grupul limfocitoamelor cutanate și respectiv neoplaziile cu punct de plecare în macrofagele locale, care formează grupul histiocitozelor X, ambele rare și dificil de tratat.
Carcinoamele bazocelulare derivă cel mai probabil din celulele-stem foliculare situate în zona bulge a sacului folicular. În esență aceste carcinoame sunt un fel de foliculogeneză aberantă, motiv pentru care nu apar niciodată pe mucoase; cresc foarte lent și, fapt important, metastazează extrem de rar, deoarece produc intrinsec o pseudomembrană bazală care împiedică contactul cu rețeaua limfatică sau/și vasculară locală. Ca atare, perioada de intervenție utilă se întinde de-a lungul mai multor ani de la debut.
Carcinoamele spinocelulare derivă din celulele-stem epidermice, adesea prin evoluția unor leziuni preneoplazice cum sunt keratozele actinice, apar și pe mucoase, unde uneori sunt implicate virusurile HPV oncogene, cresc mai rapid, perioada de intervenție utilă se restrânge la 6 – 12 luni, iau contact direct cu rețeaua limfatică locală și metastazează în circa 15 -20% din cazuri în ganglionii limfatici loco-regionali și rar, sub 5% din cazuri, în diverse organe interne pe cale sanguină. O localizare frecventă este pe buza inferioară deoarece aceasta primește direct radiația ultravioletă solară.
Se descriu rar și carcinoame mixte bazo și spinocelulare, cu evoluția mai agresivă tipică unui CSC.
Diagnosticul se bazează pe semnele clinice, dermoscopia vascularizației tumorale și examenul histologic al biopsiei/piesei de excizie.
Tratamentul formelor incipiente implică diverse metode de distrucție sau înlăturare a tumorii suspecte: se poate chiureta (metodă acceptată doar în SUA),
criocauteriza/diatermocauteriza electric sau prin radiofrecvență, vaporiza prin laser. Indicația de elecție este eliminarea chirurgicală cu controlul anatomopatologic al marginilor și explorări imagistice pentru eventuale metastaze. Deoarece rata de recidivă în cazul CBC este de peste 10% la 5 ani, indiferent de metodele de mai sus, este preferabilă excizia chirurgicală după metoda Mohs, cu controlul intraoperator al marginilor și profunzimii masei tumorale pe secțiuni multiple, efectuate orizontal și nu vertical.
Alternativa pentru pacienții la care nu se poate practica chirurgia sau o refuză este radioterapia de contact, cu doze totalizând 6 – 12 Grey, ambele cancere fiind deosebit de radiosensibile.
O situație deosebită apare în cazul pacienților cu numeroase keratoze actinice și eventual mai multe focare de transformare malignă în CSC, practic vorbim despre un câmp de cancerizare care trebuie eliminat; analog, alți pacienți pot prezenta concomitent multiple tumori maligne cutanate (atât CSC cât și CBC) pe fondul unor genodermatoze predispozante – mai ales sindromul nevilor bazocelulari și respectiv xeroderma pigmentosum. În aceste situații se preferă distrucția tumorilor și a câmpului de cancerizare prin terapie fotodinamică (pentru a evita dozele mari de iradiere care ar fi necesare): acidul aminolevulinic, ca precursor porfirinic, este aplicat pe piele, devine intrakeratinocitar porfirină fotodinamică și se iluminează aria cu lumină roșie sau albastră pentru activare.
Tratamente morbistatice pot fi utilizate la pacienți care refuză orice intervenție sau comorbiditățile prezente nu permit altceva: aplicare de Imiquimod cremă pentru stimularea reactivității sistemului imun local. La limită se pot încerca și citostatice local, de exemplu 5-fluoro-uracil.
Metastazările beneficiază pe lângă intervențiile chirurgicale de terapii biologice țintite. Pentru CBC metastazat s-au dovedit parțial eficace terapiile de blocare a căii hedgehog cu vismodegib, respectiv sonidegib și de blocare a punctului de control al morții celulare programate cu cemiplimab și nivolumab. Pentru CSC metastazat au funcționat cu succes parțial inhibiția factorului de creștere epidermică prin cetuximab, respectiv dintre inhibitorii punctului de control este util pembrolizumabul.Dintre citostaticele clasice s-au dovedit parțial utile combinațiile carboplatin cu paclitaxel pentru CBC, respectiv cisplatin plus docetaxel pentru CSC.
Melanomul malign cutaneo-mucos derivă probabil din melanocite stem epidermice, de vreme ce 70% din cazuri apar pe tegument în prealabil indemn și doar 30% pe nevi melanocitari pre-existenți. Melanoblastele au încă din perioada de embriogeneză capacitatea de a a migra activ, astfel încât tumora melanocitară intră precoce și activ în contact practic concomitent cu rețeaua limfatică și cea vasculară subiacente, metastazarea fiind frecventă și rapidă.
Terapeutic excizia chirurgicală cu margine de siguranță inițială de 5 mm a tumorii suspecte este obligatorie, indiferent de starea clinică a bolnavului sau de opțiunile sale, dacă se are în vedere supraviețuirea la 5 ani. Examenul anatomopatologic este standardul de aur pentru diagnostic (uneori extrem de dificil, necesitând colorații imunohistochimice speciale) și oferă indicele Breslow (= grosimea tumorii) în funcție de care se stabilește toată conduita terapeutică ulterioară, respectiv necesitatea investigațiilor imagistice detaliate ale ganglionilor limfatici peritumorali (scintigrafie), a celor locoregionali (ecografie de orientare urmată de scintigrafii) și a întregului corp (preferabil PET-CT) pentru identificarea eventualelor metastaze actuale, cu repetarea anuală a scanării corporale pentru evidențierea metastazelor apărute ulterior.
Caracterele embrionare recâștigate explică și relativa radiorezistență cât și răspunsul slab la citostatice în cazul melanoamelor. Mai active s-au dovedit tratamentele de imunostimulare nespecifică, actual rămâne validă administrarea de interferon – gama, cu oarecare efecte benefice inconstante.
Speranțele terapeutice actuale se îndreaptă către terapiile biologice cu efect țintit. Enumerăm pe scurt cele uzuale și de perspectivă imediată:

1. Inhibiția exprimării genei BRAF V600, modificată în circa 50% din MM – Vemurafenib;
2. Inhibitori ai punctului de control pentru moartea celulară programată – Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab;
3. Blocanți ai creșterii celulare – Bevacizumab;
4. În studiu la Johns Hopkins Hospital terapia pre-operatorie cu asocierea Nivolumab cu Relatlimab (anti-LAG 3);
5. Producerea de vaccinuri personalizate antitumorale – Moderna produce în 8 săptămâni un vaccin ARN personal, pentru circa 34 de antigene tumorale, obținute din piesa de excizie a pacientului, cu rezultate satisfăcătoare în reducerea ratei de recidivă.

Profilaxia primară pentru toate carcinoamele cutanate este un succes odată cu acceptarea largă de către populație a obiceiului de protecție solară și estimăm o altă îmbunătățire dacă și vaccinul anti-HPV va fi folosit pe larg. Există o speranță pentru vaccinuri probabil ARN antitumorale de protecție.
Profilaxia secundară rezidă actualmente în rețeaua dermatologică care oferă examinări dermoscopice de calitate, identificând riscul tumoral cu ani înainte de validare, cu posibilitatea de a folosi programe de inteligență artificială aplicate la aparatura ce examinează automat toată suprafața corpului (total body maping), ușurând enorm munca zilnică a dermatologilor.